RU2099065C1

RU2099065C1 - Preparation and method for treating local complications occurring during conservative antitumoral treatment in oropharyngeal zone

Info

Publication number: RU2099065C1
Application number: RU94035529A
Authority: RU
Inventors: В.И. Чиссов; В.И. Борисов; Р.И. Якубовская; А.В. Бойко; Е.Р. Немцова; Л.В. Демидова; Т.В. Сергеева; Т.А. Телеус
Original assignee: Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена МЗ РФ
Priority date: 1994-09-23
Filing date: 1994-09-23
Publication date: 1997-12-20
Also published as: RU94035529A

Abstract

FIELD: oncology. SUBSTANCE: proposed preparation comprises, as active principal, LACTOFERRIN which is potent endogenic antioxidant. LACTOFERRIN is administered to patient in gelatin- immobilized form, whereby its contact with affected mucosa of oral cavity and esophagus is considerably prolonged. Proposed preparation exhibits antioxidant, antiinflammatory and antimicrobial effect; it is fully biocompatible with human organism. EFFECT: 1) significant positive clinical effect, namely: local radiation and chemio-radiation reactions are cut short in 80-90% patients in 3-10 days, i.e. 10-15 days faster than during treatment with vitaminized oils and dimexide; 2) prophylactic administration of preparation reduces by 50- 60% occurrence rate of local complications in oropharyngeal zone and esophagus of oncologic patients undergoing conservative antitumoral treatment. 2 cl, 1 tbl

Description

1. Изобретение относится к области онкологии и может быть использовано для модификации консервативного противоопухолевого лечения онкологических больных, в частности для купирования и профилактики у них местных лучевых и химико-лучевых реакций в орофарингеальной зоне и пищеводе. 1. The invention relates to the field of oncology and can be used to modify the conservative antitumor treatment of cancer patients, in particular for the relief and prevention of local radiation and chemical radiation reactions in the oropharyngeal zone and esophagus.

2. Совершенствование методик лучевой терапии рака органов полости рта с использованием сочетанного и внутритканевого облучения и радиосенсибилизаторов способствовало улучшению непосредственных и отдаленных результатов лечения. В то же время отмечается увеличение числа лучевых осложнений, что зависит от толерантности тканей органов полости рта к воздействию ионизирующего излучения, анатомо-топографических особенностей и частым наличием патогенной инфекции в ротовой полости, широким распространением вредных привычек, снижающих репаративные способсности тканей при проведении лучевой терапии. 2. Improving the methods of radiation therapy for cancer of the oral cavity using combined and interstitial irradiation and radiosensitizers contributed to the improvement of immediate and long-term treatment results. At the same time, an increase in the number of radiation complications is noted, which depends on the tolerance of the tissues of the oral organs to the effects of ionizing radiation, anatomical and topographic features and the frequent presence of pathogenic infections in the oral cavity, a wide spread of bad habits that reduce the reparative abilities of tissues during radiation therapy.

Однако несмотря на увеличивающееся количество местных лучевых повреждений в орофарингеальной зоне в настоящее время практически отсутствуют эффективные методы их лечения. However, despite the increasing number of local radiation injuries in the oropharyngeal zone, there are currently practically no effective methods of their treatment.

При возникновении эпителиита в настоящее время проводят обработку полости рта антисептическими растворами, а также полоскание и аппликации с витаминизированными маслами облепихи, шиповника, каротолина до полной эпителизации. Купирование осложнений происходит в течение 3-4 недель (Г.Г.Матякин, Н.С.Андросов, В.А.Бочарова. Лучевые осложнения после внутритканевой и сочетанной лучевой терапии рака языка и дна полости рта. В кн."Диагностика и лечение поздних местных лучевых повреждений". Обнинск, 1988, с.46-49). When epithelitis occurs, antiseptic solutions are currently being treated for the oral cavity, as well as rinsing and application with fortified oils of sea buckthorn, rosehip, carotoline until complete epithelization. Relief of complications occurs within 3-4 weeks (G. G. Matyakin, N. S. Androsov, V. A. Bocharova. Radiation complications after interstitial and combined radiation therapy of cancer of the tongue and the bottom of the oral cavity. In the book. Diagnosis and treatment late local radiation injuries. "Obninsk, 1988, p. 46-49).

Основным активным компонентом используемых лекарственных средств являются витамины, обладающие антиоксидантными свойствами. The main active component of the drugs used are vitamins with antioxidant properties.

3. Недостатками этого метода является прежде всего низкая эффективность
длительность лечения составляет 3-4 недели.3. The disadvantages of this method is primarily low efficiency
the duration of treatment is 3-4 weeks.

Эффективность лекарственной композиции ограничена двумя причинами: невысокой антиокислительной активностью основных компонентов (табл.) и невозможностью длительной экспозиции раствора препарата в зоне поражения. The effectiveness of the drug composition is limited by two reasons: the low antioxidant activity of the main components (table) and the inability to prolong the exposure of the drug solution in the affected area.

Кроме того, при полосканиях и аппликациях отсутствует точная дозировка препаратов. In addition, when rinsing and applications there is no exact dosage of drugs.

К недостаткам масляных витаминных препаратов следует отнести также их плохую переносимость некоторыми больными, у которых они вызывают неприятные ощущения, тошноту и рвоту. The disadvantages of oily vitamin preparations should also include their poor tolerance by some patients in whom they cause discomfort, nausea and vomiting.

4. Наиболее близким прототипом предложенного препарата является димексид (диметилсульфоксид, ДМСО), который используется в профилактике и лечении местных лучевых повреждений (М.С.Бардычев. Димексид (ДМСО) в профилактике и лечении местных лучевых повреждений. В кн. "Диагностика и лечение поздних местных лучевых повреждений". Обнинск, 1988, с.97-99). 4. The closest prototype of the proposed drug is dimexide (dimethyl sulfoxide, DMSO), which is used in the prevention and treatment of local radiation injuries (MS Bardychev. Dimexide (DMSO) in the prevention and treatment of local radiation injuries. In the book. Diagnosis and treatment late local radiation injuries. "Obninsk, 1988, pp. 97-99).

5. ДМСО сочетает в себе многие свойства, что приводит к широкому использованию его в медицине. Он является антиоксидантом, причем его антиокислительная активность превышает таковую витаминных препаратов (табл.). Установлено антиэкссудативное, асептическое и аналгетическое действие димексида. 5. DMSO combines many properties, which leads to its widespread use in medicine. It is an antioxidant, and its antioxidant activity exceeds that of vitamin preparations (table). The antiexudative, aseptic and analgesic effect of dimexide was established.

Для лечения местных лучевых поражений в орофарингеальной зоне применяют аппликации с 5% раствором ДМСО. For the treatment of local radiation injuries in the oropharyngeal zone, applications with a 5% DMSO solution are used.

6. Применение димексида имеет те же недостатки, что и витаминизированных масел: антиокислительная активность его невысока, что, в совокупности с невозможностью длительной экспозиции на пораженном участке слизистой, обуславливает его низкую эффективность и необходимость длительного применения в течение 3-4 недель. 6. The use of dimexide has the same disadvantages as that of fortified oils: its antioxidant activity is low, which, combined with the impossibility of prolonged exposure to the affected area of the mucosa, leads to its low efficiency and the need for long-term use for 3-4 weeks.

ДМСО является органическим растворителем, соответственно он меняет структуру клеточной мембраны и является хорошим транспортером различных медикаментов. Однако это его свойство, нередко используемое в клинической практике, может привести к нежелательным побочным эффектам, в частности к увеличению токсичности лекарственных средств, применяемых во время использования димексида. DMSO is an organic solvent; accordingly, it changes the structure of the cell membrane and is a good transporter of various medications. However, this property, often used in clinical practice, can lead to undesirable side effects, in particular, to an increase in the toxicity of drugs used during the use of dimexide.

Существенным недостатком димексида является его неприятный вкус, который приводит к плохой переносимости препарата многими больными. A significant drawback of dimexide is its unpleasant taste, which leads to poor tolerance of the drug to many patients.

Профилактическое применение аппликаций 10% ДМСО на поле облучения в процессе лучевой терапии по сравнению с контрольной группой лишь отодвигает развитие лучевой реакции на 10-14 дней, но не предупреждает полностью их развития. The prophylactic use of applications of 10% DMSO on the irradiation field during radiation therapy compared to the control group only postpones the development of the radiation reaction for 10-14 days, but does not completely prevent their development.

7. Целью изобретения является создание препарата для модификации консервативного противоопухолевого лечения онкологических больных и разработка способа его применения для купирования и профилактики у этих больных лучевых и химико-лучевых реакций в орофарингеальной зоне и пищеводе. 7. The aim of the invention is the creation of a drug for the modification of conservative antitumor treatment of cancer patients and the development of a method for its use for stopping and preventing radiation and chemical radiation reactions in these patients in the oropharyngeal zone and esophagus.

8. Поставленная цель достигается тем, что препарат создается на основе лактоферрина человека эндогенного антиоксиданта, действие которого пролонгируется за счет иммобилизации его в желатиновые болюсы, подвергающиеся медленному рассасыванию в ротовой полости. 8. The goal is achieved in that the drug is created on the basis of human lactoferrin of an endogenous antioxidant, the effect of which is prolonged by immobilizing it into gelatin boluses, which undergo slow resorption in the oral cavity.

В опытах in vitro нами показано, что лактоферрин обладает значительно более сильным антиокислительным действием, чем витаминные препараты (табл.). In in vitro experiments, we have shown that lactoferrin has a significantly stronger antioxidant effect than vitamin preparations (table).

Иммобилизация этого мощного антиоксиданта в желатин приводит к постепенному выходу активного компонента, что позволяет значительно увеличить время его контакта с пораженной слизистой оболочкой ротовой полости и пищевода. The immobilization of this powerful antioxidant in gelatin leads to a gradual release of the active component, which can significantly increase the time of its contact with the affected mucous membrane of the oral cavity and esophagus.

Кроме того, болюсы с лактоферрином сочетают в себе свойства антибактериального и антиоксидантного препаратов, так как лактоферрин помимо антиокислительной активности обладает бактерицидным и бактериостатическим действием по отношению ко многим патогенным штаммам микроорганизмов [Bortner C.A. Miller R.D. Arnold R.R. Bacterial effect of lactoferrin on Legionella pneumophila// Infection and Immunity.-1986-V.51, N 2.-P.373-377]
Желатиновые болюсы с ЛФ имеют органолептически более приятный вкус, удобную форму и охотно принимаются больными.In addition, boluses with lactoferrin combine the properties of antibacterial and antioxidant drugs, since lactoferrin, in addition to antioxidant activity, has a bactericidal and bacteriostatic effect against many pathogenic microorganism strains [Bortner CA Miller RD Arnold RR Bacterial effect of lactoferrin on Legionella pneumophila // and Immunity.-1986-V.51, N 2.-P.373-377]
Gelatin boluses with LF have an organoleptically more pleasant taste, convenient shape and are readily accepted by patients.

Получение препарата. Getting the drug.

Препарат готовят следующим образом:
Лактоферрин женского молока получают методом высаливания и катионообменной хроматографии из молочной сыворотки, как описано ранее (патент СССР N 1709606 "Способ получения лактоферрина", 01.03.1990, Авторы: Р.И.Якубовская и др.). К 100 мл раствора лактоферрина (концентрация 2 мг/мл) в 0,01 M Na-фосфатном буфере (pH 7,0) добавляют 12,5 г пищевого желатина, смесь инкубируют при 37^oC в течение 2,5-3 ч при периодическом перемешивании до получения жидкого однородного геля, который затем разливают в форму, имеющую вид планшета с лунками объемом 3 мл. После застывания геля при температуре 20-25^o болюсы, содержащие по 6 мг лактоферрина, помещают в стеклянную или пластиковую тару, плотно закрывающуюся во избежание высыхания геля, и хранят при 4^oC в течение 5-7 дней.The drug is prepared as follows:
Breast milk lactoferrin is obtained by salting out and cation exchange chromatography from whey, as described previously (USSR patent N 1709606 "Method for producing lactoferrin", 03/01/1990, Authors: R.I. Yakubovskaya and others). To 100 ml of a solution of lactoferrin (concentration 2 mg / ml) in 0.01 M Na-phosphate buffer (pH 7.0) add 12.5 g of edible gelatin, the mixture is incubated at 37 ^o C for 2.5-3 hours at periodically stirring to obtain a homogeneous liquid gel, which is then poured into a shape having the form of a tablet with 3 ml wells. After gel hardening at a temperature of 20-25 ^o boluses containing 6 mg of lactoferrin are placed in a glass or plastic container, tightly closed to prevent drying of the gel, and stored at 4 ^o C for 5-7 days.

Состав препарата может колебаться в пределах соотношений:
1ч.-2ч.ЛФ:50-60ч.желатина:500-510ч.буфера.The composition of the drug can vary within ratios:
1h-2h LF: 50-60h gelatin: 500-510h buffer.

Например:
Пропись 1. 1ч.ЛФ:60ч.желатина:500ч.буфера;
Пропись 2. 1,5ч.ЛФ:50ч.желатина:509,5ч.буфера;
Пропись 3. 2ч.ЛФ:55 ч.желатина:504 ч.буфера.For instance:
Prescription 1. 1 hour. LF: 60 hours. Gelatin: 500 hours. Buffer;
Prescription 2. 1.5 h. LF: 50 h. Gelatin: 509.5 h. Buffer;
2. 2 hours LF: 55 parts gelatin: 504 parts buffer.

Препарат используют для купирования и профилактики лучевых и химио-лучевых реакций следующим образом:
Применение препарата.The drug is used for stopping and preventing radiation and chemo-radiation reactions as follows:
The use of the drug.

Показаниями к применению препарата БЛФ в клинике являются:
1. Реакции и осложнения при проведении лучевого и химио-лучевого лечения злокачественных новообразований орофарингеальной зоны и пищевода;
2. Профилактика лучевых реакций при химио-лучевом лечении опухолей этой области.Indications for the use of the drug BLF in the clinic are:
1. Reactions and complications during radiation and chemo-radiation treatment of malignant neoplasms of the oropharyngeal zone and esophagus;
2. Prevention of radiation reactions in chemo-radiation treatment of tumors in this area.

Цель применения: купирование и профилактика этих видов осложнений. Purpose of use: relief and prevention of these types of complications.

По показаниям пациент получает для лечения местных постлучевых осложнений перорально по 6 болюсов БЛФ в течение 8-10 дней (суммарная доза по ЛФ 36 мг/день). Болюс держат во рту до полного рассасывания. According to the testimony, the patient receives 6 BLF boluses orally for treatment of local post-radiation complications for 8-10 days (total dose of LF 36 mg / day). The bolus is held in the mouth until completely resorbed.

Способ применения препарата иллюстрируется следующими примерами. The method of use of the drug is illustrated by the following examples.

Пример 1. Example 1

Больная Г. 17 лет, и/б ГА-693;
Диагноз: Рак носоротоглотки с метастазами в лимфоузлы шеи справа.Patient G. 17 years old, and / b GA-693;
Diagnosis: Cancer of the rhinopharynx with metastases to the lymph nodes of the neck on the right.

Химио-лучевое лечение:
5-фторурацил по 750 мг в 1-5 дни (суммарная доза 3,75 г);
платидиам по 30 мг в 6-8 дни (суммарная доза 90 мг);
дистанционная лучевая терапия с 6 дня в режиме динамического фракционирования дозы по 4Гр х 3 фракции, затем по 1Гр х 2 раза в день на носоглотку с 2-х противолежащих полей 6 х 8 см, СОД 30Гр (эквивалент 36Гр).Chemotherapy
5-fluorouracil 750 mg in 1-5 days (total dose of 3.75 g);
30 mg platidiam on days 6-8 (total dose 90 mg);
remote radiation therapy from day 6 in the regime of dynamic fractionation of a dose of 4 Gy x 3 fractions, then 1 Gy x 2 times a day to the nasopharynx from 2 opposite fields 6 x 8 cm, SOD 30 Gy (equivalent to 36 Gy).

К концу облучения отмечена выраженная положительная динамика в виде резорбции опухоли более 50%
Осложнение: выраженный сливной эпителиит по слизистой ротоглотки со значительной болезненностью при глотании.By the end of irradiation, pronounced positive dynamics was observed in the form of tumor resorption of more than 50%
Complication: severe confluent epithelitis in the mucosa of the oropharynx with significant soreness when swallowing.

Назначен препарат гель с лактоферрином (БЛФ) по прописи 1, перорально по 6 болюсов в сутки в течение 5 дней. Prescribed drug gel with lactoferrin (BLF) according to the prescription 1, 6 boluses per day orally for 5 days.

Эффект: на 3-ий день приема уменьшились боли при глотании; слизистая ротоглотки местами очистилась, оставались явления островкового эпителиита, который полностью купировался на 5-ый день приема БЛФ. Effect: on the 3rd day of administration, pain when swallowing decreased; the mucous membrane of the oropharynx was cleared in places, and the phenomena of islet epithelitis remained, which completely stopped on the 5th day of taking BLF.

Пример 2. Example 2

Больной Т. 66 лет, и/б ВА-2778;
Диагноз: Рак языка III ст. T₄N_xM_o.Patient T. 66 years old, and / b VA-2778;
Diagnosis: Cancer of the tongue III tbsp. T ₄ N _x M _o .

Химио-лучевое лечение:
5-фторурацил по 750 мг в 1-5 дни (суммарная доза 3,75 г).Chemotherapy
5 mg fluorouracil in 1-5 days (total dose 3.75 g).

Осложнение: токсический гепатит, в связи с чем от введения платины воздержались. Complication: toxic hepatitis, and therefore abstained from the introduction of platinum.

Дистанционная лучевая терапия 10 дней, с 2-х полей 10 х 11 см, до СОД - 22Гр (эквивалент 28Гр). Remote radiation therapy for 10 days, from 2 fields 10 x 11 cm, to SOD - 22 Gy (equivalent to 28 Gy).

Осложнение: выраженный сливной эпителиит. Complication: severe confluent epithelitis.

Назначен препарат БЛФ по прописи 2, перорально по 6 болюсов в день. Эффект: через 6 дней реакция начала стихать и через 10 дней слизистая оставалась без явлений очагового и сливного эпителиита. A prescription drug BLF was prescribed 2, 6 boluses per day orally. Effect: after 6 days, the reaction began to subside and after 10 days the mucous membrane remained without focal and confluent epithelitis.

Пример 3. Example 3

Больной Ш. 40 лет, и/б ГА-456;
диагноз: Злокачественная опухоль решетчатого лабиринта с распространением на основную пазуху, гайморову пазуху справа, носоглотку с выходом опухоли в параорбитальную клетчатку и метастазами в лимфоузлы шеи с 2-х сторон.Patient Sh. 40 years old, and / b GA-456;
diagnosis: Malignant tumor of the ethmoid labyrinth with spreading to the main sinus, maxillary sinus on the right, nasopharynx with the exit of the tumor into the paraorbital tissue and metastases to the lymph nodes of the neck from 2 sides.

Химио-лучевое лечение:
полихимиотерапия 13 дней: винкристин 1,5 мг, этопозид 600 мг, карбоплатин 600 мг;
дистанционная лучевая терапия на локорегионарную зону 10 дней;
СОД: на носоглотку и на решетчатый лабиринт (за 2 этапа) 42,5Гр (эквивалент 46Гр)
на гайморову пазуху и крылонебную ямку справа 47Гр (экв. 52Гр).Chemotherapy
polychemotherapy 13 days: vincristine 1.5 mg, etoposide 600 mg, carboplatin 600 mg;
remote radiation therapy in the local area 10 days;
SOD: on the nasopharynx and on the ethmoid labyrinth (for 2 stages) 42.5Gy (equivalent to 46Gy)
on the maxillary sinus and pterygopalatine fossa on the right 47Gy (equivalent 52Gy).

Осложнение: к концу лечения на слизистой полости рта островковый лучевой эпителиит, справа на слизистой мягкого неба сливной эпителиит. Complication: by the end of treatment on the mucous membrane of the oral cavity islet radiation epithelitis, on the right on the mucosa of the soft palate drain epithelitis.

Назначен препарат БЛФ по прописи 3, перорально по 6 болюсов в день на курс 10 дней. Через 7 дней явления островкового и сливного эпителиита были купированы, осталась гиперемия слизистой, которая значительно уменьшилась к концу приема БЛФ. A prescription drug BLF was prescribed 3, orally 6 boluses per day for a course of 10 days. After 7 days, the phenomena of islet and confluent epithelitis were stopped, there was hyperemia of the mucosa, which significantly decreased by the end of BLF.

Преимущества препарата выражаются в следующем:
1) Высокая антиокислительная активность препарата, его детоксицирующее и противовоспалительное действие.The advantages of the drug are expressed in the following:
1) High antioxidant activity of the drug, its detoxifying and anti-inflammatory effect.

2) Полная совместимость с организмом человека, что обеспечивается составом препарата, в который входят только природные соединения лактоферрин и желатин, и натриевые соли в физиологической концентрации. 2) Full compatibility with the human body, which is ensured by the composition of the drug, which includes only natural compounds lactoferrin and gelatin, and sodium salts in physiological concentration.

3) Отсутствие побочных эффектов от применения препарата. 3) No side effects from the use of the drug.

4) Отсутствие отрицательного влияния на терапевтический эффект противоопухолевой терапии. 4) No negative effect on the therapeutic effect of antitumor therapy.

5) Простота технологии изготовления препарата и его применения. 5) The simplicity of the manufacturing technology of the drug and its use.

Таким образом, клинические достоинства предлагаемого препарата по сравнению с существующими, используемыми для лечения местных постлучевых осложнений, следующие:
1) высокая эффективность: местные лучевые реакции в орофарингеальной зоне и пищеводе купируются в течение 3-10 дней при приеме 6 болюсов в день (суммарная доза по лактоферрину 36 мг в день), то есть длительность лечения осложнений сокращается на 18-20 дней;
2) возможность точного дозирования препарата, так как каждый болюс имеет определенный состав, тогда как при полоскании, орошении и аппликации доза активного препарата не определена;
3) удобная лекарственная форма препарата и отсутствие неприятных вкусовых ощущений при его приеме.Thus, the clinical advantages of the proposed drug compared with the existing ones used to treat local post-radiation complications are as follows:
1) high efficiency: local radiation reactions in the oropharyngeal zone and esophagus are stopped within 3-10 days when 6 boluses are taken per day (total dose of lactoferrin 36 mg per day), that is, the duration of treatment of complications is reduced by 18-20 days;
2) the possibility of accurate dosing of the drug, since each bolus has a specific composition, while when rinsing, irrigating and applying the dose of the active drug is not defined;
3) a convenient dosage form of the drug and the absence of unpleasant taste sensations when taking it.

10. Технико-экономическая эффективность. 10. Technical and economic efficiency.

В результате предложенного способа получен высокоактивный антиоксидантный препарат, обладающий детоксицирующим и противовоспалительным действием. As a result of the proposed method, a highly active antioxidant preparation with a detoxifying and anti-inflammatory effect is obtained.

Препарат был применен в клинике МНИОИ им. П.А. Герцена для лечения осложнений лучевой и химио-лучевой терапии у 54 больных. The drug was used in the clinic MNII them. P.A. Herzen for the treatment of complications of radiation and chemo-radiation therapy in 54 patients.

Препарат характеризуется высокой специфической активностью. Профилактическое применение его позволяет на 50-60% снизить количество местных побочных реакций лучевого и химио-лучевого лечения в орофарингеальной зоне и пищеводе, а использование препарата с терапевтической целью на 10-15 дней уменьшает срок купирования воспалительных осложнений противоопухолевого лечения и эффективно в 80-90% случаев. The drug is characterized by high specific activity. Preventive use of it allows to reduce the number of local adverse reactions of radiation and chemo-radiation treatment in the oropharyngeal zone and esophagus by 50-60%, and the use of the drug for therapeutic purposes by 10-15 days reduces the term for the relief of inflammatory complications of antitumor treatment and is effective in 80-90 % of cases.

В результате применения препарата длительность пребывания больного в стационаре сокращается на 7-10 дней (см. Акт клинических испытаний). As a result of the use of the drug, the duration of the patient’s hospital stay is reduced by 7-10 days (see Clinical Trials Act).

Claims

1. The drug for the treatment of local complications of conservative antitumor treatment in the oropharyngeal zone based on an antioxidant, characterized in that it additionally contains gelatin and sodium phosphate buffer, and contains milk lactoferrin as antioxidant, while lactoferrin is included in gelatin boluses in the amount of 6 mg of lactoferrin on a bolus.

2. A method of treating complications of a conservative antitumor treatment in the oropharyngeal zone by exposure to drugs, characterized in that the drug containing lactoferrin, gelatin and sodium phosphate buffer is used as the drug, the drug is administered orally every day for 6 boluses per day, for 8 10 days .