RU2117480C1

RU2117480C1 - Method of injection preparation preparing

Info

Publication number: RU2117480C1
Application number: RU96103829/14A
Authority: RU
Inventors: И.Ю. Устюжанина; Л.К. Чумакова; Г.А. Вахрамеева; М.И. Каминска; М.И. Каминская; З.И. Зарипова
Original assignee: Акционерное Курганское общество медицинских препаратов и изделий "Синтез"
Priority date: 1996-02-27
Filing date: 1996-02-27
Publication date: 1998-08-20

Abstract

FIELD: chemical-pharmaceutical industry. SUBSTANCE: invention relates to the improved technology of preparing benzylpenicillin K(Na) salt for injection. An aqueous-organic concentrate of benzylpenicillin K(Na) salt is subjected for sterilizing filtration. Definite volume of an organic solvent is added to an aqueous-organic concentrate of benzylpenicillin K(Na) salt in order to decrease water content in total volume of a mixture of an aqueous-organic concentrate and an organic solvent to minimal value (2-3%). The claimed method exhibits the following features: 1. The parent aqueous-organic concentrate of benzylpenicillin K(Na) salt has from 10% to 30% water and from 40% to 60% benzylpenicillin K(Na) salt. 2. Volume of an organic solvent used for crystallization is from 10 to 15 volumes of the parent volume of aqueous-organic concentrate. 3. After mixing an aqueous-organic concentrate of benzylpenicillin K(Na) salt with 10-15 volumes of a solvent a suspension of benzylpenicillin K(Na) salt containing from 2% to 3% water is formed. EFFECT: improved method of preparing, increased yield and improved quality of the end product, simplified technological process. 3 cl, 3 ex

Description

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к усовершенствованию технологий получения инъекционной K(Na) соли бензилпенициллина (БП), которая применяется в медицине для лечения болезней, вызванных грамположительными микроорганизмами и грамотрицательными кокками, и для изготовления различных лекарственных форм на ее основе, таких как: бензилпенициллина новокаиновая соль, экмоновоциллин-1, бициллин-1, бициллин-3, бициллин-5, спектр антимикробного действия которых аналогичен спектру действия бензилпенициллина. The invention relates to the pharmaceutical industry, in particular to the improvement of technologies for the production of injectable K (Na) salt of benzylpenicillin (BP), which is used in medicine for the treatment of diseases caused by gram-positive microorganisms and gram-negative cocci, and for the manufacture of various dosage forms based on it, such as: benzylpenicillin novocaine salt, econovocillin-1, bicillin-1, bicillin-3, bicillin-5, the spectrum of antimicrobial action of which is similar to the spectrum of action of benzylpenicillin.

K(Na) соли БП в значительной степени не устойчива в водных растворах, особенно при повышенных температурах, в связи с чем методы ее получения, связанные с применением повышенных температур, приводят к инактивации препарата и снижению выхода. K (Na) salt of BP is largely unstable in aqueous solutions, especially at elevated temperatures, and therefore the methods for its preparation associated with the use of elevated temperatures lead to inactivation of the drug and a decrease in yield.

Существующий метод получения инъекционной K(Na) соли заключается в следующем. The existing method for producing injectable K (Na) salt is as follows.

Водно-щелочной концентрат K(Na) соли БП подвергают стерилизующей фильтрации и после добавления к стерильному концентрату стерильно профильтрованного бутилового спирта проводят упаривание под вакуумом с целью удаления воды из полученной водно-органической смеси. Упаривание ведут при температуре от 16 до 26^oC и остаточном давлении 5-10 мм рт.ст.The water-alkaline concentrate K (Na) of the BP salt is subjected to sterilizing filtration, and after sterile-filtered butyl alcohol is added to the sterile concentrate, evaporation is carried out under vacuum in order to remove water from the resulting aqueous-organic mixture. Evaporation is carried out at a temperature of from 16 to 26 ^o C and a residual pressure of 5-10 mm Hg

Добавление бутилового спирта к водно-щелочному концентрату при упаривании связано с тем, что бутиловый спирт образует с водой азеотропную смесь, кипящую при более низкой температуре по сравнению с температурой кипения воды. The addition of butyl alcohol to the aqueous-alkaline concentrate during evaporation is due to the fact that butyl alcohol forms an azeotropic mixture with water, boiling at a lower temperature compared to the boiling point of water.

Отгонка воды и бутилового спирта при этом проводится в сравнительно мягких условиях, вследствие чего инактивация пенициллина уменьшается, но не исключается полностью. The distillation of water and butyl alcohol is carried out under relatively mild conditions, as a result of which the inactivation of penicillin is reduced, but not completely excluded.

После удаления воды и большей части бутилового спирта из водно-органической среды происходит кристаллизация K(Na) БП. After the removal of water and most of the butyl alcohol from the aqueous-organic medium, K (Na) BP crystallizes.

Недостатки данного способа:
стерилизующей фильтрации подвергается водно-щелочной концентрат K(Na) соли БП, что приводит к частичной инактивации препарата во время фильтрации и, следовательно, к снижению выхода и качества готового препарата;
при упаривании водно-щелочного концентрата происходит частичная инактивация пенициллина, особенно у стенок аппарата, где температура выше, чем во всем объеме водно-органической смеси - "пристенный эффект", что также приводит к снижению выхода и качества препарата;
необходимость использования сложного оборудования, обеспечивающего в процессе упаривания остаточное давление 5-10 мм рт.ст
Перечисленные недостатки полностью устраняются в заявленном способе получения K(Na) соли БП.The disadvantages of this method:
water-alkaline concentrate K (Na) of BP salt is subjected to sterilizing filtration, which leads to partial inactivation of the drug during filtration and, therefore, to a decrease in the yield and quality of the finished product;
upon evaporation of the water-alkaline concentrate, partial inactivation of penicillin occurs, especially at the walls of the apparatus, where the temperature is higher than in the entire volume of the water-organic mixture - the “wall effect”, which also leads to a decrease in the yield and quality of the drug;
the need to use sophisticated equipment that provides a residual pressure of 5-10 mm Hg during the evaporation process
These disadvantages are completely eliminated in the claimed method for producing K (Na) salt of BP.

Целью изобретения является повышение выхода и качества целевого продукта, упрощение технологического процесса, снижение энергетических затрат за счет исключения стадии вакуум-упаривания и, в конечном счете, снижение себестоимости продукции. The aim of the invention is to increase the yield and quality of the target product, simplifying the process, reducing energy costs by eliminating the stage of vacuum evaporation and, ultimately, reducing the cost of production.

Поставленная цель достигается тем, что стерилизующей фильтрации подвергают водно-органический концентрат K(Na) соли БП и снижение содержания воды до минимального значения (2-3%) в общем объеме смеси водно-органического концентрата и органического растворителя обеспечивает добавлением определенного объема органического растворителя к водно-органическому концентрату K(Na) соли БП. This goal is achieved by the fact that a water-organic concentrate K (Na) of BP salt is subjected to sterilizing filtration and a decrease in water content to a minimum value (2-3%) in the total volume of a mixture of a water-organic concentrate and an organic solvent is ensured by adding a certain amount of organic solvent to water-organic concentrate K (Na) salt BP.

Отличительные признаки заявляемого способа:
исходный водно-органический концентрат K(Na) соли БП содержит от 10 до 30% воды и от 40 до 60% K(Na) соли БП;
объем органического растворителя, используемого для кристаллизации, составляет от 10 до 15 объемов от объема исходного водно-органического концентрата;
при смешении водно-органического концентрата K(Na) соли БП с 10-15 объемами органического растворителя получается суспензия K(Na) соли БП, содержащая от 2 до 3% воды.Distinctive features of the proposed method:
the initial aqueous-organic concentrate K (Na) of the BP salt contains from 10 to 30% water and from 40 to 60% K (Na) of the BP salt;
the volume of the organic solvent used for crystallization is from 10 to 15 volumes from the volume of the original aqueous-organic concentrate;
when water-organic concentrate K (Na) of BP salt is mixed with 10-15 volumes of organic solvent, a suspension of K (Na) of BP salt is obtained, containing from 2 to 3% water.

Предложенная технология позволит:
в значительной степени снизить инактивацию K(Na) соли БП во время стерилизующей фильтрации водно-органического концентрата K(Na) соли БП;
за счет исключения стадии вакуум-упаривания водно-органического концентрата K(Na) соли БП: исключить K(Na) соли БП, снизить энергозатраты;
увеличить выход и улучшить качество целевого препарата.The proposed technology will allow:
significantly reduce the inactivation of K (Na) salt of BP during sterilizing filtration of an aqueous-organic concentrate of K (Na) salt of BP;
by eliminating the stage of vacuum evaporation of the aqueous-organic concentrate K (Na) of the BP salt: eliminate K (Na) of the BP salt, reduce energy consumption;
increase yield and improve the quality of the target drug.

Примеры, приведенные ниже, иллюстрирует данное изобретение. The examples below illustrate the invention.

Пример 1. К 200 мл стерильно отфильтрованного водно-ацетонового концентрата K-соли БП с содержанием БП 120 г и воды 30% добавляют 3000 мл стерильно отфильтрованного ацетона. Реакционную массу перемешивают в течение 1 ч при температуре от 10 до 15^oC, после чего отфильтровывают, осадок промывают 200 мл ацетона, отжимают, выгружают и высушивают. Получают 74,1 г K-соли БП с активностью 1535 мкг/мг; содержание основного вещества 113,7 г. Выход стадии на получения стерильной K-соли БП от водно-ацетонового концентрата 94,75%.Example 1. To 200 ml of sterile filtered water-acetone concentrate K-salt BP with a BP content of 120 g and water 30% add 3000 ml of sterile filtered acetone. The reaction mass is stirred for 1 h at a temperature of from 10 to 15 ^o C, after which it is filtered off, the precipitate is washed with 200 ml of acetone, squeezed, unloaded and dried. Obtain 74.1 g of K-salt of BP with an activity of 1535 μg / mg; the content of the main substance is 113.7 g. The stage is obtained to obtain a sterile K-salt of BP from a water-acetone concentrate of 94.75%.

Пример 2. К 250 мл стерильно отфильтрованного водно-ацетонового концентрата Na-соли БП с содержанием основного содержания 116 г и воды 25% добавляют 3000 мл стерильно отфильтрованного ацетона. Реакционную массу перемешивают в течение 1 ч при температуре от 10 до 15^oC, после чего отфильтровывают, осадок промывают 200 мл ацетона, отжимают, выгружают и высушивают. Получают 77 г Na-соли БП с содержание основного вещества 115 г. Выход на стадии 95,8%.Example 2. To 250 ml of sterile filtered aqueous-acetone concentrate of Na-salt BP with a basic content of 116 g and 25% water, add 3000 ml of sterile filtered acetone. The reaction mass is stirred for 1 h at a temperature of from 10 to 15 ^o C, after which it is filtered off, the precipitate is washed with 200 ml of acetone, squeezed, unloaded and dried. Obtain 77 g of Na-salt BP with a basic substance content of 115 g. Yield at the stage of 95.8%.

Пример 3. К 300 мл стерильно отфильтрованного водно-ацетонового концентрата Na-соли БП с содержанием основного содержания 115 г и воды 20% добавляют 3000 мл стерильно отфильтрованного ацетона. Реакционную массу перемешивают в течение 1 ч при температуре от 10 до 15^oC, после чего отфильтровывают, осадок промывают 200 мл ацетона, отжимают, выгружают и высушивают. Получают 77,5 г Na-соли БП с содержание основного вещества 117,5 г. Выход на стадии 97,9%.Example 3. To 300 ml of sterile filtered aqueous-acetone concentrate of Na-salt of BP with a basic content of 115 g and 20% water, add 3000 ml of sterile filtered acetone. The reaction mass is stirred for 1 h at a temperature of from 10 to 15 ^o C, after which it is filtered off, the precipitate is washed with 200 ml of acetone, squeezed, unloaded and dried. 77.5 g of BP Na-salt are obtained with a basic substance content of 117.5 g. Yield at the stage of 97.9%.

Claims

1. A method of obtaining injectable to (Na) salt of benzylpenicillin, comprising sterilizing filtration of the concentrate K (Na) of benzylpenicillin salt and an organic solvent, followed by crystallization and filtration of K (Na) salt of benzylpenicillin, characterized in that the aqueous-organic concentrate K is subjected to sterile filtration ( Na) salts.

2. The method according to claim 1, characterized in that the initial aqueous-organic concentrate K (Na) of the BP salt contains 10-30% water and 40-60% of the VP salt.

3. The method according to claim 1, characterized in that the volume of the organic solvent is 10 to 15 volumes from the volume of the original aqueous-organic concentrate.