RU2118313C1 - Method of synthesis of 1-(1-aminoethyl)-adamantane hydrochloride - Google Patents
Method of synthesis of 1-(1-aminoethyl)-adamantane hydrochloride Download PDFInfo
- Publication number
- RU2118313C1 RU2118313C1 RU97106700A RU97106700A RU2118313C1 RU 2118313 C1 RU2118313 C1 RU 2118313C1 RU 97106700 A RU97106700 A RU 97106700A RU 97106700 A RU97106700 A RU 97106700A RU 2118313 C1 RU2118313 C1 RU 2118313C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- toluene
- adamantane
- sodium
- aminoethyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к химической фармацевтике, а именно к способу получения 1-(1-аминоэтил)адамантана гидрохлорида (ремантадина):
Мол. масса 215,77. Тпл. более 360oC.The invention relates to chemical pharmaceuticals, and in particular to a method for producing 1- (1-aminoethyl) adamantane hydrochloride (remantadine):
Like weight 215.77. T pl. more than 360 o C.
Ремантадин является специфическим химиотерапевтическим препаратом, оказывающим профилактическое действие в отношении гриппозной инфекции. Он эффективен в отношении разных штаммов вируса гриппа типа А, а также оказывает антитоксическое действие при гриппе, вызванном вирусом типа Б. Применяют с целью раннего лечения и профилактики гриппа в период эпидемий (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1977, т. 2, с.319). Remantadine is a specific chemotherapeutic drug that has a prophylactic effect against influenza infection. It is effective against different strains of type A influenza virus, and also has an antitoxic effect in influenza caused by type B virus. It is used for the early treatment and prevention of influenza during epidemics (Mashkovsky M.D. Medicines. - M .: Medicine, 1977, v. 2, p. 319).
Известен способ получения ремантадина, разработанный в Институте органического синтеза АН Латвийской ССР (Яхонтов Л.Н., Глушков Р.Г. Синтетические лекарственные средства. -М.: Медицина, 1983 с. 54-57). Данный способ является наиболее близким аналогом к заявленному. A known method for producing remantadine developed at the Institute of Organic Synthesis of the Academy of Sciences of the Latvian SSR (Yakhontov L.N., Glushkov R.G. Synthetic Medicines. -M .: Medicine, 1983, p. 54-57). This method is the closest analogue to the claimed.
Известный способ осуществляют по следующей схеме: бромированием адамантана бромом в четыреххлористом углероде в присутствии катализатора - меди - получают 1-бромадамантан, из которого путем карбоксилирования муравьиной кислотой в среде олеума синтезируют 1-адамантанкарбоновую кислоту (1-АКК). Полученную 1-АКК обработкой хлористым тионилом в присутствии акцептора хлористого водорода - пиридина - в среде бензола при кипячении реакционной массы в течение 4-х часов превращают в хлорангидрид 1-АКК, который без выделения подают на конденсацию с этоксимагниймалоновым эфиром, приготовленным из магния, четыреххлористого углерода, малонового эфира, абсолютного этилового спирта и бензола. Реакционную смесь кипятят 2 часа, охлаждают и выливают в охлажденную воду, после чего приливают 50%-ную серную кислоту. В водный слой, который отделяют, уходят отходы со стадии конденсации, а содержащийся в бензольном слое 1-адамантоилмалоновый эфир после отгонки бензола подвергают гидролизу и декарбоксилированию в смеси уксусная кислота - вода - концентрированная серная кислота. Массу кипятят 5 часов, охлаждают и экстрагируют бензолом 1-ацетиладамантан с последующей отгонкой бензола. Синтезированный 1-ацетиладамантан подвергают восстановительному аминированию смесью формамида с 99%-ной муравьиной кислотой в течение 6 часов при температуре 170-175oC. Реакционную смесь охлаждают и выливают в горячую воду. Образовавшийся N-формил-1-(1-аминоэтил)адамантан экстрагируют бензолом, бензольные экстракты упаривают. N-формил-1-(1-аминоэтил)адамантан в условиях кислотного гидролиза с соляной кислотой при кипячении реакционной массы в течение 5 часов переводят в 1-(1-аминоэтил)адамантана гидрохлорид (ремантадин). Реакционную массу охлаждают до 20oC, прибавляют бензол, осадок отфильтровывают, высушивают при 40-50oC до содержания влаги не более 1% и перекристаллизовывают из абсолютного изопропилового спирта с добавлением угля. Выделение и фильтрацию ремантадина ведут при (-2) - (-4)oC. Продукт сушат при температуре не выше 50oC.The known method is carried out according to the following scheme: 1-bromadamantane is obtained by bromination of adamantane with bromine in carbon tetrachloride in the presence of a copper catalyst, from which 1-adamantanecarboxylic acid (1-ACC) is synthesized by carboxylation with formic acid in oleum. The 1-ACA obtained by treatment with thionyl chloride in the presence of a hydrogen chloride acceptor - pyridine - in benzene is refluxed for 4 hours into a 1-ACA acid chloride, which, without isolation, is condensed with ethoxy magnesium malonic ether prepared from magnesium tetrachloride carbon, malonic ether, absolute ethyl alcohol and benzene. The reaction mixture is boiled for 2 hours, cooled and poured into chilled water, after which 50% sulfuric acid is poured. Wastes from the condensation stage go into the aqueous layer that is separated, and the 1-adamantoyl malonic ether contained in the benzene layer after distillation of benzene is subjected to hydrolysis and decarboxylation in a mixture of acetic acid - water - concentrated sulfuric acid. The mass is boiled for 5 hours, cooled and extracted with 1-acetyladamantane benzene, followed by distillation of benzene. The synthesized 1-acetyladamantane is subjected to reductive amination with a mixture of formamide with 99% formic acid for 6 hours at a temperature of 170-175 o C. The reaction mixture is cooled and poured into hot water. The resulting N-formyl-1- (1-aminoethyl) adamantane was extracted with benzene, the benzene extracts were evaporated. N-formyl-1- (1-aminoethyl) adamantane under the conditions of acid hydrolysis with hydrochloric acid while boiling the reaction mixture for 5 hours, is converted into 1- (1-aminoethyl) adamantane hydrochloride (remantadine). The reaction mass is cooled to 20 o C, benzene is added, the precipitate is filtered off, dried at 40-50 o C to a moisture content of not more than 1% and recrystallized from absolute isopropyl alcohol with the addition of coal. Isolation and filtration of remantadine is carried out at (-2) - (-4) o C. The product is dried at a temperature not exceeding 50 o C.
Недостатками известного способа являются
использование в качестве растворителя легколетучего, высокотоксичного и пожароопасного бензола;
использование на стадии получения хлорангидрида 1-АКК токсичного пиридина;
использование на стадии конденсации этоксимагниймалонового эфира, получение которого из малонового эфира, магния и абсолютированного этилового спирта требует проведения трудноуправляемой активации металлического магния добавлением четыреххлористого углерода с последующим спонтанным нарастанием скорости образования этоксимагниймалонового эфира, что придает технологическому процессу большую взрывоопасность; кроме того, использование этоксимагниймалонового эфира приводит к образованию в качестве отходов трудно утилизируемых солей магния;
предельно высокая температура реакции 170-175oC на стадии восстановительного аминирования 1-ацетиладамантана, что очень существенно при проведении промышленных синтезов в эмалированных реакторах, выдерживающих температуру не более 180oC.The disadvantages of this method are
the use of volatile, highly toxic and flammable benzene as a solvent;
the use of toxic pyridine at the stage of production of acid chloride 1-ACC;
the use of ethoxymagnesium malonic ester at the condensation stage, the preparation of which from malonic ether, magnesium and absolute ethyl alcohol requires difficultly controlled activation of metallic magnesium by the addition of carbon tetrachloride, followed by a spontaneous increase in the rate of formation of ethoxymagnesium malonic ether, which makes the process more explosive; in addition, the use of ethoxymagnesium malonic ester leads to the formation of difficultly salable magnesium salts as waste;
extremely high reaction temperature of 170-175 o C at the stage of reductive amination of 1-acetyladamantane, which is very important when carrying out industrial syntheses in enameled reactors withstanding a temperature of not more than 180 o C.
недостаточно высокий и стабильный выход целевого продукта 1-(1-аминоэтил)адамантана гидрохлорида. insufficiently high and stable yield of the target product 1- (1-aminoethyl) adamantane hydrochloride.
Задачей, на решение которой направлено настоящее изобретение, является создание технологического процесса получения 1-(1-аминоэтил)адамантана гидрохлорида, многократно воспроизводимого в промышленности, обеспечивающего высокий и стабильный выход целевого продукта при оптимальном сочетании технологических режимов способа, концентраций используемых ингредиентов и расширении их ассортимента. The problem to which the present invention is directed, is the creation of a technological process for the production of 1- (1-aminoethyl) adamantane hydrochloride, repeatedly reproduced in industry, providing a high and stable yield of the target product with an optimal combination of technological modes of the method, concentrations of ingredients used and expanding their range .
Поставленная задача решена новым способом получения 1-(1-аминоэтил)адамантана гидрохлорида, который осуществляется следующим образом. The problem is solved by a new method for producing 1- (1-aminoethyl) adamantane hydrochloride, which is carried out as follows.
1-АКК подвергают взаимодействию с 20-30%-ным мольным избытком хлористого тионила или фосгена при температуре 70-80oC в течение 1-3 ч в среде толуола с получением хлорангидрида 1-АКК. По окончании реакции избыток хлористого тионила в смеси с толуолом или избыток фосгена удаляют из реакционной смеси. Хлорангидрид 1-АКК в виде его 40-62%-ного раствора в толуоле подвергают конденсации с суспензией натриймалонового эфира в толуоле при температуре 90-115oC в течение 5-7 ч при мольном соотношении натриймалоновый эфир:хлорангидрид 1-АКК (1,5-1,6): 1, причем используют суспензию натриймалонового эфира в толуоле, полученную перед подачей на стадию конденсации из малонового эфира и этилата натрия. По окончании реакции конденсации разлагают избыток натриймалонового эфира добавлением разбавленной серной кислоты с последующим удалением из реакционной смеси образовавшихся отходов в виде водного слоя и отгонкой толуола из раствора. Образовавшийся 1-адамантоилмалоновый эфир подвергают гидролизу и декарбоксилированию кипячением в смеси уксусная кислота-вода-серная кислота при температуре 95-100oC в течение 6-7 ч с образованием 1-ацетиладамантана, экстрагируемого из охлажденной реакционной смеси толуолом с последующей отгонкой указанного растворителя. Полученный 1-ацетиладамантан подвергают восстановительному аминированию избытком смеси формамида с 98-100%-ной муравьиной кислотой кипячением реакционной смеси при температуре 157-168oC в течение 6-10 ч с ее последующей обработкой водой и экстракцией толуолом образовавшегося N-формил-1-(1-аминоэтил)адамантана. Затем отгоняют толуол, а N-формил-1(-1-аминоэтил)адамантан в условиях кислотного гидролиза с 20-30%-ной соляной кислотой при температуре 102-110oC в течение 4,5-5,5 ч переводят в 1-(1-аминоэтил)адамантана гидрохлорид (ремантадин), который кристаллизуют добавлением толуола. Полученный технический продукт очищают до фармакопейной чистоты не менее 99,0% последовательным промыванием водой, толуолом и ацетоном с последующей дробной перекристаллизацией осушенного до содержания влаги не более 0,5 мас.% ремантадина из изопропилового спирта или этилового спирта с добавлением угля.1-ACC is reacted with a 20-30% molar excess of thionyl chloride or phosgene at a temperature of 70-80 ° C. for 1-3 hours in toluene medium to give 1-ACC acid chloride. At the end of the reaction, excess thionyl chloride mixed with toluene or excess phosgene is removed from the reaction mixture. The 1-ACA chloride in the form of its 40-62% solution in toluene is condensed with a suspension of sodium malonic ester in toluene at a temperature of 90-115 o C for 5-7 hours at a molar ratio of sodium malonic ether: acid chloride 1-ACC (1, 5-1.6): 1, wherein a suspension of sodium malonic ester in toluene is used, which was prepared from malonic ether and sodium ethylate before being fed to the condensation step. At the end of the condensation reaction, the excess sodium malonic ester is decomposed by adding dilute sulfuric acid, followed by removal of the resulting waste from the reaction mixture as an aqueous layer and distilling off toluene from the solution. The resulting 1-adamantoyl malonic ester is subjected to hydrolysis and decarboxylation by boiling in a mixture of acetic acid-water-sulfuric acid at a temperature of 95-100 o C for 6-7 hours with the formation of 1-acetyladamantane, extracted from the cooled reaction mixture with toluene, followed by distillation of the specified solvent. The obtained 1-acetyladamantane is subjected to reductive amination with an excess of a mixture of formamide with 98-100% formic acid by boiling the reaction mixture at a temperature of 157-168 o C for 6-10 hours, followed by treatment with water and extraction of N-formyl-1- formed with toluene (1-aminoethyl) adamantane. Toluene is then distilled off, and N-formyl-1 (-1-aminoethyl) adamantane under conditions of acid hydrolysis with 20-30% hydrochloric acid at a temperature of 102-110 o C for 4.5-5.5 hours is converted to 1 - (1-aminoethyl) adamantane hydrochloride (remantadine), which is crystallized by the addition of toluene. The resulting technical product is purified to pharmacopoeial purity of not less than 99.0% by successive washing with water, toluene and acetone, followed by fractional recrystallization of dried to a moisture content of not more than 0.5 wt.% Remantadine from isopropyl alcohol or ethyl alcohol with the addition of coal.
В заявленном способе получения ремантадина 1-АКК используется в виде готового продукта, при этом возможно использование 1-АКК, полученной различными способами, например, как в известном описанном способе бромированием адамантана с последующим карбоксилированием 1-бромадамантана в 1-АКК действием муравьиной кислоты в среде олеума. In the claimed method for producing remantadine, 1-ACC is used in the form of a finished product, it is possible to use 1-ACC obtained in various ways, for example, as in the known described method by bromination of adamantane followed by carboxylation of 1-bromadamantane in 1-ACC by the action of formic acid in a medium oleum.
Возможно получение 1-АКК путем карбоксилирования адамантана 98%-ной муравьиной кислотой в среде 98%-ной серной кислоты в присутствии третичного бутилового спирта (US, патент 4001223, C 07 D 241/02, 1977). It is possible to obtain 1-ACA by carboxylation of adamantane with 98% formic acid in a medium of 98% sulfuric acid in the presence of tertiary butyl alcohol (US patent 4001223, C 07 D 241/02, 1977).
Возможно получение 1-АКК путем карбоксилирования адамантана в растворе четыреххлористого углерода муравьиной кислотой в среде серной кислоты в присутствии третичного бутилового спирта (опубликованная заявка 92008968/04, C 07 C 61/12, БИ N 17, 1996). Адамантан, серную кислоту, муравьиную кислоту, третичный бутиловый спирт берут в мольном соотношении 1:(14-28):(6-13): (1,2-2,6) соответственно. It is possible to obtain 1-ACA by carboxylation of adamantane in a solution of carbon tetrachloride with formic acid in sulfuric acid in the presence of tertiary butyl alcohol (published application 92008968/04, C 07 C 61/12, BI N 17, 1996). Adamantane, sulfuric acid, formic acid, tertiary butyl alcohol are taken in a molar ratio of 1: (14-28) :( 6-13): (1.2-2.6), respectively.
Наиболее предпочтительным является использование в синтезе ремантадина 1-АКК, полученной путем карбоксилирования адамантана 98-100%-ной муравьиной кислотой в присутствии 97-100%-ной серной кислоты и третичного бутилового спирта. Адамантан, муравьиную кислоту, серную кислоту и третичный бутиловый спирт берут в мольном соотношении 1:(4,5-5,5)-(15-25): (3-3,5) соответственно. Процесс получения 1-АКК проводят при температуре 17-25oC в течение 2-3 ч в среде хлорированного алифатического углеводорода, в качестве которого используют четыреххлористый углерод или хлороформ, или хлористый метилен.Most preferred is the use of 1-ACA in the synthesis of remantadine obtained by carboxylation of adamantane with 98-100% formic acid in the presence of 97-100% sulfuric acid and tertiary butyl alcohol. Adamantane, formic acid, sulfuric acid and tertiary butyl alcohol are taken in a molar ratio of 1: (4.5-5.5) - (15-25): (3-3.5), respectively. The process of obtaining 1-ACC is carried out at a temperature of 17-25 o C for 2-3 hours in a chlorinated aliphatic hydrocarbon medium, which is carbon tetrachloride or chloroform, or methylene chloride.
Выделение 1-АКК осуществляют путем обработки раствора 1-АКК в четыреххлористом углероде водным раствором аммиака с образованием ее аммиачной соли и последующим переводом ее в калиевую соль обработкой гидроксидом калия, подкислением раствора калиевой соли до прекращения выпадения 1-АКК в осадок и его отделением. Isolation of 1-ACC is carried out by treating a solution of 1-ACC in carbon tetrachloride with an aqueous solution of ammonia with the formation of its ammonia salt and its subsequent conversion to potassium salt by treatment with potassium hydroxide, acidification of the potassium salt solution until the 1-ACC precipitation ceases to precipitate and is separated.
Описанный способ обеспечивает стабильный выход 1-АКК 76-80% с содержанием основного вещества не менее 98,7% при минимально необходимом соотношении реагентов. The described method provides a stable yield of 1-ACC 76-80% with a basic substance content of at least 98.7% with the minimum required ratio of reagents.
В заявленном способе получения ремантадина на стадии превращения 1-АКК в ее хлорангидрид предложено использование в качестве растворителя вместо бензола менее токсичного и летучего и более доступного толуола, а также проведение данной стадии без добавления токсичного пиридина. Кроме того, авторами настоящего изобретения предложено использование на данной стадии процесса наряду с известным хлористым тионилом более дешевого и доступного фосгена. При этом выход хлорангидрида 1-АКК в обоих случаях одинаков и не ниже 93% в расчете на 1-АКК. In the claimed method for producing remantadine at the stage of conversion of 1-ACC to its acid chloride, it is proposed to use less toxic and volatile and more accessible toluene instead of benzene, as well as to carry out this stage without adding toxic pyridine. In addition, the authors of the present invention proposed the use at this stage of the process along with the known thionyl chloride cheaper and more affordable phosgene. Moreover, the yield of 1-ACC chloride in both cases is the same and not lower than 93% based on 1-ACC.
По окончании реакции получения хлорангидрида 1-АКК избыток хлористого тионила в смеси с толуолом удаляют из реакционной смеси путем вакуумной отгонки. At the end of the reaction for the production of 1-AKA acid chloride, excess thionyl chloride in a mixture with toluene is removed from the reaction mixture by vacuum distillation.
В случае использования фосгена его избыток удаляют из реакционной смеси током осушенного инертного газа, например азота. If phosgene is used, its excess is removed from the reaction mixture by a stream of dried inert gas, for example nitrogen.
Хлорангидрид 1-АКК в предложенном способе конденсируют далее с избытком суспензии натриймалонового эфира в толуоле с получением продукта конденсации 1-адамантоилмалонового эфира. Избыток натриймалонового эфира разлагают добавлением разбавленной серной кислоты и удаляют в отходы вместе с выпавшим хлоридом натрия. Предложенный метод существенно отличается от описанного в наиболее близком аналоге, в котором хлорангидрид 1-АКК конденсируют с этоксимагниймалоновым эфиром в бензоле, причем при разложении этоксимагниймалонового эфира в качестве отходов образуются трудноутилизируемые соли магния, в то время как при использовании натриймалонового эфира отходами являются легкоутилизируемые соли натрия. Кроме того, при конденсации в качестве растворителя вместо бензола используют менее токсичный толуол, который обеспечивает за счет более высокой температуры кипения (110oC) более высокий выход 1-адамантоилмалонового эфира.The 1-ACA chloride in the proposed method is further condensed with an excess of a suspension of sodium malonic ester in toluene to obtain a condensation product of 1-adamantoyl malonic ester. Excess sodium malonic ester is decomposed by the addition of dilute sulfuric acid and disposed of with the precipitated sodium chloride. The proposed method differs significantly from that described in the closest analogue in which 1-ACC chloride is condensed with ethoxymagnesium malonic ether in benzene, and decomposition of ethoxymagnesium malonic ether as waste forms difficult-to-recycle magnesium salts, while when using sodium malonic ether, salts are easily recyclable sodium . In addition, in the case of condensation, less toxic toluene is used as a solvent instead of benzene, which provides, due to a higher boiling point (110 ° C.), a higher yield of 1-adamantoyl malonic ester.
Натриймалоновый эфир, описанный ранее в РЖ "Химия", 1977, 220 52П. Способ получения адамантилметилкетона, получают перед подачей на стадию конденсации взаимодействием малонового эфира с этилатом натрия в толуоле при 5-10%-ном мольном избытке малонового эфира с отгонкой этанольно-толуольной смеси до температуры в парах 110oC. При этом этилат натрия используют как "свежеприготовленный" в виде суспензии в толуоле из металлического натрия и абсолютированного этилового спирта при их мольном соотношении 1:1,04-1,06, так и коммерческий порошковый с содержанием основного вещества не менее 87%, что является предпочтительным и особенно удобно при проведении промышленного синтеза ввиду исключения работ с металлическим натрием, являющихся взрыво- и пожароопасными. При использовании как "свежеприготовленного", так и коммерческого этилата натрия выход продукта конденсации 1-адамантоилмалонового эфира одинаков и составляет 75% в расчете на хлорангидрид 1-АКК или 70% в расчете на 1-АКК.Sodium malonic ester, previously described in the Russian chemist's Chemistry, 1977, 220-52P. The method of producing adamantyl methyl ketone is obtained before feeding the condensation step by reacting malonic ether with sodium ethylate in toluene at a 5-10% molar excess of malonic ether with distilling off the ethanol-toluene mixture to a temperature of 110 ° C. In this case, sodium ethylate is used as " freshly prepared "in the form of a suspension in toluene of metallic sodium and absolute ethyl alcohol with a molar ratio of 1: 1.04-1.06, and commercial powder with a basic substance content of at least 87%, which is preferred lnym and especially convenient during the industrial synthesis due to exclusion of works with metallic sodium, are explosive and flammable. When using both “freshly prepared” and commercial sodium ethylate, the yield of the condensation product of 1-adamantoyl malonic ester is the same and amounts to 75% based on 1-ACA acid chloride or 70% based on 1-ACA.
При этом следует отметить, что для получения натриймаленового эфира по известному вышеуказанному способу, описанному в РЖ, "Химия", 1977, 220 52П, возможно использование только "свежеприготовленного" алкоголята натрия; коммерческий продукт считался неэффективным в данном процессе, что может быть отнесено к его недостаткам. It should be noted that to obtain sodium maleate ether according to the method described above, described in the Russian Journal of Chemistry, Chemistry, 1977, 220-52P, it is possible to use only "freshly prepared" sodium alcoholate; a commercial product was considered ineffective in this process, which can be attributed to its shortcomings.
Из раствора 1-адамантоилмалонового эфира в толуоле тщательно отгоняют растворитель, даже незначительные остатки которого мешают дальнейшему протеканию процесса - стадии гидролиза и декарбоксилирования, которую количественно осуществляют кипячением остатка после отгонки толуола в среде уксусная кислота-вода-концентрированная серная кислота с образованием 1-ацетиладамантана с выходом 70% в расчете на 1-АКК в отличие от известного способа в наиболее близком аналоге, где выход 1-ацетиладамантана составляет лишь 50,5% в расчете на 1-АКК. A solvent is carefully distilled off from a solution of 1-adamantoyl malonic ester in toluene, even minor residues of which interfere with the further process — the hydrolysis and decarboxylation steps, which are quantified by boiling the residue after distilling off toluene in acetic acid-water-concentrated sulfuric acid to form 1-acetylamadantane with a yield of 70% based on 1-ACC, in contrast to the known method, in the closest analogue, where the yield of 1-acetyladamantane is only 50.5% based on 1-ACC.
Стадию восстановительного аминирования осуществляют путем обработки 1-ацетиладамантана избытком смеси формамида с 98-100%-ной муравьиной кислотой при 157-168oC. В отличие от известного способа температура реакции аминирования снижена до 157-168oC вместо 170-175oC, что очень существенно при проведении промышленных синтезов в стандартных эмалированных реакторах, выдерживающих температуру не более 180oC.The reductive amination step is carried out by treating 1-acetyladamantane with an excess of a mixture of formamide with 98-100% formic acid at 157-168 o C. In contrast to the known method, the amination reaction temperature is reduced to 157-168 o C instead of 170-175 o C, which is very important when carrying out industrial syntheses in standard enameled reactors that can withstand temperatures not exceeding 180 o C.
N-формил-1-(1-аминоэтил)адамантан в условиях кислотного гидролиза с разбавленной 20-30%-ной соляной кислотой переводят в 1-(1-аминоэтил)адамантана гидрохлорид (ремантадин). N-formyl-1- (1-aminoethyl) adamantane under the conditions of acid hydrolysis with diluted 20-30% hydrochloric acid is converted into 1- (1-aminoethyl) adamantane hydrochloride (remantadine).
Целевой продукт в предложенном способе в отличие от наиболее близкого известного очищают последовательным промыванием водой до значения pH 5,5-7, толуолом для удаления примеси 1-АКК и ацетоном для вымывания полимерных смол, что обеспечивает чистоту технического продукта не менее 96,5% и позволяет вести его последующую перекристаллизацию до чистоты не менее 99% при многократном использовании маточного раствора без регенерации, а также позволяет применять в качестве растворителя для перекристаллизации не только изопропиловый спирт при его массовом соотношении с ремантадином (31,5-31):1, но и этиловый спирт, расходуемый на перекристаллизацию в пятикратно меньшем количестве (6: 1 по массе). Перед перекристаллизацией ремантадин сушат до содержания влаги в продукте не более 0,5 мас.%, а перекристаллизацию проводят с добавлением 20-25 мас.% осветительного угля. The target product in the proposed method, in contrast to the closest known one, is purified by successive washing with water to a pH of 5.5-7, toluene to remove impurities of 1-ACA and acetone to wash out polymer resins, which ensures the purity of the technical product of at least 96.5% and allows its subsequent recrystallization to a purity of not less than 99% with repeated use of the mother liquor without regeneration, and also allows the use of not only isopropyl alcohol as a solvent for recrystallization sovom ratio with rimantadine (31,5-31): 1, but ethyl alcohol is expended on recrystallisation in an amount five times smaller (6: 1 by weight). Before recrystallization, remantadine is dried to a moisture content in the product of not more than 0.5 wt.%, And recrystallization is carried out with the addition of 20-25 wt.% Light coal.
Отходы производства после нейтрализации содержат натриевые соли соляной, серной, уксусной кислот и небольшое количество формамида. Толуол используют в процессе в рецикле с потерей не более 15%. Waste products after neutralization contain sodium salts of hydrochloric, sulfuric, acetic acids and a small amount of formamide. Toluene is used in the process in recycling with a loss of not more than 15%.
Суммарный выход целевого продукта 1-(1-аминоэтил)адамантана гидрохлорида в предложенном способе составляет 52-55% в расчете на 1-АКК вместо 22,7% для известного способа или 74-78,5% в расчете на 1-ацетиладамантан вместо 45% в описанном наиболее близком аналоге. The total yield of the target product 1- (1-aminoethyl) adamantane hydrochloride in the proposed method is 52-55% based on 1-ACC instead of 22.7% for the known method or 74-78.5% based on 1-acetyladamantane instead of 45 % in the described closest analogue.
Далее изобретение иллюстрируется примерами конкретного выполнения. The invention is further illustrated by examples of specific performance.
Пример 1. Example 1
В реактор загружают 46 г 1-АКК, добавляют 45-50 мл сухого толуола, порциями добавляют 39,5 г (30%-ный мольный избыток) хлористого тионила, нагревают до 70-80oC, выдерживают 2 ч и отгоняют избыток хлористого тионила с толуолом, охлаждают и добавляют еще 2 раза по 45-50 мл толуола с последующей его вакуумной отгонкой для более полного удаления остатков хлористого тионила. Полученный хлорангидрид 1-АКК растворяют в 50 мл сухого толуола (53,2%-ный раствор) и прибавляют при 90-115oC к натриймалоновому эфиру, приготовленному из 8,5 г металлического натрия, 17,8 мл абсолютированного эталона и 200 мл сухого толуола с последующим добавлением 62 г малонового эфира и отгонкой и отгонкой спирто-толуольной смеси до температуры в парах 110oC. Мольное соотношение натриймалоновый эфир:хлорангидрид 1-АКК составляет 1,54:1. Смесь кипятят 5 часов при 90-115oC, охлаждают, добавляют 150 мл воды и 20 мл концентрированной серной кислоты, перемешивают 1 ч, водный слой отделяют от органического, отгоняют полностью толуол, добавляют 75 мл воды, 115 мл уксусной кислоты и 20 мл концентрированной серной кислоты и кипятят 6 ч при 95-100oC, после охлаждения добавляют 50 мл воды и 75 мл толуола, органический слой отделяют, от органического слоя полностью отгоняют толуол, к закристаллизовавшемуся 1-ацетиладамантану добавляют 146,25 г формамида и 56,25 г 99%-ной муравьиной кислоты и нагревают при 158-165oC в течение 8 ч, охлаждают до 120oC и выливают в 300 мл горячей воды, добавляют 200 мл толуола, перемешивают. Органический слой отделяют. К остатку после отгонки толуола от органического слоя добавляют 70 мл воды и 75 мл концентрированной соляной кислоты, кипятят 5 ч при 105oC. Охлаждают до 70oC, добавляют 80 мл толуола при перемешивании для экстракции примесей и для кристаллизации целевого продукта 1-(1-аминоэтил)адамантана гидрохлорида в крупнодисперсный порошок, охлаждают при перемешивании до 15-20oC. Осадок отфильтровывают, промывают последовательно водой до значения pH 6, толуолом и ацетоном, высушивают при 50oC до содержания влаги не более 0,5 мас.% и дробно перекристаллизовывают из изопропилового спирта (массовое соотношение ремантадин:изопропиловый спирт 1:31) или этилового спирта (массовое соотношение 1:6) с добавлением 20 мас.% осветительного угля. Получают 30 г (54,5% в расчете на 1-АКК) 1-(1-аминоэтил)адамантана гидрохлорида с содержанием основного вещества 99,9%. Брутто-формула C12H21N•HCl. Тпл. более 360oC. Элементный анализ - найдено: C 66,88%, H 10,25%, вычислено: C 66,80%, H 10,28%.46 g of 1-ACA are charged to the reactor, 45-50 ml of dry toluene are added, 39.5 g (30% molar excess) of thionyl chloride are added in portions, heated to 70-80 ° C, incubated for 2 hours and the excess of thionyl chloride is distilled off with toluene, cool and add another 2 times 45-50 ml of toluene, followed by vacuum distillation to more completely remove the thionyl chloride residues. The resulting 1-ACA acid chloride was dissolved in 50 ml of dry toluene (53.2% solution) and added at 90-115 ° C to sodium malonic ester prepared from 8.5 g of sodium metal, 17.8 ml of the absolute standard and 200 ml dry toluene, followed by the addition of 62 g of malonic ether and distillation and distillation of the alcohol-toluene mixture to a vapor temperature of 110 ° C. The molar ratio of sodium malonic ether: 1-ACH acid chloride is 1.54: 1. The mixture is boiled for 5 hours at 90-115 o C, cooled, 150 ml of water and 20 ml of concentrated sulfuric acid are added, stirred for 1 h, the aqueous layer is separated from the organic, toluene is completely distilled off, 75 ml of water, 115 ml of acetic acid and 20 ml are added. concentrated sulfuric acid and boiled for 6 hours at 95-100 ° C, after cooling, 50 ml of water and 75 ml of toluene are added, the organic layer is separated, toluene is completely distilled off from the organic layer, 146.25 g of formamide and 56 are added to the crystallized 1-acetyl adamantane, 25 g of 99% formic acid and heated at 158-16 5 o C for 8 h, cooled to 120 o C and poured into 300 ml of hot water, add 200 ml of toluene, stirred. The organic layer is separated. To the residue after distillation of toluene from the organic layer, add 70 ml of water and 75 ml of concentrated hydrochloric acid, boil for 5 hours at 105 ° C. Cool to 70 ° C, add 80 ml of toluene with stirring to extract impurities and to crystallize the target product 1- ( 1-aminoethyl) adamantane hydrochloride in a coarse powder, cooled with stirring to 15-20 o C. The precipitate is filtered off, washed successively with water to pH 6, toluene and acetone, dried at 50 o C to a moisture content of not more than 0.5 wt. % and fractionally recrystallized and h isopropyl alcohol (mass ratio of rimantadine: isopropyl alcohol 1:31) or ethyl alcohol (mass ratio 1: 6) with the addition of 20 wt.% light coal. 30 g (54.5% based on 1-ACC) of 1- (1-aminoethyl) adamantane hydrochloride are obtained with a basic substance content of 99.9%. The gross formula is C 12 H 21 N • HCl. T pl. more than 360 o C. Elemental analysis - Found: C 66.88%, H 10.25%, calculated: C 66.80%, H 10.28%.
Полученный ремантадин соответствует всем требованиям фармакопейной Статьи ФС 42-1667-91 по описанию, растворимости, подлинности, прозрачности раствора, цветности раствора, pH, посторонним примесям, анализам на хлорид аммония, сульфата, сульфатную золу и тяжелые металлы, потерю в массе при высушивании, микробиологическую чистоту. Количественное определение показывает 99,9% основного вещества в точной навеске. The obtained remantadine meets all the requirements of the pharmacopoeial Article FS 42-1667-91 on the description, solubility, authenticity, transparency of the solution, color of the solution, pH, impurities, analyzes for ammonium chloride, sulfate, sulfate ash and heavy metals, loss in weight upon drying, microbiological purity. Quantitative determination shows 99.9% of the basic substance in an accurate sample.
Пример 2. Example 2
В реактор загружают 350 мл 97-100%-ной серной кислоты, 130 мл четыреххлористого углерода, 43,5 г адамантана и при эффективном перемешивании охлаждают до 18oC, добавляют 9 мл 99%-ной муравьиной кислоты, через 3 мин. добавляют смесь 52 мл муравьиной кислоты и 96 мл абсолютного трет-бутилового спирта в течение 2-х часов при температуре 20-22oC. Мольное соотношение адамантан:серная кислота:муравьиная кислота:третичный бутиловый спирт составляет 1: 20:5:3,2 соответственно. Затем реакционную массу выливают в 870 мл холодной воды, охлаждают, органический слой отделяют, водный экстрагируют 260 мл CCl4, объединенный органический слой промывают 300 мл воды и обрабатывают 87 мл 25%-ного водного раствора аммиака, впавший осадок отфильтровывают, растворяют в 1235 мл 5%-ного водного раствора KOH, раствор фильтруют, добавляют к маточнику 97 мл серной кислоты до pH 3, после чего выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой до pH 6-7, сушат и получают 46 г 1-адамантанкарбоновой кислоты (выход 80%, содержание основного вещества 98,9%). Затем проводят синтез ремантадина в условиях, описанных в примере 1, при этом используют вместо "свежеприготовленного" этилата натрия (из металлического натрия и этилового спирта в толуоле) суспензию 26,9 г коммерческого порошкового этилата натрия с содержанием основного вещества 93% в 200 мл сухого толуола. Получают 29,8 г (выход 54,14% в расчете на 1-АКК или 43,3% в расчете на адамантан) 1-(1-аминоэтил)адамантана гидрохлорида.350 ml of 97-100% sulfuric acid, 130 ml of carbon tetrachloride, 43.5 g of adamantane are loaded into the reactor and cooled to 18 ° C with effective stirring, 9 ml of 99% formic acid are added, after 3 minutes. add a mixture of 52 ml of formic acid and 96 ml of absolute tert-butyl alcohol for 2 hours at a temperature of 20-22 o C. The molar ratio of adamantane: sulfuric acid: formic acid: tertiary butyl alcohol is 1: 20: 5: 3, 2 respectively. Then the reaction mass is poured into 870 ml of cold water, cooled, the organic layer is separated, the aqueous layer is extracted with 260 ml of CCl 4 , the combined organic layer is washed with 300 ml of water and treated with 87 ml of a 25% aqueous ammonia solution, the precipitated precipitate is filtered off, dissolved in 1235 ml A 5% aqueous KOH solution, the solution is filtered, 97 ml of sulfuric acid are added to the mother liquor to pH 3, after which the precipitate is filtered off, washed with water to a pH of 6-7, dried and 46 g of 1-adamantanecarboxylic acid are obtained (80% yield, basic substance content 98.9%). Then, the synthesis of remantadine is carried out under the conditions described in example 1, while instead of "freshly prepared" sodium ethylate (from metallic sodium and ethyl alcohol in toluene), a suspension of 26.9 g of commercial powder of sodium ethylate with a basic substance content of 93% in 200 ml dry toluene. 29.8 g (yield 54.14% based on 1-ACC or 43.3% based on adamantane) of 1- (1-aminoethyl) adamantane hydrochloride are obtained.
Пример 3. Example 3
В условиях, описанных в примере 2, хлорангидрид 1-АКК синтезируют пропусканием через раствор 46 г 1-АКК в 60 мл сухого толуола, 32,8 г фосгена при 70-80oC с такой скоростью, чтобы не наблюдалось возгонки продукта хлорирования. Избыточный фосген удаляют слабым током сухого азота. После проведения последующих стадий получают 29 г (выход 52,7% в расчете на 1-АКК) 1-(1-аминоэтил)адамантана гидрохлорида с содержанием основного вещества 99,9%.Under the conditions described in example 2, 1-ACA acid chloride is synthesized by passing through a solution of 46 g of 1-ACA in 60 ml of dry toluene, 32.8 g of phosgene at 70-80 ° C at such a rate that no sublimation of the chlorination product is observed. Excess phosgene is removed by a weak current of dry nitrogen. After the subsequent steps, 29 g (yield 52.7% based on 1-ACC) of 1- (1-aminoethyl) adamantane hydrochloride are obtained with a basic substance content of 99.9%.
Процесс характеризуется большей производительностью, экологической и технической безопасностью, меньшими затратами по сырью и меньшим количеством образующихся отходов по сравнению с известным описанным способом получения ремантадина. The process is characterized by greater productivity, environmental and technical safety, lower raw material costs and less waste generated in comparison with the known described method for producing remantadine.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU97106700A RU2118313C1 (en) | 1997-05-06 | 1997-05-06 | Method of synthesis of 1-(1-aminoethyl)-adamantane hydrochloride |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU97106700A RU2118313C1 (en) | 1997-05-06 | 1997-05-06 | Method of synthesis of 1-(1-aminoethyl)-adamantane hydrochloride |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2118313C1 true RU2118313C1 (en) | 1998-08-27 |
| RU97106700A RU97106700A (en) | 1998-12-20 |
Family
ID=20192349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU97106700A RU2118313C1 (en) | 1997-05-06 | 1997-05-06 | Method of synthesis of 1-(1-aminoethyl)-adamantane hydrochloride |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2118313C1 (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2454224C1 (en) * | 2011-06-16 | 2012-06-27 | Сергей Робертович Антимонов | Method for purifying comercial 1-(1-aminoethyl) adamantane hydrochloride (remantadin) to pharmacopoeial purity |
| RU2554004C1 (en) * | 2014-01-31 | 2015-06-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научный центр экспертизы средств медицинского применения" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НЦЭСМП" Минздрава России) | N,n-bis(1-adamantyl-1-ethylamine) hydrochloride and method for production thereof |
| RU2635991C2 (en) * | 2016-03-18 | 2017-11-17 | Открытое акционерное общество "Ирбитский химико-фармацевтический завод" | Method of producing rimantadine hydrochloride |
| CN114477653A (en) * | 2022-02-24 | 2022-05-13 | 陕西煤业化工技术研究院有限责任公司 | Method and system for treating wastewater in molecular sieve production process |
-
1997
- 1997-05-06 RU RU97106700A patent/RU2118313C1/en active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Яхонтов Л.Н., Глушков Р.Г. Синтетические лекарственные средства. - М.: Медицина, 1983, с.54 - 57. * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2454224C1 (en) * | 2011-06-16 | 2012-06-27 | Сергей Робертович Антимонов | Method for purifying comercial 1-(1-aminoethyl) adamantane hydrochloride (remantadin) to pharmacopoeial purity |
| RU2554004C1 (en) * | 2014-01-31 | 2015-06-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научный центр экспертизы средств медицинского применения" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НЦЭСМП" Минздрава России) | N,n-bis(1-adamantyl-1-ethylamine) hydrochloride and method for production thereof |
| RU2635991C2 (en) * | 2016-03-18 | 2017-11-17 | Открытое акционерное общество "Ирбитский химико-фармацевтический завод" | Method of producing rimantadine hydrochloride |
| CN114477653A (en) * | 2022-02-24 | 2022-05-13 | 陕西煤业化工技术研究院有限责任公司 | Method and system for treating wastewater in molecular sieve production process |
| CN114477653B (en) * | 2022-02-24 | 2023-06-02 | 陕西煤业化工技术研究院有限责任公司 | Method and system for treating wastewater in molecular sieve production process |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0503650B1 (en) | Method of manufacturing ferulic acid | |
| US5107032A (en) | Process for the preparation of o-phthalaldehydes | |
| Compere Jr | Synthesis of. alpha.-hydroxyarylacetic acids from bromoform, arylaldehydes, and potassium hydroxide, with lithium chloride catalyst | |
| JPS6125013B2 (en) | ||
| RU2118313C1 (en) | Method of synthesis of 1-(1-aminoethyl)-adamantane hydrochloride | |
| JPS62267260A (en) | Manufacture of alkylthioalkanoate salt | |
| Gershon | Pyrimidines. II. Chlorinated pyrimidines derived from orotic acid | |
| CN115286514B (en) | Preparation method of 4' -chloro-2-aminobiphenyl sulfate | |
| WO1993002046A1 (en) | Process for producing nitrile | |
| EP0000301B1 (en) | Process for the preparation of thieno(2,3-c) and thieno(3,2-c) pyridines | |
| EP1424328B1 (en) | Process for producing 4-dimethyl amino pyridine (4-DMAP) | |
| US3922296A (en) | Novel process for the preparation of cyclopentane-1, 2-diones and intermediates therefor | |
| CA1068302A (en) | Process for the preparation of an acetonitrile derivative | |
| US3912772A (en) | Process for the preparation of {60 -alkyl hydracrylic acids and {60 -alkyl acrylic acids. | |
| US6087499A (en) | Process for producing 5-perfluoroalkyluracil derivatives | |
| US2865962A (en) | Preparation of 3-methyl-1, 2-cyclopentanedione | |
| US3198831A (en) | Process for the production of n, n-diethyltoluamides | |
| JPS5819665B2 (en) | Succinyl succinate diester | |
| GB1561464A (en) | Oxidation of alkaryl compounds | |
| Feuer et al. | The Chemistry of Trinitromethane. III. Preparation of (2, 2, 2-Trinitroethyl)-succinic Acid and Derivatives. | |
| RU97106700A (en) | METHOD FOR PRODUCING 1- (1-AMINOETHYL) ADAMANTANE HYDROCHLORIDE | |
| Roberts et al. | Acetoacetic ester-type cleavage by aniline1 | |
| JPH07145162A (en) | Production of 4h-pyran-4-one | |
| SU278684A1 (en) | METHOD OF OBTAINING N-A1I, HJIAMHAA ALIPHATIC OR AROMATIC SERIES | |
| CN114805065A (en) | Preparation method of oxalyl chloride monoester |