RU2096034C1 - Pharmaceutical composition inducing glutathione biosynthesis, glutathione transferase activity and showing antitoxic, radioprotective and antihypoxic action and methods of treatment, prophylaxis and protection using thereof - Google Patents
Pharmaceutical composition inducing glutathione biosynthesis, glutathione transferase activity and showing antitoxic, radioprotective and antihypoxic action and methods of treatment, prophylaxis and protection using thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2096034C1 RU2096034C1 RU94042317A RU94042317A RU2096034C1 RU 2096034 C1 RU2096034 C1 RU 2096034C1 RU 94042317 A RU94042317 A RU 94042317A RU 94042317 A RU94042317 A RU 94042317A RU 2096034 C1 RU2096034 C1 RU 2096034C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- dose
- glutathione
- pharmaceutical composition
- amino acid
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, а точнее касается нового лекарственного препарата, индуцирующего биосинтез глутатиона, активность глутатионтрансферазы и оказывающего антитоксическое, радиопротекторное и антигипоксическое действие. The invention relates to medicine, and more specifically relates to a new drug that induces the biosynthesis of glutathione, the activity of glutathione transferase and has an antitoxic, radioprotective and antihypoxic effect.
Известно, что резистентность живых организмов в значительной мере обеспечивается глутатион-коньюгирующей системой путем детоксикации ксенобиотиков, эндогенных токсических соединений, свободных радикалов, а также участия в окислительно-восстановительных процессах и поддержания пула SH-групп. It is known that the resistance of living organisms is largely provided by the glutathione-conjugating system through the detoxification of xenobiotics, endogenous toxic compounds, free radicals, as well as participation in redox processes and maintaining the pool of SH-groups.
В настоящее время в связи с резким ухудшением экологической и радиологической обстановки особое значение приобретает поиск полностью безопасных фармацевтических препаратов на основе естественных метаболитов, позволяющих повысить резистентность организма посредством избирательной индукции биосинтеза глутатиона и взаимодействующего с ним ферментного комплекса. Однако лекарственные средства в медицинской практике отсутствуют. Предпринимаются попытки использования в практической медицине непосредственно глутатиона или его производных (Известия Академии Наук Латвийской ССР, 1984, N 12 /449/, Зинатне, Рига, с. 77-92; Фармакология и токсикология, 1972, т. 4, с. 473-474; JP 6 304404; JP 7118730 DE 1443335; DE 2329819). Однако данный трипептид не обладает индуцирующим действием на глутатион-коньюгирующую систему (American Journal of Physiology, 1992, N 2, v. 32, American Physiological Society, Bethesda, USA, p. 348-352), не всегда оказывает нужный эффект ввиду его плохого проникновения в ткани (Annual review of biochemistry, 1983, v. 52, Annual reviews Ins. Paloalto, California, USA, p. 711-760; International Journal of Biochmistry, 1980, N 4, v. 12, Pergamon Press, Oxford New York Paris Frankfurt, p. 545-551), применяется в высоких дозах и имеет значительную себестоимость, что исключает возможность его широкого применения в медицинской практике. Currently, due to the sharp deterioration of the ecological and radiological situation, the search for completely safe pharmaceutical preparations based on natural metabolites, which increase the body's resistance through selective induction of glutathione biosynthesis and the enzyme complex interacting with it, is of particular importance. However, there are no drugs in medical practice. Attempts are being made to use glutathione or its derivatives directly in practical medicine (News of the Academy of Sciences of the Latvian SSR, 1984,
Заявляемая фармацевтическая композиция является новой и в литературе не описана. The inventive pharmaceutical composition is new and is not described in the literature.
В основу изобретения положена задача создания новой высокоэффективной, нетоксичной, не обладающей побочными эффектами композиции, избирательно индуцирующей биосинтез глутатиона, глутатион-коньюгирующей системы и оказывающей антитоксическое, радиопротекторное и антигипоксическое действие. The basis of the invention is the creation of a new highly effective, non-toxic, non-side effects composition that selectively induces the biosynthesis of glutathione, the glutathione-conjugating system and has an antitoxic, radioprotective and antihypoxic effect.
Задача решена тем, что заявляемая композиция, включающая действующее вещество и фармацевтический носитель или растворитель, согласно изобретению содержит в качестве действующего вещества смесь L-глутаминовой кислоты, глицина и одной из серосодержащих аминокислот: цистеина или цистина, или метионина, или их фармацевтически приемлемых солей в весовом соотношении 1:1:1. The problem is solved in that the claimed composition, comprising the active substance and a pharmaceutical carrier or solvent, according to the invention contains as an active substance a mixture of L-glutamic acid, glycine and one of the sulfur-containing amino acids: cysteine or cystine, or methionine, or their pharmaceutically acceptable salts in weight ratio of 1: 1: 1.
Фармацевтическая композиция может быть использована в виде порошка, раствора или таблеток. Предпочтительно она применяется в виде порошка или таблеток сублингвально с содержанием действующего вещества в количестве 0,1-0,2 г каждого ингредиента или его фармацевтически приемлемой соли на одну терапевтическую дозу. Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит в качестве фармацевтического носителя метилцеллюлозу, а в качестве растворителя воду. The pharmaceutical composition may be used in the form of a powder, solution or tablets. Preferably, it is applied in the form of a powder or tablets sublingually with an active substance content of 0.1-0.2 g of each ingredient or its pharmaceutically acceptable salt per therapeutic dose. Preferably, the pharmaceutical composition contains methyl cellulose as a pharmaceutical carrier and water as a solvent.
Заявляемая фармацевтическая композиция обладает высокоэффективным индуцирующим биосинтез глутатиона и глутатионконьюгирующей системы действием, оказывает антитоксический, радиопротекторный и антигипоксический эффект и находит применение для профилактики и лечения хронического алкоголизма, алкогольной абстиненции, интоксикаций на производствах химической промышленности, различных форм химической, мышечной и гипоксической гипоксии, при вынашивании и рождении ребенка, ишемии миокарда, пневмониях, а также в качестве радиопротектора для лиц, находящихся на территориях с повышенным уровнем радиации, особенно для беременных женщин и их плода. The claimed pharmaceutical composition has a highly effective inducing biosynthesis of glutathione and glutathione conjugating system, has an antitoxic, radioprotective and antihypoxic effect and is used for the prevention and treatment of chronic alcoholism, alcohol withdrawal, intoxication in the chemical industry, various forms of chemical, muscle and hypoxic hypoxia, and the birth of a child, myocardial ischemia, pneumonia, and also as a radioprotectant and for people who are in areas with high levels of radiation, especially for pregnant women and their fetus.
Изобретение поясняется чертежом, на котором показано действие заявляемой композиции, включающей цистеин или цистин и различных доз глутатиона, на выживаемость крыс после γ-облучения в летальной дозе 10 Гр. The invention is illustrated by the drawing, which shows the effect of the claimed composition, including cysteine or cystine and various doses of glutathione, on the survival of rats after γ-irradiation in a lethal dose of 10 Gy.
Заявляемая композиция представляет собой смесь L-глутаминовой кислоты, глицина и одной из серосодержащих аминокислот: цистеина или цистина, или метионина. Указанные аминокислоты являются естественными метаболитами, содержащимися в растительных и животных тканях, и представляют собой порошкообразные вещества белого цвета без запаха (серосодержащие аминокислоты имеют специфический запах меркаптосоединений), хорошо растворимые в воде (L-глутаминовая кислота и метионин малорастворимы), в щелочных растворах, трудно растворимые в этиловом спирте и маслах. The inventive composition is a mixture of L-glutamic acid, glycine and one of the sulfur-containing amino acids: cysteine or cystine, or methionine. These amino acids are natural metabolites found in plant and animal tissues, and they are odorless white powdered substances (sulfur-containing amino acids have a specific smell of mercapto compounds), they are readily soluble in water (L-glutamic acid and methionine are sparingly soluble), in alkaline solutions, it is difficult soluble in ethyl alcohol and oils.
Фармакологическое действие заявляемой композиции изучено в эксперименте на животных и в клинике на людях-добровольцах. The pharmacological effect of the claimed composition was studied in an experiment on animals and in a clinic on human volunteers.
Индуцирующее биосинтез глутатиона и активность глутатион S-трансферазы действие заявляемой композиции изучали на половозрелых крысах-самцах и самках линии Wistor массой 180-200 г. Inducing glutathione biosynthesis and glutathione S-transferase activity of the claimed composition was studied on sexually mature male rats and Wistor females weighing 180-200 g.
Изучено влияние различных доз заявляемой композиции на биосинтез глутатиона и активность глутатион S-трансферазы в печени крыс-самцов линии Wistor. Опытным животным за 30 мин до декапитации под корень языка сублингвально вводили различные дозы заявляемой композиции в объеме 0,5 мл дистиллированной воды. Контрольной группе животных сублингвально вводили только соответствующий объем воды. Печень гомогенизировали и методом дифференциального центрифугирования получали ее микросомальную и постмикросомальную субфракции. Общее содержание глутатиона измеряли методами Ellman, Griffith. (Archives of biochemistry and biophysics, 1959, N 1, v. 82, Academic Press, Inc. New York, USA, p. 70-77; Analytical Biochemistry, 1980, N 1, v. 106, Academic Press, Inc. New York London, p. 207-212), а активность глутатион S-трансферазы методом Habig et al. (The journal of biological chemistry, 1974, N 22, v. 249, American Society of Biological Chemistry, Inc. Baltimore, USA, p. 7130-7139), используя в качестве субстрата I-хлор-2,4-динитробензол. Результаты исследования приведены в табл. 1. The effect of various doses of the claimed composition on the biosynthesis of glutathione and the activity of glutathione S-transferase in the liver of male Wistor rats was studied.
Как видно из табл. 1, доза заявляемой композиции 6 мг/кг массы животного является оптимальной для индукции как биосинтеза глутатиона, так и активности глутатион S-трансферазы. As can be seen from the table. 1, the dose of the claimed composition of 6 mg / kg of animal weight is optimal for the induction of both glutathione biosynthesis and glutathione S-transferase activity.
В печени крыс линии Wistor вышеописанным способом изучено индуцирующее биосинтез глутатиона и активность глутатион S-трансферазы действие глутатиона в дозе 6 мг/кг массы, цистеина в дозе 2 мг/кг массы и оптимальной дозы (6мг/кг массы) заявляемой композиции, включающей в качестве серосодержащей аминокислоты цистеин или цистин, или метионин. Полученные данные представлены в табл. 2. In the liver of Wistor rats, the glutathione biosynthesis inducing biosynthesis and glutathione S-transferase activity of glutathione at a dose of 6 mg / kg weight, cysteine at a dose of 2 mg / kg weight and the optimal dose (6 mg / kg weight) of the claimed composition, including sulfur-containing amino acids cysteine or cystine, or methionine. The data obtained are presented in table. 2.
Данные табл. 2 показывают, что ни трипептид непосредственно, ни его отдельно взятый предшественник практически не оказывают влияния на содержание глутатиона и активность глутатион S-трансферазы, в то время как заявляемая композиция индуцирует как биосинтез трипептида, так и ферментативную активность глутатион S-трансферазы. The data table. 2 show that neither the tripeptide itself, nor its individual precursor practically does not affect the content of glutathione and the activity of glutathione S-transferase, while the claimed composition induces both biosynthesis of the tripeptide and the enzymatic activity of glutathione S-transferase.
Содержание глутатиона уже через 30 мин после введения заявляемой композиции увеличилось в печени животных в 2,7; 1,9 и 1,8 раза для композиции, включающей цистеин или цистин, или метионин соответственно по сравнению с теоретически расчетным, т. е. содержанием его при условии количественного использования ингредиентов заявляемой композиции в эквимолярном соотношении только печенью (средний вес составляет 4г) животных для биосинтеза глутатиона. The content of glutathione already 30 minutes after the introduction of the claimed composition increased in the liver of animals in 2.7; 1.9 and 1.8 times for a composition comprising cysteine or cystine, or methionine, respectively, compared with the theoretically calculated, i.e., its content, provided that the ingredients of the claimed composition are quantitatively used in an equimolar ratio only by the liver (average weight is 4 g) of animals for biosynthesis of glutathione.
Кроме того, после введения заявляемой композиции наблюдалось увеличение активности мембраносвязанной формы глутатион S-трансферазы в 1,5 раза и цитозольной в 1,2 раза для композиции, включающей цистеин; в 1,3 и 1,4 раза соответственно для композиции, включающей цистин, и в 1,3 и 1,2 раза соответственно для композиции, включающей метионин. In addition, after the introduction of the claimed composition, an increase in the activity of the membrane-bound form of glutathione S-transferase by 1.5 times and cytosolic by 1.2 times for a composition comprising cysteine was observed; 1.3 and 1.4 times, respectively, for a composition comprising cystine, and 1.3 and 1.2 times, respectively, for a composition comprising methionine.
Таким образом, заявляемая композиция обладает выраженным индуцирующим действием на глутатион-коньюгирующую систему, причем величину этого эффекта определяют используемые серосодержащие ингредиенты, располагающиеся по мере ослабления его в следующей последовательности: цистеин> цистин>метионин. Thus, the claimed composition has a pronounced inducing effect on the glutathione-conjugating system, and the magnitude of this effect is determined by the sulfur-containing ingredients used, which are located as it weakens in the following sequence: cysteine> cystine> methionine.
Антитоксическое действие заявляемой композиции изучали на половозрелых крысах-самцах линии Wistjr массой 180-200 г. Первой группе опытных животных за 30 мин до введения per os хлорбензола в дозе LD50, составляющей для используемых крыс 1500 мг/кг массы, под корень языка сублингвально вводили заявляемую композицию в дозе 6 мг/кг массы; второй и третьей группам опытных животных за 30 мин до введения хлорбнезола в той же дозе сублингвально вводили глутатион в дозах 6 и 100 мг/кг массы соответственно; контрольной же группе животных за 30 мин до введения хлорбензола в той же дозе вводили соответствующий объем воды. Результаты исследования приведены в табл. 3.The antitoxic effect of the claimed composition was studied on sexually mature male Wistjr rats weighing 180-200 g. The first group of
Как видно из табл. 3, предварительное введение животным заявляемой композиции вызывает резкое снижение токсического действия хлорбензола. Причем антитоксический эффект трипептида значительно менее выражен, чем у его предшественников. As can be seen from the table. 3, the preliminary introduction to animals of the claimed composition causes a sharp decrease in the toxic effect of chlorobenzene. Moreover, the antitoxic effect of the tripeptide is much less pronounced than that of its predecessors.
Изучено противоалкогольное действие заявляемой композиции у крыс-самцов линии Wistor. Первой группе опытных животных заявляемую композицию вводили сублингвально в дозе 6 мг/кг массы за 2 ч до внутрибрюшинного введения 25% -ного раствора этанола в дозе 4,5 мг/кг массы; второй и третьей группам опытных животных за 2 ч до внутрибрюшинного введения этанола в той же дозе сублингвально вводили глутатион в дозах 6 и 100 мг/кг массы соответственно; контрольной же группе животных за 2 ч до внутрибрюшинного введения этанола в той же дозе вводили соответствующий объем воды. Животных декапитировали через 2 ч после введения алкоголя и вышеописанными методами в печени определяли содержание глутатиона и измеряли активность глутатион S-трансферазы. Полученные данные представлены в табл. 4. The anti-alcohol effect of the claimed composition was studied in male rats of the Wistor line. The first group of experimental animals of the claimed composition was administered sublingually at a dose of 6 mg / kg of
Данные табл. 4 показывают, что заявляемая композиция обладает алкопротекторным детоксицирующим действием, препятствуя истощению пула эндогенного глутатиона, причем антитоксический эффект ее значительно более выражен, чем у трипептида. The data table. 4 show that the claimed composition has an alkoprotective detoxifying effect, preventing the depletion of the pool of endogenous glutathione, and its antitoxic effect is much more pronounced than that of the tripeptide.
Радиопротекторное действие заявляемой композиции изучали на половозрелых самцах крыс линии Wistor массой 180-200 г и половозрелых самках белых крыс массой 180-200 г. Крыс подвергали g -облучению Co60 на установке ГУБЭ-3000 при мощности дозы 1,45 Гр/мин.The radioprotective effect of the claimed composition was studied on sexually mature male Wistor rats weighing 180-200 g and sexually mature female white rats weighing 180-200 g. Rats were exposed to Co 60 g-irradiation on a GUBE-3000 apparatus at a dose rate of 1.45 Gy / min.
Первой и второй группам из 20 животных за 30 мин до облучения вводили сублингвально заявляемую композицию, включающую цистеин или цистин соответственно в дозе 6 мг/кг массы; третьей и четвертой группам из 20 животных аналогично вводили глутатион в дозах 6 и 100 мг/кг массы соответственно; контрольной группе из 20 животных вводили соответствующий объем дистиллированной воды. Выживаемость и продолжительность жизни животных оценивали в течение 30 дней после облучения. Результаты исследования представлены на чертеже и в табл. 5. The first and second groups of 20
Для изучения радиопротекторного действия заявляемой композици на молекулярном уровне у первой и контрольной групп животных до и на четвертые сутки после облучения в лимфоцитах периферической крови измеряли активность сукцинатдегидрогеназы (Arch. anat. gistol. embriol. 1969, v.5, p. 85)и сукцинат-цитохром C-оксидоредуктазы (Nature, 1960, v. 187, p. 85; Proc. оf the 8th Congress of the European Society of Haematology, Wien, 1961). Результаты исследования представлены в табл. 6. To study the radioprotective effect of the claimed composition at the molecular level in the first and control groups of animals before and on the fourth day after irradiation in peripheral blood lymphocytes, the activity of succinate dehydrogenase (Arch. Anat. Gistol. Embriol. 1969, v.5, p. 85) and succinate were measured β-cytochrome C-oxidoreductase (Nature, 1960, v. 187, p. 85; Proc. of the 8th Congress of the European Society of Haematology, Wien, 1961). The results of the study are presented in table. 6.
Данные табл. 5 показывают, что при дозе 10 Гр, являющейся летальной для 100% контрольных животных, введение заявляемой композиции, включающей цистеин, обусловливает 35%-ную выживаемость и увеличивает среднюю продолжительность жизни до 10,2 сут против 7,1 сут в контроле, в то время как заявляемая композиция, включающая цистин, обусловливает 30%-ную выживаемость и увеличивает среднюю продолжительность жизни до 9,6 сут. Следует отметить, что глутатион в дозе 6 мг/кг массы не обладает протекторным действием, а введение его в дозе 100 мг/кг массы обусловливает лишь 10%-ную выживаемость и практически не увеличивает продолжительность жизни животных. The data table. 5 show that at a dose of 10 Gy, which is lethal for 100% of the control animals, the introduction of the claimed composition, including cysteine, leads to 35% survival and increases the average life expectancy to 10.2 days against 7.1 days in the control, time as the claimed composition, including cystine, determines 30% survival and increases the average life expectancy of up to 9.6 days. It should be noted that glutathione at a dose of 6 mg / kg of mass does not have a protective effect, and its administration at a dose of 100 mg / kg of mass causes only 10% survival and practically does not increase the life expectancy of animals.
Кривые выживаемости крыс, представленные на чертеже, показывают, что динамика гибели контрольных животных обнаруживает два пика смертности (кривая 1), тогда как протекторное действие заявляемой композиции, включающей как цистеин (кривая 5), так и цистин (кривая 4), не только ликвидирует второй пик смертности, но и сдвигает первый во времени на момент появления второго пика у контрольных животных. The survival curves of rats shown in the drawing show that the dynamics of death of control animals exhibits two peaks of mortality (curve 1), while the protective effect of the claimed composition, including both cysteine (curve 5) and cystine (curve 4), not only eliminates the second peak of mortality, but also shifts the first in time at the time of the appearance of the second peak in control animals.
Глутатион в дозе 6 мг/кг массы не вызывает каких-либо изменений в динамике гибели крыс по сравнению с контрольными животными (кривая 2), в то время как его доза 100 мг/кг массы лишь незначительно повышает резистентность животных к радиационному воздействию (кривая 3). Glutathione at a dose of 6 mg / kg of mass does not cause any changes in the dynamics of death of rats compared with control animals (curve 2), while its dose of 100 mg / kg of mass only slightly increases the resistance of animals to radiation exposure (curve 3 )
Радиопротекторное действие заявляемой композиции, показанное в радиобиологических экспериментах по выживаемости животных, подтверждается цитохимическими исследованиями активности ферментов дыхательной цепи (табл. 6). The radioprotective effect of the claimed composition, shown in radiobiological experiments on animal survival, is confirmed by cytochemical studies of the activity of respiratory chain enzymes (Table 6).
Как видно из табл. 6, активность обоих ферментов у контрольных животных после облучения значительно возрастает по сравнению с интактными, в то время как введение заявляемой композиции приводит к сохранению ее у опытных животных на прежнем уровне. Очевидно, заявляемая композиция модифицирует радиационное поражение, существенно уменьшая радиобиологические эффекты, что сопровождается снижением уровня энергопотребляющих процессов, таких как репарация ДНК, синтез белка, активный транспорт ионов, вследствие чего активность ферментов дыхательной цепи в пострадиационный период практически не изменяется и может служить перспективным тестом для оценки степени тяжести радиационного поражения. As can be seen from the table. 6, the activity of both enzymes in control animals after irradiation is significantly increased compared with intact, while the introduction of the claimed composition leads to its preservation in experimental animals at the same level. Obviously, the claimed composition modifies radiation damage, significantly reducing radiobiological effects, which is accompanied by a decrease in the level of energy-consuming processes, such as DNA repair, protein synthesis, active ion transport, as a result of which the activity of the respiratory chain enzymes in the post-radiation period is practically unchanged and can serve as a promising test for assessment of the severity of radiation damage.
Изучено радиопротекторное действие заявляемой композиции на эмбриогенез белых крыс. The radioprotective effect of the claimed composition on the embryogenesis of white rats was studied.
Первой группе из 15 и второй группе из 16 беременных самок соответственно вводили сублингвально заявляемую композицию, включающую цистеин, в дозе 6 мг/кг массы один раз в сутки в период активного органогенеза с 7-го по 10-й день беременности; третьей и четвертой группам из 15 беременных самок аналогично вводили глутатион в дозе 100 мг/кг массы; контрольной группе животных из 14 беременных самок аналогично вводили соответствующий объем воды. Вторую, четвертую и контрольную группы животных на 10-й день беременности (после курса введения соответствующих препаратов) подвергали облучению на установке ГУТ-60 Co-400в дозе 2 Гр; мощность поглощенной дозы радиации составляла 0,13 Гр/мин. На 20-й день беременности все группы животных подвергали эвтаназии, извлекали плоды, подсчитывали число желтых тел беременности и мест имплантации, количество живых и мертвых плодов, рассчитывали относительную гибель эмбрионов до и после имплантации. Плоды взвешивали, определяли их Краниокаудальный размер и исследовали макроанатомически и микроанатомически по методу Вильсона. Статическую обработку проводил, используя в качестве единицы наблюдения помет. При статистической обработке применяли критерий Стъюдента и критерий "и" Вилкоксона-Манн-Уитни.The first group of 15 and the second group of 16 pregnant females, respectively, were administered the sublingually claimed composition, comprising cysteine, at a dose of 6 mg / kg of weight once a day during the period of active organogenesis from the 7th to the 10th day of pregnancy; the third and fourth groups of 15 pregnant females were similarly injected with glutathione at a dose of 100 mg / kg; the control group of animals from 14 pregnant females was similarly injected with an appropriate volume of water. The second, fourth and control groups of animals on the 10th day of pregnancy (after the course of administration of the corresponding preparations) were irradiated with a GUT- 60 Co-400 unit at a dose of 2 Gy; the absorbed radiation dose rate was 0.13 Gy / min. On the 20th day of pregnancy, all groups of animals were euthanized, fetuses were extracted, the number of yellow corpuscles of pregnancy and implantation sites, the number of live and dead fetuses were calculated, and the relative death of the embryos before and after implantation was calculated. The fruits were weighed, their craniocaudal size was determined, and examined macroanatomically and microanatomically according to the Wilson method. Static processing was carried out using litter as an observation unit. For statistical processing, the Student criterion and the "and" Wilcoxon-Mann-Whitney criteria were used.
Результаты исследования представлены в табл. 7 и 8. Данные таблиц показывают, что предварительное четырехкратное введение заявляемой композиции беременным крысах значительно снижает тератогенное действие радиационного облучения, существенно уменьшая количество плодов с аномалиями развития и тяжесть поражения головного мозга. Глутатион оказывает сходный радиопротекторный эффект лишь в дозе, почти в 20 раз превышающей таковую заявляемой композиции. При этом заявляемая композиции в используемой дозе не обладает эмбриотоксическим действием. The results of the study are presented in table. 7 and 8. These tables show that a preliminary four-fold administration of the claimed composition to pregnant rats significantly reduces the teratogenic effect of radiation exposure, significantly reducing the number of fetuses with developmental abnormalities and the severity of brain damage. Glutathione has a similar radioprotective effect only in a dose almost 20 times higher than that of the claimed composition. Moreover, the claimed composition in the used dose does not have an embryotoxic effect.
Полученные результаты позволяют отнести заявляемую композицию к радиопротекторам средней эффективности, причем ее максимальный протекторный эффект наблюдается при использовании в качестве серосодержащего ингредиента цистеина. Особый интерес представляет крайне низкая доза заявляемой композиции, что обеспечивает полное отсутствие токсического эффекта. The results obtained allow us to attribute the claimed composition to medium-effective radioprotectors, and its maximum protective effect is observed when cysteine is used as a sulfur-containing ingredient. Of particular interest is the extremely low dose of the claimed composition, which ensures the complete absence of toxic effect.
Антигипоксическое действие заявляемой композиции изучали на беременных самках белых крыс массой 250-300 г и их потомстве. The antihypoxic effect of the claimed composition was studied on pregnant female white rats weighing 250-300 g and their offspring.
Исследование влияния заявляемой композиции на функционально-метаболическое состояние миокарда в условиях гипоксии проводили на модели перфузируемого сердца беременных крыс. Первой группе из 12 животных с 1 по 19 день беременности один раз в сутки под корень языка сублингвально вводили заявляемую композицию, включающую цистеин, в дозе 6 мг/кг массы; второй группе из 12 животных и третьей группе из 6 животных с 16 по 19 день беременности аналогично вводили ту же заявляемую композицию в дозе 6 мг/кг массы и глутатион в дозе 15 мг/кг массы соответственно; контрольной группе из 12 животных с 16 по 19 день беременности аналогично вводили соответствующий объем воды. На 20-й день беременности крыс подвергали эвтаназии, извлекали сердце и перфузировали его по Лангендорфу. Перфузионный раствор оксигенировали нормоксической (95% O2 + 5% CO2) и гипоксической ( 20% O2 + 75% N2 + 5% CO2) газовыми смесями. Гипоксическое состояние моделировали после стабилизации исследуемых физиологических параметров сердца (приблизительно через 30 мин после начала перфузии). Этот момент принимали за нулевую точку отсчета и регистрировали частоту и силу сердечных сокращений. Вычисляли величину "работы", совершаемой сердцем, как произведение частоты и силы сердечных сокращений. Скорость потребления кислорода перфузируемым сердцем определяли полярографически. Полученные данные представлены в табл. 9.A study of the effect of the claimed composition on the functional and metabolic state of the myocardium under hypoxia was carried out on a model of perfused heart of pregnant rats. The first group of 12 animals from 1 to 19 days of pregnancy once a day under the root of the tongue sublingually introduced the claimed composition, including cysteine, at a dose of 6 mg / kg; the second group of 12 animals and the third group of 6 animals from 16 to 19 days of gestation were similarly injected with the same claimed composition at a dose of 6 mg / kg weight and glutathione at a dose of 15 mg / kg weight, respectively; the control group of 12 animals from 16 to 19 days of gestation was similarly injected with the corresponding volume of water. On the 20th day of pregnancy, the rats were euthanized, their heart was removed and perfused according to Langendorff. The perfusion solution was oxygenated with normoxic (95% O 2 + 5% CO 2 ) and hypoxic (20% O 2 + 75% N 2 + 5% CO 2 ) gas mixtures. The hypoxic state was modeled after stabilization of the studied physiological parameters of the heart (approximately 30 minutes after the start of perfusion). This moment was taken as the zero reference point and the heart rate and strength were recorded. The magnitude of the “work” performed by the heart was calculated as the product of the frequency and strength of the heart beat. The oxygen consumption rate of the perfused heart was determined polarographically. The data obtained are presented in table. 9.
Данные табл. 9 показывают, что заявляемая композиция обладает высокой антигипоксической активностью, существенно превосходящей таковую глутатиона. Уровень "работы" сердца при гипоксии у животных I и II групп существенно выше, чем у контрольных, а аналогичные показатели у животных II группы значительно превосходят таковые у животных III группы. Поскольку "работа" сердца является интегративным показателем, отражающим степень энергизации миокарда, то ее увеличение под влиянием заявляемой композиции характеризует энергизующее действие последней. Однако указанный эффект заявляемой композиции в отличие от действия известных антигипоксантов не сопровождается увеличением потребления кислорода гипоксическим миокардом, что свидетельствует о повышении эффективности АТФ-синтезирующих систем за счет увеличения отношения Р/О. The data table. 9 show that the claimed composition has a high antihypoxic activity, significantly superior to that of glutathione. The level of "work" of the heart during hypoxia in animals of groups I and II is significantly higher than in controls, and similar indicators in animals of group II are significantly higher than those in animals of group III. Since the "work" of the heart is an integrative indicator that reflects the degree of myocardial energy, its increase under the influence of the claimed composition characterizes the energy effect of the latter. However, the indicated effect of the claimed composition, unlike the action of the known antihypoxants, is not accompanied by an increase in oxygen consumption by the hypoxic myocardium, which indicates an increase in the efficiency of ATP synthesizing systems due to an increase in the P / O ratio.
Механизм антигипоксического действия заявляемой композиции, по-видимому, заключается в снижении индуцируемым ею эндогенным глутатионом гипервосстановленности начального участка дыхательной цепи и восстановлении тем самым способности образования АТФ в первом пункте окислительного фосфорилирования. При этом поток электронов с начального участка дыхательной цепи не направляется к терминальным ее отделам, а используется в специфических для глутатиона реакциях, таких как пероксидазные или глутатион-S-трансферазные реакции восстановления гидроперекисей, содержание которых возрастает при гипоксии. Следует отметить, что антигипоксическое действие заявляемой композиции наиболее выражено при ее введении с 16 по 19 день беременности, поскольку это именно тот период, когда организм матери имеет минимальную защищенность от гипоксического воздействия, а в организме плода происходит метаболические перестройки и индукции ферментов, необходимые в родах и раннем постнатальном развитии, тогда вероятность гипоксического воздействия максимальна. The mechanism of antihypoxic action of the claimed composition, apparently, is to reduce the hyperreduction of the initial portion of the respiratory chain induced by the endogenous glutathione induced by it and thereby restore the ability to form ATP in the first oxidative phosphorylation point. In this case, the electron flow from the initial portion of the respiratory chain is not directed to its terminal sections, but is used in reactions specific for glutathione, such as peroxidase or glutathione-S-transferase reactions of reduction of hydroperoxides, the content of which increases with hypoxia. It should be noted that the antihypoxic effect of the claimed composition is most pronounced when it is administered from the 16th to the 19th day of pregnancy, since this is the period when the mother’s body has minimal protection from hypoxic effects, and the fetal body undergoes metabolic rearrangements and induction of enzymes necessary for childbirth and early postnatal development, then the likelihood of hypoxic exposure is maximum.
Таким образом, применение заявляемой композиции в качестве антигипоксанта наиболее целесообразно и эффективно в тот период, когда организм наиболее подвержен и чувствителен к гипоксическому фактору. Thus, the use of the claimed composition as an antihypoxic drug is most appropriate and effective at a time when the body is most susceptible and sensitive to hypoxic factor.
Изучено влияние заявляемой композиции на индивидуальную резистентность к гипоксии потомства крыс путем введения ее беременным самкам. Первой опытной группе из 6 животных с 16 по 19 день беременности один раз в сутки по корень языка сублингвально вводили заявляемую композицию, включающую цистеин, в дозе 6 мг/кг массы; второй опытной группе из 6 животных аналогично вводили глутатион в дозе 15 мг/кг массы; контрольной группе из 6 животных аналогично вводили соответствующий объем воды. Индивидуальную резистентность потомства опытных и контрольной групп крыс к острой гипоксической гипоксии у самцов и самок определяли барокамерным способом. Животных помещали в приточно-вытяжную барокамеру и моделировали подъем на "высоту" 11000 м. Измеряли время от момента достижения указанной "высоты" до появления у крыс второго агонального вдоха, так называемое резервное время (РВ), являющееся критерием устойчивости организма к гипоксии. Полученные данные представлены в табл. 10. The effect of the claimed composition on the individual resistance to hypoxia of the offspring of rats by introducing it to pregnant females was studied. The first experimental group of 6 animals from 16 to 19 days of pregnancy once a day on the root of the tongue sublingually introduced the claimed composition, including cysteine, at a dose of 6 mg / kg; the second experimental group of 6 animals was similarly injected with glutathione at a dose of 15 mg / kg; a control group of 6 animals was similarly injected with an appropriate volume of water. The individual resistance of the offspring of the experimental and control groups of rats to acute hypoxic hypoxia in males and females was determined by the pressure chamber method. The animals were placed in the supply and exhaust pressure chamber and the rise to a "height" of 11,000 m was simulated. The time from the moment of reaching the indicated "height" to the appearance of a second agonal inhalation in rats, the so-called standby time (RV), which is the criterion of the body's resistance to hypoxia, was measured. The data obtained are presented in table. ten.
Как видно из табл. 10, новорожденные животные контрольных групп обладает повышенной устойчивостью к гипоксии, которая сохраняется у них весь период вскармливания (с 1 по 16 сут). В период отъема (с 16 до 30сут) происходит значительное снижение устойчивости крыс к гипоксии, что проявляется в резком уменьшении РВ. Подобное явление объясняется все большей зависимостью энергетического обмена от окисления углеводов и связанной с этим относительной физиологической нестабильностью организма. As can be seen from the table. 10, newborn animals of the control groups have increased resistance to hypoxia, which persists for the entire period of feeding (from 1 to 16 days). During weaning (from 16 to 30 days), a significant decrease in the resistance of rats to hypoxia occurs, which is manifested in a sharp decrease in RV. This phenomenon is explained by the increasing dependence of energy metabolism on the oxidation of carbohydrates and the associated relative physiological instability of the body.
Введение заявляемой композиции беременным самкам крыс обусловливает значительно более высокую, чем у контрольных животных, устойчивость потомства к острой гипоксической гипоксии. Молодые животные даже в период относительной физиологической нестабильности (с 16 по 30 сут) обнаруживают высокий уровень резистентности к гипоксии. Следует отметить, что глутатион оказывает аналогичные действие лишь в дозе в 2,5 раза превышающей таковую заявляемой композиции. The introduction of the claimed composition to pregnant female rats leads to significantly higher than in control animals, the resistance of the offspring to acute hypoxic hypoxia. Young animals even during a period of relative physiological instability (from 16 to 30 days) show a high level of resistance to hypoxia. It should be noted that glutathione has a similar effect only at a dose 2.5 times higher than that of the claimed composition.
Полученные данные свидетельствуют о том, что заявляемая композиция, вводимая самке в последней трети беременности, стимулирует и у нее, и в организме плода развитие адаптационно-компесаторных механизмов, повышающих устойчивость к гипоксии. При этом защитные механизмы продолжают активно работать и в послеродовом периоде, особенно в периоды перинатального и ближайшего постнатального развития. The data obtained indicate that the claimed composition, administered to the female in the last third of pregnancy, stimulates both her and the fetus to develop adaptive-compensatory mechanisms that increase resistance to hypoxia. At the same time, protective mechanisms continue to work actively in the postpartum period, especially during periods of perinatal and near postnatal development.
Таким образом, заявляемая композиция может быть использована как в качестве терапевтического, так и профилактического антигипоксанта энергизующего действия. Thus, the claimed composition can be used both as a therapeutic and prophylactic antihypoxant of energetic action.
LD50 заявляемой композиции определены на мышах (группа из 50 животных массой 25-30 г) и крысах (группа из 30 животных массой 200-250 г). Установлено, что при внутрижелудочном введении LD50 заявляемой композиции, включающей цистеин или цистин, или метионин, составляет более 3000 мг/кг массы животного, следовательно заявляемая композиция является не токсичной.LD 50 of the claimed composition is determined in mice (a group of 50 animals weighing 25-30 g) and rats (a group of 30 animals weighing 200-250 g). It was found that with intragastric administration of LD 50 of the claimed composition, comprising cysteine or cystine, or methionine, is more than 3000 mg / kg of animal weight, therefore, the claimed composition is not toxic.
Патоморфологическое исследование внутренних органов животных после многократного внутрижелудочного введения заявляемой композиции, включающей цистеин или цистин, или метионин, в течение 60 дней в дозах до 200 мг/кг массы животного не выявило их морфологических и патологических изменений. A pathomorphological study of the internal organs of animals after repeated intragastric administration of the claimed composition, including cysteine or cystine, or methionine, for 60 days in doses up to 200 mg / kg of the animal’s weight did not reveal their morphological and pathological changes.
Заявляемая композиция была испытана на 45 людях-добровольцах, страдающих хроническим алкоголизмом и хронической ишемической болезнью сердца. The inventive composition was tested on 45 volunteer people suffering from chronic alcoholism and chronic coronary heart disease.
Антитоксическое действие заявляемой композиции изучено на 30 больных мужчинах в возрасте от 20 до 25 лет, страдающих хроническим алкоголизмом I-II стадии (длительность потребления алкоголя от 5 до 20 лет). У 12 больных потребление алкоголя носило характер псевдозапоев, у 8 истинных запоев. Все пациенты наблюдались в период выраженных проявлений алкогольного абстинентного синдрома. Клинически у больных наблюдались вегетативно-астеническое расстройства (потливость, тахикардия, сухость во рту) и неврологические симптомы ( тремор пальцев рук, повышение сухожильных рефлексов, неточность движений и т. п. ) с нарушением сна. Пациенты контрольной группы (10 больных) получали дезинтоксикационную терапию с применение витаминов группы B. Пациенты опытной группы (20 больных) наряду с витаминотерапией принимали заявляемую композицию, включающую цистин, в дозе 6 мг/кг массы тела сублингвально 3 раза в день в течение недели. The antitoxic effect of the claimed composition was studied in 30 sick men aged 20 to 25 years, suffering from chronic alcoholism of the I-II stage (duration of alcohol consumption from 5 to 20 years). In 12 patients, alcohol consumption was pseudo-binges, in 8 true binges. All patients were observed during the period of pronounced manifestations of alcohol withdrawal syndrome. Clinically, patients with vegetative-asthenic disorders (sweating, tachycardia, dry mouth) and neurological symptoms (tremor of the fingers, increased tendon reflexes, inaccurate movements, etc.) with sleep disturbance were observed. Patients in the control group (10 patients) received detoxification therapy with the use of B vitamins. Patients in the experimental group (20 patients) along with vitamin therapy took the claimed composition, including cystine, at a dose of 6 mg / kg of body weight sublingually 3 times a day for a week.
Исследование показали, что уже через 20-30 мин после приема заявляемой композиции больные отчетливо ощущали ее положительное влияние. Так, субъективно опытная группа пациентов отмечала снятие напряжения и возникновение расслабления. Объективно одновременно наблюдалась уменьшение и даже исчезновение (у 11 из 20 больных) тремора пальцев рук, урежение частоты сердечных сокращений (с 94-98 до 82-88 уд/мин). The study showed that already 20-30 minutes after taking the claimed composition, the patients clearly felt its positive effect. Thus, a subjectively experienced group of patients noted stress relief and the occurrence of relaxation. Objectively, at the same time, a decrease and even disappearance (in 11 of 20 patients) of tremor of the fingers, a decrease in heart rate (from 94-98 to 82-88 beats / min) was observed.
Прием заявляемой композиции в течение 7 дней показал, что у пациентов опытной группы уже на 2-е сут налаживался сон, исчезали тремор, а на 3-и сутки и тахикардия. Субъективно больные отмечали чувство бодрости и успокоения. У пациентов контрольной группы тахикардия, тремор и нарушение сна наблюдались до 6-7 дня эксперимента включительно. Reception of the claimed composition within 7 days showed that the patients of the experimental group already on the 2nd day started to sleep, tremor disappeared, and on the 3rd day and tachycardia. Subjectively, patients noted a sense of vitality and reassurance. In patients of the control group, tachycardia, tremor and sleep disturbance were observed up to 6-7 days of the experiment inclusive.
Антигипоксическое действие заявляемой композиции изучено на 15 больных (8 женщин и 7 мужчин) в возрасте от 60 до 72 лет, страдающих хронической ишемической болезнью сердца с нарушением кровообращения I-II степени с длительностью заболевания от 1 до 3 лет. Пятеро больных в анамнезе перенесли инфаркт миокарда. У всех больных отмечались явления стенокардии, а на ЭКГ - явления дистрофии миокарда и синусовая тахикардия. The antihypoxic effect of the claimed composition was studied in 15 patients (8 women and 7 men) aged 60 to 72 years old, suffering from chronic coronary heart disease with circulatory disorders of the I-II degree with a disease duration of 1 to 3 years. Five patients had a history of myocardial infarction. All patients had symptoms of angina pectoris, and on the ECG, myocardial dystrophy and sinus tachycardia.
Вся группа больных принимала однократно сублингвально заявляемую композицию, включающую цистеин, в дозе 6 мг/кг массы; на вторые сутки те же больные принимали аналогично заявленную композицию, включающую цистин, в дозе 6 мг/кг массы; на третьи сутки больные получали аналогично глутаминовую кислоту в дозе 3 мг/кг массы; на четвертые сутки больные получали аналогично глутатион в дозе 6 мг/кг массы, а на пятые заявляемую композицию, включающую цистеин, в дозе 6 мг/кг массы в желатиновых капсулах внутрижелудочно. До и через 30 мин после приема вышеуказанных препаратов у больных измеряли частоту сердечных сокращений. В качестве контроля служили данные тех же больных, получавших аналогично сахарозу в дозе 6 мг/кг массы. Полученные результаты представлены в табл. 11. The whole group of patients took a once sublingually claimed composition, including cysteine, at a dose of 6 mg / kg; on the second day, the same patients took the same composition as claimed, including cystine, at a dose of 6 mg / kg; on the third day, patients received similarly glutamic acid at a dose of 3 mg / kg; on the fourth day, patients received similarly glutathione at a dose of 6 mg / kg of body weight, and on the fifth, the claimed composition, comprising cysteine, at a dose of 6 mg / kg of body weight in gelatin capsules intragastrically. Before and 30 minutes after taking the above drugs, heart rate was measured in patients. The data of the same patients who received similarly sucrose at a dose of 6 mg / kg of the mass served as a control. The results are presented in table. eleven.
Как видно из табл. 11, заявляемая композиция, включающая как цистеин, так и цистин, при сублингвальном введении обнаруживает значительный антигипоксический эффект, снижая у больных частоту сердечных сокращения. Кроме того, субъективно больные ощущали снятие тяжести в области сердца. As can be seen from the table. 11, the claimed composition, including both cysteine and cystine, when sublingually administered exhibits a significant antihypoxic effect, reducing the heart rate in patients. In addition, subjectively, patients felt a release of heaviness in the region of the heart.
Следует отметить, что при введении внутрижелудочно заявляемой композиции последняя теряет свойства антигипоксанта, что свидетельствует о регулярном механизме ее действия. It should be noted that with the introduction of the intragastrically claimed composition, the latter loses its antihypoxic properties, which indicates a regular mechanism of its action.
Введение непосредственно трипептида не влияет на частоту сердечных сокращений, а один из его предшественников глутаминовая кислота, помимо учащения пульса у всех больных, вызвала у пяти из них экстрасистолию продолжительностью 40-90 мин, а у четырех боли в сердце. The administration of the tripeptide directly does not affect the heart rate, and one of its precursors, glutamic acid, in addition to the pulse rate in all patients, caused extrasystole in five of them lasting 40-90 minutes, and in four heart pains.
Таким образом, результаты лабораторных и клинических исследований показали, что заявляемая композиция в отличие от глутатиона и его предшественников индуцирует глутатион-коньюгирующую систему и обладает выраженным антитоксическим, антигипоксическим и радиопротекторным действием. Thus, the results of laboratory and clinical studies have shown that the claimed composition, in contrast to glutathione and its predecessors, induces a glutathione-conjugating system and has a pronounced anti-toxic, antihypoxic and radioprotective effect.
Заявляемая композиция полностью безопасна и не имеет противопоказаний. The inventive composition is completely safe and has no contraindications.
Claims (8)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU94042317A RU2096034C1 (en) | 1994-11-30 | 1994-11-30 | Pharmaceutical composition inducing glutathione biosynthesis, glutathione transferase activity and showing antitoxic, radioprotective and antihypoxic action and methods of treatment, prophylaxis and protection using thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU94042317A RU2096034C1 (en) | 1994-11-30 | 1994-11-30 | Pharmaceutical composition inducing glutathione biosynthesis, glutathione transferase activity and showing antitoxic, radioprotective and antihypoxic action and methods of treatment, prophylaxis and protection using thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU94042317A RU94042317A (en) | 1996-09-20 |
| RU2096034C1 true RU2096034C1 (en) | 1997-11-20 |
Family
ID=20162695
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU94042317A RU2096034C1 (en) | 1994-11-30 | 1994-11-30 | Pharmaceutical composition inducing glutathione biosynthesis, glutathione transferase activity and showing antitoxic, radioprotective and antihypoxic action and methods of treatment, prophylaxis and protection using thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2096034C1 (en) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA013133B1 (en) * | 2008-12-26 | 2010-02-26 | Некоммерческое Учреждение "Научно-Исследовательский Институт Цитохимии И Молекулярной Фармакологии" | Aminoacid composition for sublingual for enhancing repigmentation of cutaneous covering at vitiligo and use thereof |
| EA013977B1 (en) * | 2009-12-18 | 2010-08-30 | Некоммерческое Учреждение "Научно-Исследовательский Институт Цитохимии И Молекулярной Фармакологии" | A method for determining an amount of active components in a tablet as glycine aminoacids, l-glutaminic acid and l-cystine |
| USRE42645E1 (en) * | 2002-09-23 | 2011-08-23 | Albert Crum | Nutritional or therapeutic compositions and methods to increase bodily glutathione levels |
| RU2452480C2 (en) * | 2010-09-13 | 2012-06-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение высшего профессионального образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет" (Новосибирский государственный университет, НГУ) | Pharmaceutical composition of glycin and method for preparing it |
| RU2566713C1 (en) * | 2014-12-09 | 2015-10-27 | Николай Борисович Леонидов | Means for treatment and prevention of sleep disorders |
-
1994
- 1994-11-30 RU RU94042317A patent/RU2096034C1/en active IP Right Revival
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. US, патент, 4761429, кл. A 61 K 31/195, 1988. 2. Таблицы. Высшие разовые и суточные дозы ядовитых и сильнодействующих лекарственных средств. Противоядия и пособия при отравлениях. - М.: ЦАНИИ, 1954, с.34. 3. WO, заявка, 92/04895, кл. A 61 K 31/195, 1992. 4. Машковский М.Д. Лекарственные средства, т. 1. - М.: Медицина, 1986, с.410 - 413. * |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE42645E1 (en) * | 2002-09-23 | 2011-08-23 | Albert Crum | Nutritional or therapeutic compositions and methods to increase bodily glutathione levels |
| EP3431080A1 (en) * | 2002-09-23 | 2019-01-23 | Albert B. Crum | Nutritional or therapeutic compositions |
| EA013133B1 (en) * | 2008-12-26 | 2010-02-26 | Некоммерческое Учреждение "Научно-Исследовательский Институт Цитохимии И Молекулярной Фармакологии" | Aminoacid composition for sublingual for enhancing repigmentation of cutaneous covering at vitiligo and use thereof |
| WO2010090546A1 (en) * | 2008-12-26 | 2010-08-12 | Nekommercheskoe Uchrezhdenie "Nauchno-Issledovatel'skij Institut Tsitokhimii I Molekulyarnoyj Farmakologii' | Composition of amino acids for sublingual applying for enhanced skin integument repigmentation in vitiligo and method of its administration |
| US8367730B2 (en) | 2008-12-26 | 2013-02-05 | Nekimmercheskoe Uchrezhdenie “Nauchno-Issledovatel'skij Institut Ttsitokhimii I Molekulyarnoyj Farmakologii” | Composition of amino acids for sublingual applying for enhanced skin integument repigmentation in vitiligo and method of its administration |
| EA013977B1 (en) * | 2009-12-18 | 2010-08-30 | Некоммерческое Учреждение "Научно-Исследовательский Институт Цитохимии И Молекулярной Фармакологии" | A method for determining an amount of active components in a tablet as glycine aminoacids, l-glutaminic acid and l-cystine |
| WO2011075002A1 (en) * | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Некоммерческое Учреждение "Научно-Исследовательский Институт Цитохимии И Молекулярной Фармакологии" | Method for determining in a tablet the amount of active ingredients in the form of the amino-acids glycine, l-glutamic acid and l-cystine |
| RU2452480C2 (en) * | 2010-09-13 | 2012-06-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение высшего профессионального образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет" (Новосибирский государственный университет, НГУ) | Pharmaceutical composition of glycin and method for preparing it |
| RU2566713C1 (en) * | 2014-12-09 | 2015-10-27 | Николай Борисович Леонидов | Means for treatment and prevention of sleep disorders |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU94042317A (en) | 1996-09-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Rodrigo et al. | The role of free radicals in cerebral hypoxia and ischemia | |
| US20090098096A1 (en) | Agent for correcting stress-inducing neuro-mediator, neuro-endocrine and metabolic disturbances and method for preventing and treating concomitant pathological conditions | |
| EP0604433A1 (en) | Composition and method for disease treatment | |
| CN104998264A (en) | Method and composition for treating mammalian diseases and injuries caused by the over-expression of peroxynitrite | |
| JP2011225610A (en) | N-acetylcysteine composition and method for treatment and prevention of drug toxicity | |
| AU1328501A (en) | Treatments based on discovery that nitric oxide synthase is a paraquat diaphorase | |
| ES2340363T3 (en) | METHOD AND COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF DIABETIC NEUROPATHY. | |
| US20210308083A1 (en) | Method to alleviate the symptoms of pms | |
| Pajoumand et al. | Survival following severe aluminium phosphide poisoning | |
| JP2008520681A (en) | Use of ribose-cysteine to treat hypoxia by enhancing glutathione delivery and ATP levels in cells | |
| RU2039556C1 (en) | Pharmaceutical antialcoholic composition stimulating energy metabolism, secretory function of gastric mucous membrane and producing halioprotective and antitumor effect; method of prevention and treatment of alcoholic intoxication and alcoholic abstinence syndrome; method for stimulating energy metabolism; method for stimulating and diagnosing acid-forming and secretory functions of gastric mucosa; method for protecting warm-blooded animals from radiation injury | |
| RU2096034C1 (en) | Pharmaceutical composition inducing glutathione biosynthesis, glutathione transferase activity and showing antitoxic, radioprotective and antihypoxic action and methods of treatment, prophylaxis and protection using thereof | |
| US20060004096A1 (en) | Method of Treating Endothelial Dysfunction, Oxidative Stress and Related Diseases | |
| KR100304312B1 (en) | Zinc Supplemented Prostate Extract | |
| WO2020186683A1 (en) | Application of quercetin in preparation of drug for prevention and treatment of drug-induced liver injury | |
| RU2698396C1 (en) | Pharmaceutical composition for parenteral drop introduction | |
| HU227182B1 (en) | Lecitin-ascorbic acid combination | |
| GB2600668A (en) | Alpha Lipoic Acid (A-ALA) and Alpha Lipoic Acid (R-ALA) As a Pharmaceutical Product for Intravenous Application to reduce Inflammation from infection. | |
| Nikula et al. | Inhibition of long-chain fatty acid oxidation by methylglyoxal bis (guanylhydrazone) | |
| Ma et al. | Ascorbate distribution during hibernation is independent of ascorbate redox state | |
| US5997908A (en) | Prostate extract supplemented with zinc | |
| PT1381364E (en) | Use of mangafodipir for treating hepatocellular insufficiency | |
| RU2807600C1 (en) | Antioxidant drug for animals based on aqueous solution of fullerene c60, resveratrol and alpha-lipoic acid | |
| RU2468813C1 (en) | Agent for prevention and treatment of acute and chronic cerebrovascular disease, use and method of treating | |
| Hui et al. | EFFECTS OF CHRONIC NICOTINE INGESTION ON PRESSOR RESPONSE TONω-NE2RO-L-ARGININE METHYL ESTER ANDEX VIVOCONTRACTION AND RELAXATION RESPONSE OF AORTA TOL-ARGININE |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20121201 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20141127 |