RU2116790C1

RU2116790C1 - Antiinfectious agent "repharm" for external using

Info

Publication number: RU2116790C1
Application number: RU97110933A
Authority: RU
Inventors: Т.А. Матковская; Е.М. Васильева; М.В. Райтарская; Н.П. Татарникова
Original assignee: Закрытое акционерное общество "Рефарм"
Priority date: 1997-07-02
Filing date: 1997-07-02
Publication date: 1998-08-10

Abstract

FIELD: medicine, cosmetology, pharmacy. SUBSTANCE: invention relates to creams, ointments, emulsions, gels and solutions for external using for treatment of different infections. An external agent has active components, wt. -%: phosphonoformic acid trisodium salt, 0.1-5.0; xydiphon, 0.1-5.0; any acceptable base, the balance. Agent can contain up to 10.0 wt.-% immunostimulating agent also. Agent shows an enhanced effectiveness for treatment of viral and bacterial infections as compared with the known similar agents. EFFECT: enhanced effectiveness of agent. 2 cl, 1 ex, 1 tbl

Description

Изобретение относится к области медицины и косметологии, в частности к наружным средствам: кремам, мазям, эмульсиям, гелям, растворам, применяемым для лечения заболеваний, вызываемых вирусами герпеса, краснухи, гриппа, энтеровирусами (в том числе вирусами полиомиелита, различными серовариантами вирусов Коксаки А и В), а также заболеваний, вызванных микробными инфекциями. The invention relates to medicine and cosmetology, in particular to external agents: creams, ointments, emulsions, gels, solutions used to treat diseases caused by herpes viruses, rubella, influenza, enteroviruses (including polio viruses, various serovariants of Coxsackie A viruses and B), as well as diseases caused by microbial infections.

В медицинской практике известно применение широкого класса противовирусных и противомикробных препаратов, например, таких как ремантафен, фуразолидон, уробесал, левомицетин, стрептомицин, применяемых при лечении вышеперечисленных заболеваний [1]. Основным недостатком известных препаратов является их недостаточная эффективность и ряд отрицательных побочных эффектов. In medical practice, it is known to use a wide class of antiviral and antimicrobial drugs, for example, such as remantafen, furazolidone, urobesal, chloramphenicol, streptomycin, used in the treatment of the above diseases [1]. The main disadvantage of the known drugs is their lack of effectiveness and a number of negative side effects.

К препаратам с антивирусной активностью относятся известные за рубежом препараты, содержащие фосфонмуравьиную кислоту и ее производные, например тринатриевую соль фосфонмуравьиной кислоты, выпускаемую за рубежом под торговым наименованием Фоскарнет. Фосфонкарбоновые кислоты и их соли входят в состав антивирусных препаратов, выпускаемых в различных лекарственных формах, например в виде кремов, гелей, эмульсий, растворов, и применяемых при лечении разных форм герпеса, гриппа, вирусного гепатита и других вирусных заболеваний [2, 3]. Составы, включающие данные соединения, выбраны в качестве прототипа нового состава, включающего тринатриевую соль фосфонмуравьиной кислоты. В составе-прототипе [3] содержание производного фосфонмуравьиной кислоты составляет 0,05-20 мас.%, при этом оговаривается, что дозировка активного ингредиента варьируется в широком интервале и зависит от таких факторов, как возраст больного, вид инфекции, выбранная лекарственная форма. Дозировка активного соединения берется из расчета 0,1 - 200 мг/день. При получении антивирусного состава в виде крема или геля производное фосфонмуравьиной кислоты вводят в количестве, составляющем 3 мас.% от общего веса составов. В качестве носителя (основы) в известных составах применяют глицерин, полиэтиленгликоль, парафиновые масла, стеариновый спирт. При изготовлении лекарственной формы производное фосфонмуравьиной кислоты смешивают в основой. При изготовлении кремов или гелей в состав дополнительно вводят консерванты, например метиловый или пропиловый эфиры п-оксибензойной кислоты, а также эмульгаторы. Основным недостатком состава-прототипа является его довольно низкая биологическая активность, составляющая 17% (для состава, содержащего в качестве активного компонента тринатриевую соль фосфонмуравьиной кислоты). Preparations with antiviral activity include preparations known abroad that contain phosphonoformic acid and its derivatives, for example, trisodium salt of phosphonoformic acid, which is sold abroad under the trade name Foscarnet. Phosphoncarboxylic acids and their salts are part of antiviral drugs produced in various dosage forms, for example, in the form of creams, gels, emulsions, solutions, and used in the treatment of various forms of herpes, flu, viral hepatitis, and other viral diseases [2, 3]. Compositions comprising these compounds are selected as a prototype of a new composition comprising the trisodium salt of phosphonoformic acid. In the prototype composition [3], the content of the phosphonoformic acid derivative is 0.05-20 wt.%, While it is stipulated that the dosage of the active ingredient varies over a wide range and depends on factors such as the patient’s age, type of infection, and chosen dosage form. The dosage of the active compound is taken at the rate of 0.1 - 200 mg / day. Upon receipt of the antiviral composition in the form of a cream or gel, a derivative of phosphonoformic acid is administered in an amount of 3 wt.% Of the total weight of the compositions. As a carrier (base) in the known compositions used glycerin, polyethylene glycol, paraffin oils, stearic alcohol. In the manufacture of the dosage form, the phosphonoformic acid derivative is mixed in a base. In the manufacture of creams or gels, preservatives are additionally introduced into the composition, for example methyl or propyl esters of p-hydroxybenzoic acid, as well as emulsifiers. The main disadvantage of the composition of the prototype is its rather low biological activity of 17% (for a composition containing trisodium salt of phosphonoformic acid as an active component).

Новый состав - наружное противоинфекционное средство - включает в себя 0,1 - 5 мас.% тринатриевой соли фосфонмуравьиной кислоты, 0,1-5 мас.% ксидифона и остальное - основу. Наружное средство может также включать дополнительно 0,5 - 10 мас.% иммуностимулятора. В качестве активного антивирусного и антибактериального компонента в новом составе, как и в составе-прототипе, применяют тринатриевую соль фосфонмуравьиной кислоты. Содержание данного компонента определяет в основном эффективность препарата и зависит от возраста больного, его веса, а также от вида заболевания и от типа инфекций. Занижение количества данного соединения ниже допустимого делает средство практически неэффиктивным. Завышение количества этого компонента выше 5 мас.% может привести к нежелательным побочным эффектам, например к раздражению кожи и аллергическим реакциям. The new composition - an external anti-infective agent - includes 0.1 - 5 wt.% Trisodium salt of phosphonoformic acid, 0.1-5 wt.% Xidifon and the rest is the basis. The external agent may also include an additional 0.5 to 10 wt.% Immunostimulant. As an active antiviral and antibacterial component in the new composition, as well as in the prototype composition, trisodium salt of phosphonoformic acid is used. The content of this component mainly determines the effectiveness of the drug and depends on the age of the patient, his weight, as well as on the type of disease and the type of infection. Underestimation of the amount of this compound below the permissible makes the tool practically ineffective. Overestimating the amount of this component above 5 wt.% Can lead to undesirable side effects, such as skin irritation and allergic reactions.

Второй компонент смеси - известный отечественный препарат ксидифон (калий-натриевая соль 1-гидроксиэтилиденбисфосфоновой кислоты), который вводится в количестве, составляющем 0,1-5 мас.% от общего веса смеси. Содержание этого компонента в пределах допустимого количества зависит от веса, возраста пациента, от вида заболевания и от формы лекарственного средства (крема, раствора, эмульсии, геля). Занижение этого компонента ниже допустимого сводит на нет его роль в составе, а завышение его количества выше допустимого может вызвать побочный эффект в виде раздражения кожи. Как показали исследования активности средства, содержащего только тринатриевую соль фосфонмуравьиной кислоты и любую допустимую основу, и средства, содержащего дополнительно ксидифон, во втором случае значительно возрастает антиинфекционная активность состава, т. е. ксидифон, кроме других уже описанных свойств, проявляет новое свойство - усилителя активности основного антиинфекционного компонента - тринатриевой соли фосфонмуравьиной кислоты. Кроме того, ксидифон в данном составе оказывает положительное воздействие на кальций-магниевый обмен в организме и регулирует ионный баланс плазмы. Активность ксидифона может быть также объяснена его мембраностабилизирующим действием, повышающим устойчивость тканей к воздействию вирусных и бактериальных инфекций. The second component of the mixture is the well-known domestic drug xidiphon (potassium-sodium salt of 1-hydroxyethylidene bisphosphonic acid), which is introduced in an amount of 0.1-5 wt.% Of the total weight of the mixture. The content of this component within the permissible amount depends on the weight, age of the patient, on the type of disease and on the form of the drug (cream, solution, emulsion, gel). Underestimating this component below the acceptable level negates its role in the composition, and overestimating its amount above the acceptable level can cause a side effect in the form of skin irritation. As studies have shown the activity of an agent containing only trisodium salt of phosphonoformic acid and any acceptable base, and an agent containing additional xidiphon, in the second case, the anti-infective activity of the composition increases significantly, i.e., xidiphon, in addition to the other properties already described, exhibits a new property - an amplifier activity of the main anti-infectious component - trisodium salt of phosphonoformic acid. In addition, xidiphone in this composition has a positive effect on calcium-magnesium metabolism in the body and regulates the plasma ionic balance. The activity of xidifon can also be explained by its membrane-stabilizing effect, which increases the resistance of tissues to the effects of viral and bacterial infections.

Для пролонгирования лечебного эффекта новое наружное средство может дополнительно содержать иммуностимуляторы в количестве до 10 мас.% от общего веса смеси. В случае отсутствия иммуностимулятора в составе наружного средства после окончания курса лечения количество вирусов в организме пациента может через определенный промежуток времени вернуться к почти первоначальному долечебному варианту, что часто может быть связано со слабой иммунной системой как у больных, так и у широкого слоя здоровых, проживающих в экологически неблагополучных районах. В качестве иммуностимуляторов могут быть применены как синтетические, так и природные продукты. Предпочтительным считается применение природных иммуностимуляторов, таких как различные экстракты женьшеня, элеутерококка, лимонника, родиолы розовой, заманихи, левзеи, а также пантокрина, которые усиливают и пролонгируют действие первых двух компонентов смеси. В качестве иммуностимулятора могут быть использованы и такие известные препараты, как тимоген, тимозин, Т-активин и другие. При отсутствии иммуностимулятора состав эффективен, но не обладает пролонгирующим действием, завышение его количества выше заявляемого не приводит к усилению эффективности и может привести к нежелательным побочным эффектам. To prolong the therapeutic effect, a new external agent may additionally contain immunostimulants in an amount of up to 10 wt.% Of the total weight of the mixture. If there is no immunostimulant in the composition of the external agent after the end of the course of treatment, the number of viruses in the patient’s body can return to an almost initial pre-treatment option after a certain period of time, which can often be associated with a weak immune system both in patients and in a wide layer of healthy, living in ecologically disadvantaged areas. As immunostimulants, both synthetic and natural products can be used. Preferred is the use of natural immunostimulants, such as various extracts of ginseng, eleutherococcus, lemongrass, Rhodiola rosea, zamanicha, leuzea, as well as pantocrine, which enhance and prolong the action of the first two components of the mixture. As an immunostimulant, such well-known drugs as thymogen, thymosin, T-activin and others can be used. In the absence of an immunostimulant, the composition is effective, but does not have a prolonging effect, overestimating its amount above the claimed does not lead to increased effectiveness and can lead to undesirable side effects.

В качестве основы может быть выбрана любая приемлемая мазевая основа с вазелином, ланолином, глицерином, полиэтиленоксидом, натрийкарбоксиметилцеллюлозой, водой, диметилсульфоксидом и т.д., но предпочтительной основой является эмульсия типа масло в воде, обеспечивающая более эффективный трансдермальный транспорт водорастворимых активных компонентов и включающая растительные (предпочтительно соевое масло) и косточковые масла, жиры, экстракты трав, витамины, эфирные масла, которые также способствуют увеличению эффективности наружного средства, и эмульгаторы, консерванты и другие необходимые компоненты для обеспечения высокого потребительного качества продукции. As the base, any suitable ointment base with petrolatum, lanolin, glycerin, polyethylene oxide, sodium carboxymethyl cellulose, water, dimethyl sulfoxide, etc. can be selected, but the preferred base is an oil-in-water emulsion that provides a more efficient transdermal transport of water-soluble active components and includes vegetable (preferably soybean oil) and stone oils, fats, herbal extracts, vitamins, essential oils, which also increase the effectiveness of the external products, and emulsifiers, preservatives and other necessary components to ensure high consumer quality products.

Новый состав получают смешением любой допустимой основы (предпочтительно эмульсии типа масло в воде) при 40-45^oC с водным раствором, содержащим ксидифон, тринатриевую соль фосфонмуравьиной кислоты и иммуностимулятор в определенных соотношениях. Ниже приводятся конкретные примеры приготовления защищаемого состава.The new composition is obtained by mixing any acceptable base (preferably an oil-in-water emulsion) at 40-45 ^° C. with an aqueous solution containing xidiphon, phosphonoformic acid trisodium salt and an immunostimulant in certain proportions. The following are specific examples of the preparation of the protected composition.

Пример. Состав 1. В емкость загружают водную фазу эмульсии, содержащую дистиллированную воду и водорастворимые компоненты основы - триэтаноламин (1,2 кг), метиловый эфир п-оксибензойной кислоты (0,3 кг) и при температуре 80-85^oC смешивают с заранее приготовленной жировой основой, содержащей масло соевое (8,0 кг), масло пальмовое (1,0 кг), ланолин (2,0 кг), воска пчелиного (2,0 кг), воска эмульсионного (2,0 кг), моноглицериды дистиллированные (1,5 кг), стеарин косметический (2,0 кг), пропиловый эфир п-оксибензойной кислоты (0,1 кг), эвкалиптовое масло (0,05 кг) и гомогенизируют с последующим охлаждением до 45-50^oC. Затем вводят тринатриевую соль фосфонмуравьиной кислоты (2,0 кг), ксидифон (1 кг), водно-спиртовой экстракт женьшеня (5 кг), перемешивают, охлаждают до комнатной температуры, выстаивают в течение суток и фасуют.Example. Composition 1. The container was charged with the aqueous phase of the emulsion containing distilled water and a water-soluble base components - triethanolamine (1.2 kg), methyl p-hydroxybenzoate (0.3 kg) and at a temperature of 80-85 ^o C is mixed with the previously prepared a fat base containing soybean oil (8.0 kg), palm oil (1.0 kg), lanolin (2.0 kg), beeswax (2.0 kg), emulsion wax (2.0 kg), distilled monoglycerides (1.5 kg), cosmetic stearin (2.0 kg), p-hydroxybenzoic acid propyl ester (0.1 kg), eucalyptus oil (0.05 kg) and homogenized followed by cooling to 45-50 ^o C. Then enter the trisodium salt of phosphonoformic acid (2.0 kg), xidiphone (1 kg), water-alcohol extract of ginseng (5 kg), mix, cool to room temperature, stand for a day and pack.

Аналогично составу 1 получают составы 2 - 5, отличающиеся только содержанием активных компонентов, количества которых приведены в таблице, и воды, количество которой берется до общей массы состава 100 кг. Similarly to composition 1, compositions 2 to 5 are obtained that differ only in the content of active components, the amounts of which are given in the table, and water, the amount of which is taken to a total mass of 100 kg.

Полученные составы после одномесячного применения в качестве наружного средства снижают морфометрический показатель вирусной активности с 12-17 до 3-5. The obtained compositions after one-month use as an external agent reduce the morphometric indicator of viral activity from 12-17 to 3-5.

Источники информации
1. Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России. - М.: Астра Фарм Сервис, 1996.Sources of information
1. Reference VIDAL. Medicines in Russia. - M .: Astra Farm Service, 1996.

2. ЕПВ, патент N 3008, C 07 F 9/40, опублик. 07.04.82. 2. EPO, patent N 3008, C 07 F 9/40, published. 04/07/82.

3. ЕПВ, патент N 3007, C 07 F 9/40, опублик. 07.04.82 (прототип). 3. EPO, patent N 3007, C 07 F 9/40, published. 04/07/82 (prototype).

Claims

1. An external anti-infective agent containing the trisodium salt of phosphonoformic acid as an active ingredient and a base, characterized in that it additionally contains a preparation of xidiphone in the following weight ratio of components, wt.%:
Phosphonoformic acid trisodium salt - 0.1 - 5.0
Xidiphon - 0.1 - 5.0
Basis - Else
2. The tool according to claim 1, characterized in that it additionally contains up to 10 wt.% Immunostimulant from the total weight of the composition.