RU2104698C1

RU2104698C1 - Method of treatment of pathological deviations at diabetes mellitus of type-2

Info

Publication number: RU2104698C1
Application number: RU94037557A
Authority: RU
Inventors: Х.Кинкотта Энтони; Х.Мэйер Алберт
Original assignee: Дзе Борд оф Сьюпервайзорз оф Луизиана Стейт Юниверсити энд Эгрикалчурал энд Мекэникал Колледж
Priority date: 1991-12-23
Filing date: 1992-12-22
Publication date: 1998-02-20
Also published as: WO1993012793A1; AU3419293A; CZ282909B6; HUT67688A; CZ155494A3; RU94037557A; HU9401900D0

Abstract

FIELD: medicine, endocrinology. SUBSTANCE: invention relates to long-term modification and regulation of lipid and carbohydrate metabolism at insulin-nondependent diabetes mellitus, or type-2. Method involves oral, sublingual or parenteral administration of bromocriptin (dopamine agonist) to human or animals. Bromocriptin is administrated depending on normal circadian rhythm of insulin-resistant and insulin-sensitive persons or animals. Resistance to insulin, hyperinsulinemia and hyperglycaemia or both can be regulated in human on long-term base using this treatment since short-term daily administration of preparation corrects hormonal "schedule" in brain nervous centers that results to long-term effect. EFFECT: enhanced effectiveness of method. 20 cl, 4 tbl

Description

Диабет - одно из самых распространенных заболеваний, начало которого протекает без явных симптомов, может также возникать неожиданно или оставаться недиагностированным годами, все это время неблагоприятно воздействуя на нервы и кровеносные сосуды. Диабетики значительно чаще подвержены слепоте, сердечным заболеваниям, инсульту, заболеваниям почек, потере и снижению слуха, гангрене и импотенции. Одна треть всех обращений к врачам вызвана этим заболеванием, а его осложнения являются главной причиной смерти в этой стране. Diabetes is one of the most common diseases, the onset of which proceeds without obvious symptoms, can also occur unexpectedly or remain undiagnosed for years, all the while adversely affecting the nerves and blood vessels. Diabetics are much more prone to blindness, heart disease, stroke, kidney disease, hearing loss and loss, gangrene and impotence. One third of all visits to doctors are caused by this disease, and its complications are the main cause of death in this country.

Диабет неблагоприятно воздействует на то, как организм использует сахара и крахмал, которые в процессе переваривания превращаются в глюкозу. Инсулин, гормон поджелудочной железы, делает глюкозу доступной для клеток тела, которые используют ее для получения энергии. В мышечной, жировой и соединительной ткани инсулин облегчает проникновение глюкозы в клетки посредством воздействия на клеточные мембраны. Проникшая в клетки глюкоза в норме превращается в печени в CO₂ и H₂O (50%), в гликоген (5%) и в жир (30-40%), который запасается в жировых депо. Жирные кислоты циркулируют в крови, возвращаются в печень и превращаются в кетоновые тела для утилизации в тканях. Жирные кислоты метаболизируются также и в других органах, в которых образование жира является основным путем утилизации углеводов. Эффект инсулина заключается в том, что он способствует хранению и использованию углеводов, белка и жира. Дефицит инсулина является распространенным и серьезным патологическим состоянием человека. При диабете типа I поджелудочная железа производит мало инсулина или не производит его вовсе и инсулин должен вводиться диабетику ежедневно для выживания. При диабете типа II поджелудочная железа вырабатывает инсулин, но его количество недостаточно, или он не полностью активен вследствие резистентности клеток, или и то и другое одновременно. При обеих формах возникает множество отклонений и в организме, но фундаментальными дефектами, к которым могут привести эти отклонения, являются сниженное проникновение глюкозы в различные "периферические" ткани и увеличенное высвобождение глюкозы из печени в циркулирующую кровь (возросший печеночный глюкогенез). Таким образом, существует избыток внеклеточной глюкозы и недостаток внутриклеточной глюкозы, что можно назвать "голодом среди изобилия". Наблюдается также снижение проникновения аминокислот в мышечную ткань и усиление липолиза. Таким образом, все это приводит, как следствие диабетического процесса, к повышению уровня глюкозы в крови и пролонгированию высокого содержания сахара в крови, что является показательным для состояния, вызывающего повреждение кровеносных сосудов и нервов. Ожирение или избыток жировых запасов часто связано с увеличением резистентности клеток к инсулину, что предшествует началу очевидного диабета. До начала диабета поджелудочная железа у страдающих ожирением усиленно производит добавочный инсулин, однако с течением времени, возможно, через несколько лет, выработка инсулина падает и развивается диабет.Diabetes adversely affects how the body uses sugar and starch, which are converted into glucose during digestion. Insulin, a pancreatic hormone, makes glucose available to body cells that use it to produce energy. In muscle, adipose and connective tissue, insulin facilitates the penetration of glucose into cells by acting on cell membranes. The glucose that has penetrated into the cells normally is converted in the liver to CO ₂ and H ₂ O (50%), to glycogen (5%) and to fat (30-40%), which is stored in fat depots. Fatty acids circulate in the blood, return to the liver and turn into ketone bodies for disposal in tissues. Fatty acids are also metabolized in other organs, in which the formation of fat is the main way to utilize carbohydrates. The effect of insulin is that it contributes to the storage and use of carbohydrates, protein and fat. Insulin deficiency is a common and serious pathological condition of a person. In type I diabetes, the pancreas produces little or no insulin, and insulin must be given to diabetics daily to survive. In type II diabetes, the pancreas produces insulin, but its amount is insufficient, or it is not fully active due to cell resistance, or both at the same time. In both forms, there are many abnormalities in the body, but the fundamental defects that these abnormalities can lead to are reduced glucose penetration into various “peripheral” tissues and increased release of glucose from the liver into the circulating blood (increased hepatic glucogenesis). Thus, there is an excess of extracellular glucose and a lack of intracellular glucose, which can be called "hunger in the midst of plenty." A decrease in the penetration of amino acids into muscle tissue and increased lipolysis are also observed. Thus, all this leads, as a consequence of the diabetic process, to an increase in blood glucose and prolongation of high blood sugar, which is indicative of a condition that causes damage to blood vessels and nerves. Obesity or excess fat stores are often associated with increased insulin resistance of cells, which precedes the onset of apparent diabetes. Before diabetes begins, the pancreas in obese people intensely produces additional insulin, but over time, possibly after a few years, insulin production decreases and diabetes develops.

Снижение жировых запасов организма домашних животных на постоянной основе экономически выгодно для человека, поскольку животные поставляют большую часть рациона человека, и жир животных в будущем составит жировые запасы самого человека. Снижение жировых запасов тела человека также обладает значительным преимуществом, как косметическим, так и физиологическим. В самом деле, ожирение и устойчивость к инсулину, которая сопровождается гиперинсулинемией и гипергликемией, или и тем и другим, являются отличительными признаками диабета типа II. Ограниченное питание и физические упражнения могут дать лишь скромные результаты в уменьшении жировых запасов организма. К несчастью, до настоящего времени не было найдено эффективного способа лечения, контролирующего как гиперинсулинемию, так и резистентность к инсулину. Гиперинсулинемия - это повышенное содержание инсулина в крови. Резистентность к инсулину можно определить как состояние, при котором нормальное количество инсулина вызывает субнормальный биологический ответ. Считается, что у диабетиков, которых лечат инсулином, существует резистентность к инсулину, во всех случаях, когда терапевтическая доза инсулина превышает секторный уровень этого гормона у здоровых людей. Устойчивость к инсулину также определяется повышенным уровнем инсулина в крови, т.е.гиперинсулинемией, при наличии нормального или повышенного уровня глюкозы в крови. Несмотря на десятилетия исследований по этой серьезной проблеме, этиология ожирения и резистентности к инсулину остается неизвестной. Принципиальные механизмы биологического измерения времени, циркадный или дневной ритм, присутствуют на всех уровнях организации. Сообщалось о дневных ритмах для множества гормонов, включая стероиды надпочечников, например, глюкокортикостероиды, а именно кортизол и пролактин, гормон, секретируемый гипофизом. В давней статье, обсуждавшей состояние вопроса в то время, писали: "Несмотря на то, что существует корреляция между гормональными ритмами и другими ритмами, существует мало доказательств того, что время дневного присутствия или пик уровня гормонов имеет важное физиологическое значение". (Temporal Synergism of Prolactin and Adrenal Steroids, авторы Albert H.Meier, General and Comparative Endocrinology, Supplement 3, 1972 Copyright 1972 by Academic Press, Inc.) Статья затем описывает физиологическую реакцию птиц на инъекции пролактина, которые производились с дневными интервалами. Эта реакция включала повышения и понижения жировых запасов тела в зависимости от времени дня, когда производилась инъекция, и времени года, причем время года являлось определяющим фактором нормального веса тела и, как следствие, малых запасов жира у животных. Таким образом, было обнаружено, что пролактин стимулирует ожирение, только когда вводится в определенное время суток, а время реакции различалось у худых животных и ожиревших животных. В статье, озаглавленной "Циркадные и сезонные колебания концентраций плазменного инсулина и кортизола у сирийских хомячков", написанной Christopher J. de Souza и Albert H.Meier, Chronobiology International, том 4, N 2, стр.141-151, 1987, сообщается об изучении циркадных колебаний плазменного инсулина и кортизола у скотосенситивных и скоторефрактерных сирийских хомячков, которых содержали в условиях укороченного и удлиненного светового дня, для определения возможных сезонных колебаний их дневных ритмов. Основная концентрация инсулина оказалась более высокой у самок (по сравнению с самцами) скотосенситивных хомячков в условиях короткого светового дня. Это различие может быть отнесено на счет более высокого жирового запаса самок по сравнению с низким запасом у самцов скотосенситивных хомячков, содержащихся в условиях короткого светового дня. Концентрации в плазме как инсулина, так и кортизола варьировали в течение дня для групп животных, но были неэквивалентными. Циркадные колебания кортизола были сходными, независимо от пола, сезона и продолжительности светового дня. Циркадные колебания инсулина, напротив, имели выраженные различия. Ни ежедневное потребление пищи, ни концентрация глюкозы не варьировали сколько-нибудь значительно в зависимости от сезона или продолжительности светового дня. Докладывали, что ни время дня, ни сезон не влияли на концентрацию глюкозы или уровень кортизола. Принималось без доказательств, что дневные ритмы кортизола и инсулина регулируются разными нервными пейсмейкерными системами и что изменения соотношений фаз в циркадных системах происходят частично вследствие сезонных изменений в жировых запасах тела. Циркадные ритмы пролактина и глюкокортикоидных гормонов, например кортизола, были восприняты таким образом, как имеющие далеко не ясные роли в регуляции суточных и сезонных колебаний жировых запасов организма и в организации и интеграции общего метаболизма животных. (См."Circadi an Hormone Rhythms in Lipid Regulation, Albert H.Meier и John T.Burns, Amer.Zool. 16:649-659 (1976). Decreasing the body’s body fat reserves on an ongoing basis is economically beneficial for humans, since animals supply most of the human diet, and animal fat will make up the body’s body fat in the future. Reducing the fat reserves of the human body also has a significant advantage, both cosmetic and physiological. In fact, obesity and insulin resistance, which is accompanied by hyperinsulinemia and hyperglycemia, or both, are hallmarks of type II diabetes. Limited nutrition and exercise can only provide modest results in reducing body fat stores. Unfortunately, to date, no effective treatment has been found that controls both hyperinsulinemia and insulin resistance. Hyperinsulinemia is an increased content of insulin in the blood. Insulin resistance can be defined as a condition in which a normal amount of insulin causes a subnormal biological response. It is believed that diabetics who are treated with insulin have insulin resistance in all cases when the therapeutic dose of insulin exceeds the sector level of this hormone in healthy people. Insulin resistance is also determined by an increased level of insulin in the blood, i.e. hyperinsulinemia, in the presence of a normal or elevated level of glucose in the blood. Despite decades of research on this serious issue, the etiology of obesity and insulin resistance remains unknown. Fundamental mechanisms of biological time measurement, circadian or daily rhythm, are present at all levels of the organization. Daily rhythms have been reported for many hormones, including adrenal steroids, such as glucocorticosteroids, namely cortisol and prolactin, a hormone secreted by the pituitary gland. In a long-standing article discussing the state of the issue at the time, they wrote: "Although there is a correlation between hormonal rhythms and other rhythms, there is little evidence that daytime presence or peak levels of hormones has important physiological significance." (Temporal Synergism of Prolactin and Adrenal Steroids, authors Albert H. Meier, General and Comparative Endocrinology, Supplement 3, 1972 Copyright 1972 by Academic Press, Inc.) The article then describes the physiological response of birds to prolactin injections at daily intervals. This reaction included increasing and decreasing body fat reserves depending on the time of day when the injection was made and the time of year, the time of the year being a determining factor in normal body weight and, as a consequence, in small animal fat stores. Thus, it was found that prolactin stimulates obesity only when administered at a specific time of the day, and the reaction time was different in lean animals and obese animals. An article entitled "Circadian and seasonal fluctuations in plasma insulin and cortisol concentrations in Syrian hamsters", written by Christopher J. de Souza and Albert H. Meier, Chronobiology International, Volume 4, N 2, pp. 141-151, 1987, reports study of circadian oscillations of plasma insulin and cortisol in scotosensitive and scotorefractory Syrian hamsters, which were kept under conditions of shortened and elongated daylight hours, to determine possible seasonal fluctuations in their daily rhythms. The main concentration of insulin was higher in females (compared with males) of scotosensitive hamsters in short daylight hours. This difference can be attributed to a higher fat reserve of females compared with a low reserve in male scotosensitive hamsters kept in short daylight hours. Plasma concentrations of both insulin and cortisol varied throughout the day for groups of animals, but were nonequivalent. The circadian fluctuations of cortisol were similar, regardless of gender, season, and daylight hours. Circadian fluctuations of insulin, on the contrary, had pronounced differences. Neither daily food intake nor glucose concentration varied any significantly depending on the season or daylight hours. It was reported that neither the time of day, nor the season affected glucose concentration or cortisol levels. It was accepted without evidence that the daily rhythms of cortisol and insulin are regulated by different nervous pacemaker systems and that changes in phase ratios in circadian systems occur partly due to seasonal changes in body fat stores. The circadian rhythms of prolactin and glucocorticoid hormones, such as cortisol, were perceived as having far from clear roles in regulating diurnal and seasonal fluctuations in body fat reserves and in organizing and integrating the general metabolism of animals. (See "Circadi an Hormone Rhythms in Lipid Regulation, Albert H. Meier and John T. Burns, Amer.Zool. 16: 649-659 (1976).

Инсулин является гормоном множественного биологического действия; многие его воздействия тканеспецифичны. Например, инсулин может увеличивать секрецию молочных желез, стимулировать синтез жиров в печени, ускорять транспорт глюкозы в мышечную ткань, стимулировать рост соединительной ткани и т. д. Воздействие молекул инсулина на одну ткань вовсе не обязательно зависит от его воздействия на другие ткани. Это означает, что эти воздействия инсулина могут быть и являются различными на молекулярном уровне. В противовес ранее приведенным данным Meier и Cincotta о том, что агонисты допамина (например, бромкриптин) ингибируют липогенный (или липосинтетический) ответ печеночных клеток на инсулин, новая методика, описанная и продемонстрированная в настоящем документе, свидетельствует о том, что ежедневно в должное время введение агониста допамина (например, бромкриптина) обладает новой и уникальной лекарственной способностью стимулировать гипогликемический (или перераспределительный в отношении глюкозы) ответ всех тканей организма (прежде всего мышечной) на инсулин. Это открытие нового медицинского применения агонистов допамина (например бромкриптина) представляет полностью противоположный эффект на совершенно другую биологическую активность молекулы инсулина и на совершенно иную ткань тела, в отличие от предыдущей, показанной в работе Meier и Cincotta. Insulin is a multiple biological hormone; many of its effects are tissue-specific. For example, insulin can increase the secretion of mammary glands, stimulate the synthesis of fats in the liver, accelerate the transport of glucose into muscle tissue, stimulate the growth of connective tissue, etc. The effect of insulin molecules on one tissue does not necessarily depend on its effect on other tissues. This means that these effects of insulin can and are different at the molecular level. In contrast to the previously cited data by Meier and Cincotta that dopamine agonists (e.g. bromocriptine) inhibit the lipogenic (or liposynthetic) response of hepatic cells to insulin, a new technique described and demonstrated in this document suggests that every day at the right time the administration of a dopamine agonist (e.g. bromocriptine) has a new and unique drug ability to stimulate a hypoglycemic (or redistributive in relation to glucose) response of all body tissues (first of all, we echnoy) insulin. This discovery of a new medical use of dopamine agonists (e.g. bromocriptine) represents a completely opposite effect on the completely different biological activity of the insulin molecule and on a completely different body tissue, unlike the previous one shown by Meier and Cincotta.

Главной целью настоящего изобретения является создание способа или метода регулирования и исправления инсулинчувствительного уровня глюкозы в плазме и уровня инсулина в крови позвоночных, т.е. животных, включая человека. The main objective of the present invention is to provide a method or method for regulating and correcting insulin-sensitive plasma glucose and insulin levels in vertebrate blood, i.e. animals, including humans.

В частности, целью является создание способа для исправления циркадных нервных центров животных, включая человека, для получения долгосрочных изменений количества животных жировых запасов организма, чувствительности клеточного ответа на инсулин и преодоление гиперинсулинемии и/или гипергликемии, которая обычно сопутствует резистентности к инсулину. In particular, the goal is to provide a method for correcting the circadian nerve centers of animals, including humans, to obtain long-term changes in the amount of animal body fat reserves, the sensitivity of the cellular response to insulin, and overcoming the hyperinsulinemia and / or hyperglycemia that usually accompanies insulin resistance.

Более конкретной целью является создание способа для исправления цикадных нервных центров животных, включая человека, для уменьшения ожирения и поддержания жировых запасов у худых людей и животных на более нормальном уровне и долгосрочной основе. A more specific goal is to create a method for correcting the cicadal nerve centers of animals, including humans, to reduce obesity and maintain fat reserves in thin people and animals at a more normal level and long-term basis.

Дополнительной и равно специфической целью является создание способа, нормализующего на долгосрочной основе циркадные нервные центры, особенно у человека, для повышения и улучшения чувствительности и способности к ответу на инсулин клеток и подавления гиперинсулинемии и гипергликемии или обоих состояний. An additional and equally specific goal is to create a method that long-term normalizes circadian nerve centers, especially in humans, to increase and improve the sensitivity and ability to respond to insulin cells and suppress hyperinsulinemia and hyperglycemia, or both.

Эти и другие цели достигаются в соответствии с настоящим изобретением и характеризуются как способ или метод регуляции метаболизма липидов и глюкозы для достижения долгосрочных, продолжительных и постоянных эффектов посредством введения ежедневно в определенное время доз агониста допамина или ингибитора пролактина, такого как L-допа и различные родственные спорынье соединения, позвоночным животным или человеку. Введение этих препаратов на суточной основе продолжается в течение периода времени, достаточного для нормализации фазовых колебаний ритма пролактина или колебаний как пролактина, так и глюкокортикостероидов, которые являются выражением колебаний нервных центров пролактина и глюкокортикостероидов, соответственно. Соотношение фаз колебаний пролактина и, предпочтительно, обоих нервных центров модифицируются и исправляются таким образом, что при прекращении ежедневного введения агониста допамина или ингибитора пролактина жировой обмен животного или человека продолжает оставаться в течение длительного периода времени (по крайней мере, один месяц), если не навсегда, на измененном метаболическом уровне. These and other objectives are achieved in accordance with the present invention and are characterized as a method or method of regulating lipid and glucose metabolism to achieve long-term, long-lasting and permanent effects by administering daily doses of a dopamine agonist or prolactin inhibitor such as L-dopa and various related products. ergot compounds, vertebrates or humans. The introduction of these drugs on a daily basis continues for a period of time sufficient to normalize phase fluctuations in the rhythm of prolactin or vibrations of both prolactin and glucocorticosteroids, which are an expression of fluctuations in the nerve centers of prolactin and glucocorticosteroids, respectively. The ratio of the phases of the oscillations of prolactin and, preferably, of both nerve centers is modified and corrected so that when the daily administration of a dopamine agonist or prolactin inhibitor is stopped, the fat metabolism of the animal or human remains for a long period of time (at least one month), if not forever, at an altered metabolic level.

Агонист допамина или ингибитор пролактина вводят предпочтительно орально, сублингвально или путем подкожной или внутримышечной инъекции. Таким образом, ингибирующее пролактин соединение, предпочтительно препарат спорыньи, вводят пациенту, имеющему один или более симптомов, которые желательно изменить, например, ожирение, резистентность к инсулину, гиперинсулинемию или гипергликемию. Примерами пролактинингибирующих соединений, препаратов спорыньи, являются: 2 - бром-альфа-эргокриптин; 6-метил-8-бета-карбобензилокси-аминометил-10- альфа-эрголин; 1,6-диметил-8-бета-карбобензилокси-аминометил-10- альфа-эрголин; 8-ациламиноэрголены, такие как 6-метил-8-альфа-(N-ацил)-амино-9-эрголен и 6 метил-8- альфа- (N-фенилацетил)амино-9-эрголен; эргокорнин; 9, 10-дигидроэргокорнин и D-2-гало-6-алкил-8-замещенные эрголины, такие как D-2-бром-6-метил-8-цианометилэрголин. Помимо этого, в практике настоящего изобретения также полезны нетоксичные соли пролактин-ингибирующих соединений спорыньи, образованные с фармацевтически приемлемыми кислотами. Было обнаружено, что в практике настоящего изобретения особенно полезен бромкриптин или 2-бром-альфа-эргокриптин. A dopamine agonist or prolactin inhibitor is preferably administered orally, sublingually or by subcutaneous or intramuscular injection. Thus, a prolactin-inhibiting compound, preferably an ergot drug, is administered to a patient having one or more symptoms that it is desirable to alter, for example, obesity, insulin resistance, hyperinsulinemia or hyperglycemia. Examples of prolactin-inhibiting compounds, ergot drugs, are: 2 - bromo-alpha-ergocriptine; 6-methyl-8-beta-carbobenzyloxy-aminomethyl-10-alpha-ergoline; 1,6-dimethyl-8-beta-carbobenzyloxy-aminomethyl-10-alpha-ergoline; 8-acylaminoergolenes such as 6-methyl-8-alpha- (N-acyl) amino-9-ergolene and 6 methyl-8-alpha- (N-phenylacetyl) amino-9-ergolen; ergocornin; 9, 10-dihydroergocornine and D-2-halo-6-alkyl-8-substituted ergolines, such as D-2-bromo-6-methyl-8-cyanomethylergoline. In addition, non-toxic salts of prolactin-inhibiting ergot compounds formed with pharmaceutically acceptable acids are also useful in the practice of the present invention. It has been found that in the practice of the present invention, bromocriptine or 2-bromo-alpha-ergocriptine is particularly useful.

При лечении животного или человека жировые запасы организма могут быть уменьшены или увеличены, и воздействие продолжается до тех пор, пока жировые запасы организма не стабилизируются на оптимальном или близком к оптимальному уровню, в зависимости от желаемого уровня жировых запасов для конкретного объекта лечения, в течение периода времени, достаточного для того, чтобы после прекращения лечения ритм пролактина, а предпочтительно, и ритм пролактина, и ритм глюкокортикостероидов, был исправлен настолько, чтобы в течение длительного времени поддерживать уменьшенные или увеличенные уровни веса тела. Для человека, почти без вариантов, целью обычно является уменьшение жировых запасов тела и ожирения. Было установлено, что существует зависимость между ожирением и резистентностью к инсулину и что ожирение может привести к увеличению резистентности к инсулину. Подобно этому было установлено, что циркадные ритмы концентрации в плазме пролактина и глюкокортикостероидов, соответственно, вызывают важные последствия в том, что касается регуляции жировых запасов организма и что соотношения фаз уровней пролактина и глюкокортикостероидов, соответственно, различаются у худых и толстых животных. У толстых животных пролактин достигает пикового уровня от данного часа через 24 ч (у людей обычно около полудня), а уровень пролактина у худых животных - в другое время суток (у людей обычно во время сна). У худых уровень глюкокортикостероидов, например кортизола, достигает пика в течение 24-часового периода от данного часа (обычно во время, отличающееся от пролактина); у людей обычно спустя несколько часов после пробуждения. Таким образом, фазовые отношения ритмов кортизола и пролактина отличаются у худых и ожиревших животных. Пиковые периоды выработки пролактина и глюкокортикостероидов, соответственно, могут до некоторой степени различаться у самцов и самок отдельного вида. Было обнаружено, что ежедневные дозы агониста допамина или ингибитора пролактина, даваемые ожиревшему объекту лечения сразу после того времени дня, которое в норме дает пик пролактина у худых объектов того же вида и пола, приводят к снижению веса ожиревшего животного (или человека). Такое лечение, если продолжается достаточное время, нормализует на долгосрочной или постоянной основе фазы неавральных колебаний ритмов как пролактина, так и глюкокортикостероидов ожиревших животных до уровня, который существует у худых животных. Ожиревший объект в начале лечения агонистом допамина или ингибитором пролактина будет терять вес, а его жировые запасы, если продолжать лечение на ежедневной основе, будут сокращаться и стабилизируются на уровне, существующем у худых представителей того же вида. При прекращении ежедневного лечения подъемы и падения уровней пролактина и глюкокортикостероидов в крови пациента будут соответствовать таковым у худых представителей того же вида и длиться достаточного продолжительное время. Эффект такого налаживания ритмов пролактина или и пролактина, и глюкокортикостероидов, выражается также в повышении чувствительности клеток пациента к инсулину, снижает гиперинсулинемию или гипергликемию, или оба этих параметра и, таким образом, изменяет патологические параметры, присущие началу развития диабета типа II, на продолжительный срок. In the treatment of an animal or human body fat reserves can be reduced or increased, and the effect continues until the body fat reserves are stabilized at the optimum or near optimal level, depending on the desired level of fat reserves for a particular treatment object, during the period enough time to ensure that after cessation of treatment, the prolactin rhythm, and preferably the prolactin rhythm, and the rhythm of glucocorticosteroids, is corrected so that for a long time You cannot maintain reduced or increased levels of body weight. For a person with almost no options, the goal is usually to reduce body fat reserves and obesity. It has been found that there is a relationship between obesity and insulin resistance, and that obesity can lead to an increase in insulin resistance. Similarly, it was found that plasma circadian rhythms of concentration of prolactin and glucocorticosteroids in plasma, respectively, cause important consequences with regard to the regulation of body fat reserves and that phase ratios of prolactin and glucocorticosteroid levels, respectively, differ in thin and thick animals. In fat animals, prolactin reaches a peak level from a given hour after 24 hours (in humans, usually around noon), and prolactin levels in thin animals reach a different time of day (in humans, usually during sleep). In lean individuals, the level of glucocorticosteroids, such as cortisol, peaks within a 24-hour period from this hour (usually at a time other than prolactin); in humans, usually several hours after waking up. Thus, the phase relations of the rhythms of cortisol and prolactin differ in thin and obese animals. Peak production periods of prolactin and glucocorticosteroids, respectively, can to some extent differ in males and females of a separate species. It was found that daily doses of a dopamine agonist or prolactin inhibitor given to the obese subject immediately after the time of day, which normally gives a prolactin peak in thin objects of the same species and gender, leads to weight loss of the obese animal (or human). Such treatment, if sufficient time is continued, normalizes, on a long-term or permanent basis, the phases of neavral fluctuations in the rhythms of both prolactin and glucocorticosteroids of obese animals to the level that exists in thin animals. An obese object at the beginning of treatment with a dopamine agonist or prolactin inhibitor will lose weight, and its fat reserves, if treatment is continued on a daily basis, will be reduced and stabilized at the level existing in thin representatives of the same species. Upon termination of daily treatment, the rises and falls in the levels of prolactin and glucocorticosteroids in the patient’s blood will correspond to those of thin representatives of the same species and will last for a sufficiently long time. The effect of such adjustment of the rhythms of prolactin or prolactin and glucocorticosteroids is also expressed in increasing the sensitivity of the patient's cells to insulin, reduces hyperinsulinemia or hyperglycemia, or both of these parameters, and thus changes the pathological parameters inherent in the onset of the development of type II diabetes for a long time .

При лечении позвоночных, в основном, дозировки агониста допамина или ингибитора пролактина дают ежедневно один раз в день, обычно от 10 до 150 дней, в количествах, варьирующих приблизительно от 3 до 100 микрограммов на фунт веса тела (1 фунт ≈ 0,454 кг) для нормализации циркадного ритма плазменного пролактина. При лечении человека, агонист допамина или ингибитор пролактина дают ежедневно, предпочтительно, при уровнях доз, варьирующих приблизительно от 3 до 40 микрограммов, более предпочтительно от 3 до 20 микрограммов на фунт веса тела. Такое лечение, которое продолжается приблизительно от 10 до 150 дней, предпочтительно от 30 до 120 дней, более предпочтительно от 30 до 90 дней, наиболее предпочтительно от 30 до 60 дней, получаемое ожиревшим пациентом короткий период времени после - обычно от 1 до 8 ч, предпочтительно от 4 до 8 ч после наступления пика концентрации пролактина у худых людей, модифицирует и налаживает липидный метаболизм ожиревшего пациента до параметров, существующих у худых представителей того же вида. Пролактин достигает пика у худых, чувствительных к инсулину пациентов во время сна, обычно около его середины, и, следовательно, это время для введения агониста допамина с целью снижения жировых запасов у ожиревших пациентов для улучшения чувствительности пациента к инсулину, подавления гиперинсулинемии или гипергликемии или снижении того и другого, и варьирует приблизительно от 1 до 10 ч от середины периода сна, предпочтительно от 1 до 8 ч, более предпочтительно от 1 до 4 ч после середины периода сна. Запасы жира в организме ожиревшего пациента, включая жир артериальных стенок, плазмы и жировой ткани, будут снижаться и после окончания лечения поддерживаться на уровне, существующем у худых людей в течение продолжительного периода времени. Худые или ожиревшие пациенты, проявляющие признаки резистентности к инсулину, или гиперинсулинемию и/или гипергликемию, или как признаки резистентности к инсулину, так и гиперинсулинемию и/или гипергликемию, которых лечат агонистом допамина или ингибитором пролактина, становятся более чувствительными к инсулину (т.е. снижают резистентность к инсулину), а эффекты гиперинсулинемии и/или гипергликемии снижаются на длительный срок. Таким образом, инъекции агониста допамина или ингибитора пролактина исправляют соотношения фаз двух невральных колебаний и их многочисленных циркадных проявлений, изменяя метаболизм на длительный срок, если не навсегда. Другими словами, результатом приуроченных к определенному времени суток ежедневных доз агониста допамина или ингибитора пролактина становится долгосрочное устранение основных патологический изменений, связанных с развитием диабета типа II. Уровни запасов жира в организме, концентрации инсулина в плазме и резистентность к инсулину, гипергликемия или все эти патологические изменения могут быть сведены к минимуму на длительные сроки посредством подобного лечения, от высоких уровней, часто наблюдающихся у страдающих ожирением пациентов с гиперинсулинемией, до более низких и более желательный уровней, присущих худым и чувствительным к инсулину людям. In the treatment of vertebrates, in general, dosages of a dopamine agonist or prolactin inhibitor are given daily once a day, usually from 10 to 150 days, in amounts ranging from about 3 to 100 micrograms per pound of body weight (1 pound ≈ 0.454 kg) to normalize circadian rhythm of plasma prolactin. In the treatment of humans, a dopamine agonist or prolactin inhibitor is given daily, preferably at dose levels ranging from about 3 to 40 micrograms, more preferably from 3 to 20 micrograms per pound of body weight. Such treatment, which lasts from about 10 to 150 days, preferably from 30 to 120 days, more preferably from 30 to 90 days, most preferably from 30 to 60 days, received by an obese patient a short period of time after - usually from 1 to 8 hours, preferably from 4 to 8 hours after the peak of prolactin concentration in thin people, modifies and adjusts the lipid metabolism of the obese patient to the parameters existing in thin representatives of the same species. Prolactin peaks in thin, insulin-sensitive patients during sleep, usually near the middle, and therefore it is time to administer a dopamine agonist to reduce fat reserves in obese patients to improve patient sensitivity to insulin, suppress hyperinsulinemia or hyperglycemia, or reduce one and the other, and varies from about 1 to 10 hours from the middle of the sleep period, preferably from 1 to 8 hours, more preferably from 1 to 4 hours after the middle of the sleep period. Fat reserves in the body of an obese patient, including fat in arterial walls, plasma and adipose tissue, will decrease and, after treatment, will be maintained at the level that exists in thin people for an extended period of time. Skinny or obese patients exhibiting signs of insulin resistance, or hyperinsulinemia and / or hyperglycemia, or both signs of insulin resistance and hyperinsulinemia and / or hyperglycemia, which are treated with a dopamine agonist or prolactin inhibitor, become more sensitive to insulin ( reduce insulin resistance), and the effects of hyperinsulinemia and / or hyperglycemia are reduced for a long time. Thus, injections of a dopamine agonist or prolactin inhibitor correct the phase relationship of two neural vibrations and their many circadian manifestations, changing metabolism for a long time, if not forever. In other words, the daily doses of a dopamine agonist or prolactin inhibitor confined to a specific time of the day result in the long-term elimination of the main pathological changes associated with the development of type II diabetes. Body fat levels, plasma insulin concentrations and insulin resistance, hyperglycemia, or all of these pathological changes can be minimized over the long term through such treatment, from the high levels often observed in obese hyperinsulinemia patients to lower and more desirable levels inherent in thin and insulin-sensitive people.

Если речь идет о человеке, "ожирение можно определить как 20% превышение веса тела по сравнению с идеальным весом тела для данной популяции" (R.H.Williams, Textbook of Endocrinology, 1974, стр. 904-916). Время суток, в которое уровни пролактина и глюкокортикостероидов, соответственно, достигают пика в крови людей в течение дня, различается у худых и ожиревших субъектов, а пик у каждого типа субъектов можно без труда определить. Для других видов животных можно также легко определить, что представляют из себя худые и ожиревшие представители вида, путем соотнесения образцов веса тела с уровнями пролактина и глюкокортикостероидов в плазме, соответственно, худых и ожиревших особей. Эти уровни различаются у представителей разных видов, но среди представителей одного и того же вида существует тесная взаимосвязь между уровнями пролактина и глюкокортикостероидов, соответственно, в определенное время дня, в зависимости от тучности или худобы данного представителя. When it comes to humans, "obesity can be defined as 20% excess body weight compared to the ideal body weight for a given population" (R.H. Williams, Textbook of Endocrinology, 1974, pp. 904-916). The time of day at which the levels of prolactin and glucocorticosteroids, respectively, reach a peak in the blood of people during the day, differs in thin and obese subjects, and the peak in each type of subject can be easily determined. For other animal species, one can also easily determine what thin and obese representatives of the species are by correlating body weight samples with plasma prolactin and glucocorticosteroids, respectively, of lean and obese individuals. These levels differ among representatives of different species, but among representatives of the same species there is a close relationship between the levels of prolactin and glucocorticosteroids, respectively, at a certain time of the day, depending on the obesity or thinness of this representative.

Эти и другие черты настоящего изобретения можно лучше понять из данных экспериментальных работ с животными и людьми. В примерах обозначение СТ относится к циклу свет-темнота; первое число, следующее за СТ, относится количеству часов со светом; второе - к количеству часов в темноте в цикле. Так, СТ 14:10 относится к циклу, в котором 14 ч света и 10 ч темноты, а период дня выражается исходя из 2400 ч. Буква n относится к количеству животных в группе, а ВТ означает вес тела, г представляет граммы и МКГ выражает микрограммы. These and other features of the present invention can be better understood from the data of experimental work with animals and humans. In the examples, the designation ST refers to a light-dark cycle; the first number following the ST refers to the number of hours with light; the second is to the number of hours in the dark in the cycle. So, CT 14:10 refers to a cycle in which 14 hours of light and 10 hours of darkness, and the period of the day is expressed based on 2400 hours. The letter n refers to the number of animals in the group, and BT means body weight, g represents grams and ICG expresses micrograms.

Пример 1. Шести взрослым самкам свиней производили имплантацию с бромкриптином(10 мг на животное в день) в течение периода времени, во время которого изменялись периоды дневного света и темноты (12:12). Ожидалось, что бромкриптин из имплантатов будет проникать в кровоток в больших количествах ближе к началу дневной активности животных. Контрольную группу из шести свиней сходным образом подвергали периодам смены дневного света и темноты, но не вводили бромкриптин. Период темноты продолжался от 18.00 до 06.00, а период дневного света - от 06.00 до 18.00. Ежедневно у животных брали кровь с интервалами в четыре часа в течение 14 дней для того, чтобы определить уровень кортизола в плазме (мкг/дл) и уровень пролактина в плазме (мкг/мл). Средние значения в каждой серии тестов и для каждой группы были следующими (см. табл. 1 и 2). Example 1. Six adult female pigs were implanted with bromocriptine (10 mg per animal per day) for a period of time during which the periods of daylight and darkness changed (12:12). It was expected that the bromocriptine from the implants will penetrate into the bloodstream in large quantities closer to the beginning of the daily activity of the animals. A control group of six pigs was similarly subjected to periods of daylight and darkness, but no bromocriptine was administered. The period of darkness lasted from 18.00 to 06.00, and the period of daylight from 06.00 to 18.00. Daily blood was drawn from animals at four-hour intervals for 14 days in order to determine plasma cortisol level (μg / dl) and plasma prolactin level (μg / ml). The average values in each series of tests and for each group were as follows (see Tables 1 and 2).

Эффекты имплантатов с бромкриптином на жировые запасы и концентрации в плазме триглицерида, глюкозы и инсулина приведены в табл.3. The effects of implants with bromocriptine on fat stores and plasma concentrations of triglyceride, glucose and insulin are shown in Table 3.

Плазму исследовали в 16.00, 20.00 и 24.00 спустя две недели после лечения. Образцы брали у всех животных экспериментальной и контрольной групп. Plasma was examined at 16.00, 20.00 and 24.00 two weeks after treatment. Samples were taken from all animals of the experimental and control groups.

Эти данные со всей очевидностью показывают, что имплантанты с бромкриптином изменяли фазовые отношения циркадных ритмов концентраций кортикостероидов и пролактина в плазме и вызывали изменения, благоприятные для диабетиков. Эти данные свидетельствуют о том, что ближе к заходу солнца, когда липогенез свиней в норме наибольший, бромкриптин снижал концентрацию триглицерина в плазме на 48%. Поскольку липид вырабатывается в печени и транспортируется кровью в жировую ткань, снижение триглицеридов является дополнительным свидетельством того, что бромкриптин обладает ингибирующим действием на синтез и депонирование жиров. Кроме того, хотя снижение концентрации инсулина в плазме и не было статистически значимым, бромкриптин снижал уровни глюкозы в плазме на 13% во время раннего периода темноты (2000-2400). Снижение уровня глюкозы в крови без повышения уровня инсулина можно объяснить снижением резистентности к инсулину (увеличенный гипогликемический ответ на инсулин). Бромкриптин уменьшал жировые запасы тела на 14% за 28 дней лечения. These data clearly show that implants with bromocriptine changed the phase relations of the circadian rhythms of plasma corticosteroid and prolactin concentrations and caused changes favorable for diabetics. These data indicate that closer to sunset, when pig lipogenesis is normally highest, bromocriptine reduced plasma triglycerin concentration by 48%. Since lipid is produced in the liver and transported by blood to adipose tissue, a decrease in triglycerides is additional evidence that bromocriptine has an inhibitory effect on the synthesis and deposition of fats. In addition, although a decrease in plasma insulin concentration was not statistically significant, bromocriptine reduced plasma glucose levels by 13% during the early dark period (2000-2400). A decrease in blood glucose without an increase in insulin levels can be explained by a decrease in insulin resistance (increased hypoglycemic response to insulin). Bromocriptine reduced body fat stores by 14% in 28 days of treatment.

Дальнейшие исследования были выполнены на людях, и они показали, что симптомы инсулин-независимого диабета (тип II), можно уменьшить посредством лечения бромкриптином. Ниже приводится примеры. Further studies have been performed in humans, and they have shown that symptoms of insulin-independent diabetes (type II) can be reduced by treatment with bromocriptine. The following are examples.

Пример 2. 50-летней женщине с симптомами диабета ежедневно давали таблетки бромкриптина (1,25-2,50 мг в день) сразу после пробуждения. В начале лечения концентрация глюкозы в крови была определена стандартной методикой и составила приблизительно 250 мг/дл. В течение недель последующего лечения уровни глюкозы в крови пациентки падали до 180 мг/дл, 155 мг/дл, 135 мг/дл, 97 мг/дл и 101 мг/дл. Уровни ниже 120 мг/дл натощак считаются нормальным. Вес тела и показатели жировых запасов также снизились на 12% в течение лечения. Example 2. A 50-year-old woman with diabetes symptoms was given daily bromocriptine tablets (1.25-2.50 mg per day) immediately after waking up. At the beginning of treatment, the concentration of glucose in the blood was determined by standard methods and was approximately 250 mg / dl. During the weeks of subsequent treatment, the patient's blood glucose levels dropped to 180 mg / dl, 155 mg / dl, 135 mg / dl, 97 mg / dl and 101 mg / dl. Levels below 120 mg / dL on an empty stomach are considered normal. Body weight and fat reserves also decreased by 12% during treatment.

Пример 3. 45-летнюю женщину лечили гипогликемическим препаратом (диабеназой), который снизил уровень глюкозы в крови с 250 мг/дл до приблизительно 180 мг/дл в течение года лечения. После ежедневного орального введения бромкриптина (парлодел, 1,25-2,5 мг в день) приблизительно спустя час после пробуждения, уровень глюкозы в крови резко упал до 80 мг/дл за 2 недели. Отмена гипогликемического препарата позволила уровню глюкозы несколько подняться и оставаться около 100 мг/дл (нормальный уровень) в последующие два месяца. В результате лечения бромкриптином вес тела и жировые запасы сократились примерно на 10%. Example 3. A 45-year-old woman was treated with a hypoglycemic drug (diabenase), which lowered blood glucose from 250 mg / dl to approximately 180 mg / dl during the year of treatment. After daily oral administration of bromocriptine (parlodel, 1.25-2.5 mg per day) about an hour after waking up, the blood glucose level dropped sharply to 80 mg / dl in 2 weeks. Withdrawal of the hypoglycemic drug allowed the glucose level to rise slightly and remain at about 100 mg / dl (normal level) for the next two months. As a result of treatment with bromocriptine, body weight and fat reserves decreased by about 10%.

Пример 4. 55-летний мужчина, страдавший диабетом и весивший около 300 фунтов, не поддавался предыдущим попыткам лечения. В начале орального применения бромкриптина (парлодел, 2,5 мг в день), который давали между двумя и тремя часами после пробуждения, концентрация глюкозы в плазме составляла в среднем около 350 мг/дл. В течение 2,5 месяцев лечения бромкриптином вес тела и концентрация глюкозы в плазме постепенно, но постоянно снижались. Вес тела уменьшился на 22 фунта, а уровень глюкозы в плазме понизился до 160 мг/дл. Example 4. A 55-year-old man with diabetes and weighing about 300 pounds did not succumb to previous treatment attempts. At the beginning of the oral administration of bromocriptine (parlodel, 2.5 mg per day), which was given between two and three hours after waking up, the plasma glucose concentration averaged about 350 mg / dl. Within 2.5 months of treatment with bromocriptine, body weight and plasma glucose concentration gradually but steadily decreased. Body weight decreased by 22 pounds, and plasma glucose levels dropped to 160 mg / dl.

Следующие примеры демонстрируют эффект бромкриптина при лечении группы пациентов, мужчин и женщин, имеющих диагноз инсулин-независимого, типа II, диабета. Отдельные субъекты, упомянутые в примерах 2, 3 и 4, включены в популяцию в табл. 4. The following examples demonstrate the effect of bromocriptine in the treatment of a group of patients, men and women, who are diagnosed with insulin-independent type II diabetes. The individual subjects mentioned in examples 2, 3 and 4 are included in the population in table. 4.

Пример 5. Пятнадцать человек, страдавших инсулин-независимым (тип II) диабетом, лечили бромкриптином для установления эффектов лечения на жировые запасы тела и гипергликемию. Семерых пациентов (2 мужчин и 5 женщин) лечили оральным введением стимуляторов эндогенной секреции инсулина (гипогликемические лекарства: диабеназа и микроназа), а еще семеро пациентов (2 мужчин и 5 женщин) получали ежедневные инъекции (утром и вечером) инсулина. Только те из пациентов, кто показывали высокую гипергликемию (т.е. голодные уровни глюкозы натощак, превышающие 160 мг/дл) по утрам перед введением инсулина, или принимающие другие лекарства, были взяты для этого исследования. Одному пациенту мужского пола с ожирением, который отказался от традиционного способа лечения диабета, было разрешено принять участие в исследовании с бромкриптином, и его включили в группу, получающую гипогликемические препараты. Example 5. Fifteen people suffering from insulin-independent (type II) diabetes were treated with bromocriptine to establish the effects of treatment on body fat stores and hyperglycemia. Seven patients (2 men and 5 women) were treated with oral administration of stimulants of endogenous insulin secretion (hypoglycemic drugs: diabenase and micronase), and seven more patients (2 men and 5 women) received daily injections (morning and evening) of insulin. Only those patients who showed high hyperglycemia (i.e., fasting fasting fasting glucose levels exceeding 160 mg / dl) in the morning before insulin administration, or taking other medications, were taken for this study. One obese male patient who refused the traditional method of treating diabetes was allowed to participate in a study with bromocriptine, and he was included in the group receiving hypoglycemic drugs.

Бромкриптин принимали орально каждый день во время суток, рассчитанное для исправления циркадных гормональных ритмов, с целью получить соотношение фаз, приводящее к потере жировых запасов тела. В целом, бромкриптин вводился по утрам в течение 5 ч после пробуждения. Тошноты обычно избегали, начиная с более низких доз (1,25 мг) в течение 2-3 дней, и затем повышая уровни доз до 2,5 мг ежедневно У 10% пациентов наблюдалась легкая тошнота, которая быстро проходила, продолжалась только первые несколько дней. Пациентов инструктировали с тем, чтобы они не изменяли свою привычную дневную активность и пищу в течение лечения. Пациенты дисциплинированно выполняли все условия эксперимента, что подтверждалось еженедельными опросами пациентов, которые следили за количеством принятой пищи, и преходящие эффекты анорексии, иногда вызываемые большими дозами бромкриптина, в этом исследовании не наблюдались. Bromocriptine was taken orally every day during the day, calculated to correct circadian hormonal rhythms, in order to obtain a phase ratio leading to a loss of body fat reserves. In general, bromocriptine was administered in the morning for 5 hours after waking up. Nausea was usually avoided, starting with lower doses (1.25 mg) for 2-3 days, and then increasing dose levels to 2.5 mg daily. 10% of patients had mild nausea, which quickly passed, lasting only the first few days . Patients were instructed so that they did not change their usual daily activity and food during treatment. Patients disciplinedly fulfilled all experimental conditions, as evidenced by weekly surveys of patients who monitored the amount of food taken, and the transient effects of anorexia, sometimes caused by large doses of bromocriptine, were not observed in this study.

Толщина кожной складки измерялась на левой стороне тела специалистом по антропометрии в четырех областях: на бицепсе, на трицепсе, над лопаткой и над повздошной костью, согласно рекомендации Международной биологической программы. Процент телесного жира устанавливали из общего логарифма суммы четырех кожных складок, применяя уравнения Durnin и Rahman и Siri. Недавние исследования показали весьма точное совпадение данных о телесном жире, полученных методами гидроденситометрии и методами измерения толщины кожных складок. Измерения кожных складок производили в начале исследования и с последующими недельными интервалами. Одновременно измеряли давление крови. Натощак уровни глюкозы в плазме по утрам измеряли у пациентов диабетической группы по утрам и в начале лечения и спустя 4-8 недель. Результаты представлены в табл.4. The thickness of the skin fold was measured on the left side of the body by an anthropometry specialist in four areas: on the biceps, on the triceps, above the scapula and above the ilium, according to the recommendation of the International Biological Program. Body fat percentage was determined from the total logarithm of the sum of four skin folds using the equations of Durnin and Rahman and Siri. Recent studies have shown a very exact match of body fat data obtained by hydrodensitometry and methods of measuring the thickness of skin folds. Measurements of skin folds were performed at the beginning of the study and at subsequent weekly intervals. At the same time, blood pressure was measured. On an empty stomach, plasma glucose levels in the morning were measured in patients of the diabetic group in the morning and at the beginning of treatment and after 4-8 weeks. The results are presented in table 4.

У каждого пациента с диабетом после 4-8 недель лечения бромкриптином снижались как концентрации глюкозы в крови, так и толщина кожных складок, как видно из табл. 4. Начальные концентрации глюкозы в крови натощак перед приемом утром диабетических лекарств составляли 283±14 мг/дл и 231±19 мг/дл для пациентов, принимавших инсулин и гипогликемические препараты, соответственно. Спустя 4-8 недель, средние концентрации глюкозы снизились (p <0,05 по таблице Стюдента) до 184 ±22 мг/дл (инсулин) и до 166±19 мг/дл (гипогликемические препараты). Во время лечения бромкриптином трем пациентам полностью отменили оральные гипогликемические препараты, и при этом уровень глюкозы в крови оставался в пределах нормы (<120 мг/дл) в течение по меньшей мере двух месяцев после прекращения лечения бромкриптином, у трех остальных пациентов во время лечения бромкриптином были сокращены дозы гипогликемических препаратов и инсулина. After 4-8 weeks of treatment with bromocriptine, in each patient with diabetes, both the concentration of glucose in the blood and the thickness of the skin folds decreased, as can be seen from the table. 4. The initial fasting blood glucose concentrations before taking diabetic drugs in the morning were 283 ± 14 mg / dl and 231 ± 19 mg / dl for patients taking insulin and hypoglycemic drugs, respectively. After 4-8 weeks, average glucose concentrations decreased (p <0.05 according to Student's table) to 184 ± 22 mg / dl (insulin) and to 166 ± 19 mg / dl (hypoglycemic drugs). During treatment with bromocriptine, three patients were completely discontinued oral hypoglycemic drugs, while the blood glucose level remained normal (<120 mg / dl) for at least two months after treatment with bromocriptine was discontinued, in the remaining three patients during treatment with bromocriptine doses of hypoglycemic drugs and insulin were reduced.

Жировые отложения существенно уменьшились в результате лечения бромкриптином пациентов с инсулин-независимым диабетом, принимавших гипогликемические препараты, о чем свидетельствует среднее уменьшение на 21% толщины кожных складок в четырех взятых областях. Это уменьшение количественно выражалось в средней потере веса на 10 фунтов для каждого пациента и уменьшении общих жировых отложений на 10,7% в течение 4-8 недель. У пациентов, получавших инсулин, эти величины сокращались в меньшей степени: кожные складки - 16%, жировые отложения - 3,1 фунта, % жировых отложений - 5,1. Вес тела был слегка снижен (2,4 фунта у каждого, статистически недостоверно) у пациентов, принимавших гипогликемические препараты, и вовсе не снизился у пациентов, принимавших инсулин. Fat deposits decreased significantly as a result of treatment with patients with insulin-independent diabetes who took hypoglycemic drugs with bromocriptine, as evidenced by an average decrease of 21% in the thickness of skin folds in the four areas taken. This decrease was quantified by an average weight loss of 10 pounds for each patient and a decrease in total body fat by 10.7% over 4-8 weeks. In patients receiving insulin, these values were reduced to a lesser extent: skin folds - 16%, body fat - 3.1 pounds,% body fat - 5.1. Body weight was slightly reduced (2.4 pounds each, statistically unreliable) in patients taking hypoglycemic drugs, and did not decrease at all in patients taking insulin.

Эти результаты показывают, что лечение бромкриптином может радикально снизить жировые запасы у человека. Лечение бромкриптином также существенно понижало гипергликемию в течение двух месяцев у пациентов с инсулин-независимым (тип II) диабетом. Эти результаты были достигнуты без изменения индивидуальных привычных диет и физических упражнений. These results show that treatment with bromocriptine can drastically reduce human fat stores. Bromocriptine treatment also significantly reduced hyperglycemia within two months in patients with insulin-independent (type II) diabetes. These results were achieved without changing individual habitual diets and exercise.

Удивительно, что сокращения жировых запасов тела (4,4% от веса тела), достигнутые в настоящем исследовании через 6 недель без какого-либо ограничения в диете, являются эквивалентными сокращениям, которых достигают низкокалорийной диетой (420 ккал в день) за тот же период времени. Напротив. Amatruda и соавторы сообщают о 8%-ном уменьшении веса тела у пациентов с ожирением, страдавших инсулин-независимым диабетом, из которых менее 50% могут быть отнесены за счет потерянного жира. Помимо этого, Kanders и др. сообщали о средней потере веса тела в 2,3 фунта за неделю у женщин с ожирением, не страдающих диабетом, соблюдавших ту же весьма низкокалорийную диету. Это также количественно выражается в потере приблизительно одного фунта жира в неделю при этих условиях низкокалорийной диеты, что на 1,4 фунта в неделю меньше, чем в среднем достигается при лечении бромкриптином в настоящем исследовании. Surprisingly, the reductions in body fat reserves (4.4% of body weight) achieved in this study after 6 weeks without any restriction in diet are equivalent to the reductions achieved by a low-calorie diet (420 kcal per day) over the same period time. On the contrary. Amatruda et al. Report an 8% reduction in body weight in obese patients with insulin-independent diabetes, of which less than 50% can be attributed to lost fat. In addition, Kanders et al. Reported an average weight loss of 2.3 pounds per week in obese, non-diabetic women who followed the same very low-calorie diet. This is also quantified by the loss of approximately one pound of fat per week under these low-calorie diet conditions, which is 1.4 pounds less per week than the average achieved with bromocriptine treatment in this study.

Сокращение телесного жира, получаемое при лечении бромкриптином, существенно отличается от сокращения, получаемого при ограничении потребляемых калорий. При очень низкокалорийных диетах только около 45% потерянного веса приходятся на жир: остальное приходится на белок, углеводы и воду. The reduction in body fat obtained by treatment with bromocriptine is significantly different from the reduction obtained by limiting calories consumed. With very low-calorie diets, only about 45% of the lost weight is in fat: the rest is in protein, carbohydrates and water.

Эти данные показывают, что метаболический статус, по крайней мере, частично регулируется взаимодействием циркадных нейроэндокринных ритмов. Эта гипотеза предполагает, что суточные ритмы кортизола и пролактина являются индивидуальными отражениями двух отдельных циркадных систем и что ежедневные инъекции этих гормонов могут скоординировать фазовые отношения этих двух систем. Таким образом, на модели хомячков было обнаружено, что 0-часовое отношение координирует циркадные колебания до образца, существующего у худых и чувствительных к инсулину животных, а 12-часовое отношение обеспечивает сохранение образца, существующего у ожиревших и устойчивых к инсулину животных. Другим важным добавлением к настоящему исследованию является то, что эффекты таймированных инъекций агониста допаминовых рецепторов или пролактин-ингибирующего препарата является продолжительными по времени. Однажды отрегулированное, фазовое отношение двух циркадных колебаний имеет тенденцию сохраняться на измененном уровне. These data show that metabolic status is at least partially regulated by the interaction of circadian neuroendocrine rhythms. This hypothesis suggests that the circadian rhythms of cortisol and prolactin are individual reflections of two separate circadian systems and that daily injections of these hormones can coordinate the phase relationships of these two systems. Thus, in a hamster model, it was found that the 0-hour ratio coordinates circadian oscillations up to the sample existing in thin and insulin-sensitive animals, and the 12-hour ratio ensures the preservation of the sample existing in obese and insulin-resistant animals. Another important addition to this study is that the effects of timed injections of a dopamine receptor agonist or prolactin-inhibiting drug are long-lasting. Once adjusted, the phase ratio of the two circadian oscillations tends to remain at a changed level.

Изменение фазовых отношений двух циркадных нейроэндокринных колебаний подтверждаются изменениями фазовых отношений их циркадных проявлений. Эти ожидания полностью оправдались в том, что касается ритмов глюкокортикостероидов плазмы и пролактина. В некоторых видах животных фазовые отношения этих двух гормональных ритмов различаются у худых и ожиревших животных. Changes in the phase relations of two circadian neuroendocrine oscillations are confirmed by changes in the phase relations of their circadian manifestations. These expectations were fully met with regard to the rhythms of plasma glucocorticosteroids and prolactin. In some types of animals, the phase relationships of these two hormonal rhythms differ in thin and obese animals.

Показано, что фазовое отношение между циркадным ритмом концентрации инсулина в плазме и ритмом липогенного ответа на инсулин различно у худых и ожиревших животных. Несмотря на то, что дневные интервалы способности к липогенному ответу остаются около начала дня, фазы инсулинового ритма выраженно варьируют. Пик концентрации инсулина, например, наблюдается около начала светового периода у ожиревших самок хомячков, содержавшихся в условиях короткого светового дня. То есть дневные пики липогенного стимулятора (т.е. инсулина) и липогенного ответа на инсулин совпадают у ожиревших животных и не совпадают у худых животных. It was shown that the phase relationship between the circadian rhythm of plasma insulin concentration and the rhythm of the lipogenic response to insulin is different in thin and obese animals. Despite the fact that the daily intervals of the ability to lipogenic response remain near the beginning of the day, the phases of the insulin rhythm vary markedly. The peak concentration of insulin, for example, is observed near the beginning of the light period in obese females of hamsters kept in short daylight hours. That is, the daily peaks of the lipogenic stimulant (i.e., insulin) and the lipogenic response to insulin coincide in obese animals and do not coincide in lean animals.

Фазовые отношения пролактинового и инсулинового ритмов, а также ритмов тканевых ответов на эти гормоны, являются важными элементами регуляции липогенеза. Все эти ритмы, таким образом, должны быть скоординированы по фазам для регулирования липогенеза. Фазовые координации этих и, возможно, других ритмов, могут также отвечать за резистентность к инсулину. The phase relationships of prolactin and insulin rhythms, as well as the rhythms of tissue responses to these hormones, are important elements in the regulation of lipogenesis. All these rhythms, therefore, must be coordinated in phases to regulate lipogenesis. The phase coordination of these and possibly other rhythms may also be responsible for insulin resistance.

Очевидно, что могут существовать различные модификации и изменения без отступления от идеи и рамок настоящего изобретения. Obviously, there may be various modifications and changes without departing from the idea and scope of the present invention.

Claims

1. A method of therapeutic modification and regulation of lipid and glucose metabolism in animals and humans, comprising administering to a subject insulin-insensitive, or suffering from diabetes, or both, at a dose and for a period of time sufficient to improve a daily dose of dopamine agonist the subject’s sensitivity to insulin, the suppression of hyperinsulinemia or a decrease in hyperglycemia, or both to suppress hyperinsulinemia and to reduce hyperglycemia.

2. The method according to claim 1, characterized in that after the termination of treatment with a dopamine agonist, the effect of the treatment lasts at least one month.

3. The method according to claim 1, characterized in that the dopamine agonist, administered daily at a specific time to the specified subject, is sufficient to modify and coordinate the neural phase fluctuations of both prolactin and glucocorticosteroids.

4. The method according to p. 1, characterized in that the timed daily doses of a dopamine agonist are administered daily, once a day, for a period of time from 10 to 150 days, in an amount of about 3,100 mg per 1 pound of body weight.

5. The method according to p. 1, characterized in that the timed daily doses of the agonist are administered daily in an amount of 3 40 mg per 1 pound of body weight, for 10 150 days, in the treatment of humans.

6. The method according to claim 5, characterized in that the dose is prescribed in an amount varying approximately 3 to 20 mg per 1 pound of body weight, for 30 to 120 days.

7. The method according to claim 5, characterized in that the dopamine agonist is administered to an insulin resistant or insulin resistant and diabetic person daily at a time varying approximately 1 8 hours after the time at which peak prolactin concentration occurs in thin, sensitive insulin of individuals to modify and correct the patient’s metabolism to the level and characteristics existing in thin people.

8. The method according to p. 1, characterized in that the dopamine agonist is selected from 6-methyl-8-beta-carbobenzyloxy-amino-ethyl-10-alpha-ergoline; 1,6-dimethyl-8-beta-carbobenzyloxy-aminomethyl-10-alpha-ergoline; 8-acyloaminoergolenes; ergocornin; 9.10 dihydroergocornine; cryptin bromine; D-2-halo-6-alkyl-8-substituted ergolines.

9. A method of therapeutic modification and correction of neural phase fluctuations of the brain that control prolactin levels in the bloodstream of a person, characterized in that it involves administering to a person insensitive to insulin or a diabetic, or in a state of both, a dopamine agonist daily per hour, in the amount and over time sufficient to increase the effects of redistribution of glucose caused by insulin, and reduce hyperglycemia.

10. The method according to claim 9, characterized in that the dopamine agonist is administered to a person to reduce hyperinsulinemia.

11. A method for the therapeutic modification and correction of neural phase fluctuations in the prolactin rhythm or both the prolactin rhythm and the glucocorticosteroid rhythm in insulin-insensitive or diabetic animals or humans, characterized in that it involves administering a dopamine agonist to a subject insulin-insensitive or suffering from diabetes daily at a time of the day when blood prolactin and cortisol levels peak at a time similar to that found in lean, insulin-sensitive of subjects, in the amount of 3 40 mg per 1 pound of body weight, and continued treatment for 10 150 days and sufficient to improve the subject's sensitivity to insulin, suppress hyperinsulinemia or reduce hyperglycemia, or both suppress hyperinsulinemia and reduce hyperglycemia; moreover, after cessation of treatment, the neural phase fluctuation of prolactin in the body of the subject being treated will substantially correspond to that of a thin, insulin-sensitive subject, and this effect will last a long time.

12. The method according to claim 11, characterized in that the dose of the dopamine agonist is administered within 30 to 120 days.

13. The method according to claim 11, characterized in that the dopamine agonist is administered to the subject daily at a time of the day that corresponds to that which causes the prolactin rhythm in the plasma or both the prolactin rhythm and the cortisol rhythm reaching a peak, as in an obese subject the same species, to increase reserves in the body of a thin subject.

14. The method according to claim 11, characterized in that the dopamine agonist is administered to the subject daily to increase the sensitivity of cells to the effects of glucose redistribution caused by insulin.

15. The method according to claim 11, characterized in that the dopamine agonist is administered to the subject daily to reduce hyperinsulinemia.

16. The method according to claim 11, characterized in that the dopamine agonist is administered to the subject daily to reduce hyperglycemia.

17. The method according to claim 11, characterized in that the dopamine agonist is selected from: 6-methyl-8-betacarbobenzyloxy-amino-ethyl-10-alpha-ergoline; 1,6-dimethyl-8-beta-carbobenzyloxy-aminomethyl-10-alpha-ergoline; 8-acylaminoergolenes; ergocornin; 9,10-dihydroergocornine; bromocriptine and D-2-halo-6-alkyl-8-substituted ergolines.

18. A method for modifying and regulating the metabolism of glucose and lipids in an insulin-insensitive person suffering from hyperinsulinemia or diabetes mellitus, characterized in that it comprises administering to a subject exhibiting one or all of these pathological conditions characteristic of type II diabetes for a period of time from 30 to 120 days, in an amount of 3
40 mg per 1 pound of body weight, daily doses of a dopamine agonist 1 10 hours after normal time of the day at which prolactin levels peak in a thin subject of the same species and gender that does not have any of these pathologies to cause a change in neuroendocrine the system of the person being treated that mimics that of a thin subject; as a result, the insulin sensitivity of the subject being treated improves, hyperinsulinemia is suppressed, or hyperglycemia is reduced, or how hyperinsulinemia is suppressed, and hyperglycemia is reduced, and all these parameters that are characteristic for the development of type II diabetes change for a long time.

19. The method according to p. 18, characterized in that the dopamine agonist is administered daily at a certain time, sufficient to modify and adjust the neural phase fluctuations of the neuroendocrine system of the subject being treated.

20. The method according to p. 18, wherein the dopamine agonist is selected from 6-methyl-8-beta-carbobenzyloxy-aminoethyl-10-alpha-ergoline, 1,6-dimethyl-8-beta-carbobenzyloxy-aminomethyl-10- alpha-ergoline, 8-acylaminoergolenes, ergocornin, 9,10-dihydroergocornin, bromo-cryptin and D-2-halo-6-alkyl-8-substituted ergolines.