RU2095064C1 - Agent for platelet aggregation decrease in circulatory system - Google Patents
Agent for platelet aggregation decrease in circulatory system Download PDFInfo
- Publication number
- RU2095064C1 RU2095064C1 RU95119803A RU95119803A RU2095064C1 RU 2095064 C1 RU2095064 C1 RU 2095064C1 RU 95119803 A RU95119803 A RU 95119803A RU 95119803 A RU95119803 A RU 95119803A RU 2095064 C1 RU2095064 C1 RU 2095064C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acetylsalicylic acid
- agent
- platelet aggregation
- drug
- polymer
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, прежде всего к кардиологии, неврологии, ревматологии, предназначено для снижения способности тромбоцитов к агрегации. The invention relates to medicine, primarily to cardiology, neurology, rheumatology, is intended to reduce the ability of platelets to aggregate.
Артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сосудистые поражения мозга, ревматические заболевания являются наиболее широко распространенной патологией, при которой одним из ключевых патогенетических механизмов является нарушение реологических свойств крови и, в частности, повышение агрегационной способности тромбоцитов. Исследованиями последних лет показано, что применение антиагрегантов благодаря уменьшению тромбоцитарно-сосудистых взаимодействий при этих заболеваниях позволяет не только уменьшить выраженность клинических проявлений, но и способствует замедлению темпов их прогрессирования (ISIS-II 1988, Cohen M. и соавт. 1991)
Существует ряд лекарственных препаратов, способных тормозить агрегацию тромбоцитов (дипиридамол, сульфинпиразон, тиклид и др.). Однако наиболее эффективным и широко применяемым препаратом из них является аспирин, который традиционно используется в таблетированной форме для приема внутрь. По патентным соображениям, начиная с IX издания Государственной фармакопеи СССР (1952 г) препарат стали обозначать его химическим названием "ацетилсалициловая кислота", сохранив при этом название "аспирин" как синоним. Существуют готовые лекарственные формы, содержащие ацетилсалициловую кислоту и другие вещества, улучшающие вкус и переносимость ("Альк-зельцер" содержит ацетилсалициловую кислоту, натрия гидрокарбонат и лимонную кислоту, "шипучие таблетки" содержат ацетилсалициловую кислоту, аскорбиновую кислоту и гидрокарбонат натрия; "аспирин диспергируемый" ацетилсалициловую кислоту, кальция карбонат и лимонную кислоту; "аспр-C" гранулы, содержащие ацетилсалициловую кислоту, аскорбиновую кислоту, сахарозу и сахарин для приготовления раствора в воде при приеме внутрь, "растворимый аспирин" является кальциевой солью ацетилсалициловой кислоты. В последнее время создан парентеральный препарат ацелизин, представляющий собой смесь лизина, ацетилсалицилата и глицина. В виде гранул, растворяемых в воде, этот препарат может применяться и перорально. Аналогичные препараты выпускаются за рубежом под названием "аспизоль", "аспежик" и др.Arterial hypertension, coronary heart disease, vascular lesions of the brain, rheumatic diseases are the most widespread pathology, in which one of the key pathogenetic mechanisms is a violation of the rheological properties of blood and, in particular, an increase in the aggregation ability of platelets. Recent studies have shown that the use of antiplatelet agents due to the reduction of platelet-vascular interactions in these diseases can not only reduce the severity of clinical manifestations, but also helps to slow down the rate of their progression (ISIS-II 1988, Cohen M. et al. 1991)
There are a number of drugs that can inhibit platelet aggregation (dipyridamole, sulfinpyrazone, ticlide, etc.). However, the most effective and widely used drug from them is aspirin, which is traditionally used in tablet form for oral administration. For patent reasons, starting with the 9th edition of the USSR State Pharmacopoeia (1952), the drug was designated by its chemical name "acetylsalicylic acid", while retaining the name "aspirin" as a synonym. There are ready-made dosage forms containing acetylsalicylic acid and other substances that improve taste and tolerance (Alk-Seltzer contains acetylsalicylic acid, sodium bicarbonate and citric acid, effervescent tablets contain acetylsalicylic acid, ascorbic acid and sodium bicarbonate; acetylsalicylic acid, calcium carbonate and citric acid; "aspr-C" granules containing acetylsalicylic acid, ascorbic acid, sucrose and saccharin to prepare a solution in water when taken orally, “soluble aspirin” is a calcium salt of acetylsalicylic acid. Recently, the parenteral drug acecelisine, which is a mixture of lysine, acetylsalicylate and glycine, has been created. In the form of granules dissolved in water, this drug can be used orally. abroad under the name "aspizol", "aspazhik", etc.
Известны составы в виде быстрорастворимых таблеток и методы из сублингвального применения, описанные в патентах США NN 4.206209, 4.539315, 4.866046, содержащие от 35 до 325 мг аспирина, которые предлагались, в том числе, и для снижения уровня агрегации тромбоцитов в крови. Compositions in the form of instant tablets and methods from sublingual use are known, described in US patents NN 4.206209, 4.539315, 4.866046, containing from 35 to 325 mg of aspirin, which were proposed, including, and to reduce the level of platelet aggregation in the blood.
Разнообразие представленных лекарственных форм аспирина, однако, не позволяет избежать выраженных побочных явлений этого препарата, которые возникают примерно в 5-10% случаев при пероральном приеме даже малых доз ацетилсалициловой кислоты и, в основном, касаются изменений со стороны желудочно-кишечного тракта. Выраженность побочных эффектов примерно одинакова для всех известных форм ацетилсалициловой кислоты, в том числе для самой распространенной формы таблеток аспирина. Аспирин представляет собой таблетки, содержащие ацетилсалициловую кислоту или ее натриевую соль в дозировках от 100 до 500 мг в сочетании с наполнителями (тальк, крахмал, карбонат кальция и т. д.). Язвенная болезнь желудка и 12-типерстной кишки, эрозивный и гиперацидный гастрит являются противопоказанием для назначения таблеток ацетилсалициловой кислоты. Кроме того, известно, что при нарушении всасывательной способности слизистой желудка, (например, при мигрени), существенно снижается биодоступность аспирина в таблетках. Затруднительным также оказывается прием таблетированной формы аспирина при патологических состояниях, сопровождающихся нарушениями глотания (при инсультах, транзисторных ишемических атаках определенной локализации и т.д.). Практическим врачам нередко приходится вести больных с нарушениями мозгового кровообращения, нуждающихся в лечении антиагрегантами в амбулаторных условиях, когда применение инъекционных форм аспирина затруднено. The variety of the presented dosage forms of aspirin, however, does not allow to avoid pronounced side effects of this drug, which occur in about 5-10% of cases when taken orally even with small doses of acetylsalicylic acid and mainly relate to changes in the gastrointestinal tract. The severity of side effects is approximately the same for all known forms of acetylsalicylic acid, including the most common form of aspirin tablets. Aspirin is a tablet containing acetylsalicylic acid or its sodium salt in dosages from 100 to 500 mg in combination with fillers (talc, starch, calcium carbonate, etc.). Peptic ulcer and duodenal ulcer, erosive and hyperacid gastritis are a contraindication for the appointment of acetylsalicylic acid tablets. In addition, it is known that with a violation of the absorption capacity of the gastric mucosa, (for example, with migraine), the bioavailability of aspirin in tablets is significantly reduced. It is also difficult to take a tablet form of aspirin in pathological conditions accompanied by swallowing disorders (with strokes, transistor ischemic attacks of a certain localization, etc.). Practical doctors often have to manage patients with cerebrovascular accidents who need treatment with antiplatelet agents on an outpatient basis, when the use of injectable forms of aspirin is difficult.
Состав, описанный в [1] по целевому назначению, по содержанию действующей субстанции (30 190 мг/табл.) можно рассматривать в качестве прототипа. The composition described in [1] for its intended purpose, the content of the active substance (30 190 mg / table.) Can be considered as a prototype.
Недостатки вышеперечисленных лекарственных форм аспирина, в том числе таблеток ацетилсалициловой кислоты для перорального применения прототипа данного предложения могут приводить у ряда больных к невозможности осуществления антиагрегационной адекватной терапии, что снижает в конечном счете эффективность вторичной медикаментозной профилактики многих сердечно-сосудистых заболеваний. В отличие от прототипа общая концепция нашего предложения состоит в минимизации содержания ацетилсалициловой кислоты и продлении времени введения ее в кровоток. The disadvantages of the above dosage forms of aspirin, including acetylsalicylic acid tablets for oral administration of the prototype of this proposal, may lead in some patients to the impossibility of adequate anti-aggregation therapy, which ultimately reduces the effectiveness of secondary drug prevention of many cardiovascular diseases. Unlike the prototype, the general concept of our proposal is to minimize the content of acetylsalicylic acid and extend the time it is introduced into the bloodstream.
Цель изобретения состоит в создании лекарственной формы ацетилсалициловой кислоты, буккальное применение которой позволяет исключить ее прямой контакт со слизистой желудка и благодаря этому снизить частоту побочных явлений при существенном повышении биодоступности препарата. The purpose of the invention is to create a dosage form of acetylsalicylic acid, the buccal use of which eliminates its direct contact with the gastric mucosa and thereby reduce the frequency of side effects with a significant increase in the bioavailability of the drug.
Данная цель достигается тем, что ацетилсалициловая кислота иммобилизирована на полимере с включением глюкозы, глюконата кальция, липофильных (масло какао, ментоловое масло) и пластифицирующих (полиэтиленгликоль (полиэтиленоксид) веществ. В качестве полимера-носителя используют биорастворимые полимеры на основе акриламида, винилпирролидона и этилакритала или их смеси с водорастворимыми гомополимерами типа поливинилпирролидона, поливинола, полиакриламида. Препарат, выполненный в виде буккальной формы ацетилсалициловой кислоты, получил название асколонг. Асколонг представляет собой состав для введения ацетилсалициловой кислоты в системное кровообращение через слизистую оболочку, что позволяет избежать эффект первого пассажа. Препарат имеет вид овального белого цвета тонкой пластинки размером 5 мм на 10 мм, которая обладает адгезивными свойствами, определяющими возможность ее наклеивания на десну. Препарат содержит 12.5 мг ацетилсалициловой кислоты, после аппликации его на десну рассасывается около от 0.5 до 3 ч. This goal is achieved by the fact that acetylsalicylic acid is immobilized on a polymer including glucose, calcium gluconate, lipophilic (cocoa butter, menthol oil) and plasticizing (polyethylene glycol (polyethylene oxide) substances. Bio-soluble polymers based on acrylamide, vinyl pyrrolidone and ethyl acryl are used as a carrier polymer or mixtures thereof with water-soluble homopolymers such as polyvinylpyrrolidone, polyvinol, polyacrylamide. The preparation is made in the form of a buccal form of acetylsalicylic acid, or the name Ascolong.Ascolong is a composition for introducing acetylsalicylic acid into the systemic circulation through the mucous membrane, which avoids the effect of the first passage.The drug has the form of an oval white color of a
Асколонг имеет следующие преимущества:
1) неинъекционное быстрое поступление ацетилсалициловой кислоты непосредственно в системное кровообращение, минуя путь метаболизма с первичным прохождением через печень, позволит заменить инъекционные формы аспирина;
2) благодаря высокой биодоступности буккальная форма аспирина сможет успешно использоваться в случаях нарушения всасывательной способности слизистой желудка;
3) возможность использования в экстренных ситуациях, сопровождающихся нарушением глотания (например, при инсульте), что приобретает особенно важное практическое значение при лечении больных в амбулаторных условиях;
4) существенное снижение количества побочных явлений благодаря отсутствию прямого контакта препарата со слизистой желудка;
5) предполагается, что буккальный путь поступления ацетилсалициловой кислоты позволит избежать имеющего место при пероральном приеме применения аспирина, ингибирования синтеза простациклина, который является мощным антиагрегирующим и вазодилатирующим фактором.Ascolong has the following advantages:
1) non-injection quick intake of acetylsalicylic acid directly into the systemic circulation, bypassing the path of metabolism with the primary passage through the liver, will allow the replacement of injectable forms of aspirin;
2) due to the high bioavailability, the buccal form of aspirin can be successfully used in cases of impaired absorption of the gastric mucosa;
3) the possibility of use in emergency situations, accompanied by impaired swallowing (for example, with a stroke), which is of particular practical importance in the treatment of patients on an outpatient basis;
4) a significant reduction in the number of side effects due to the lack of direct contact of the drug with the gastric mucosa;
5) it is assumed that the buccal route of acetylsalicylic acid intake will allow avoiding the use of aspirin when taking orally, inhibiting prostacyclin synthesis, which is a powerful anti-aggregating and vasodilating factor.
6) возможность регулирования уровня биодоступности путем применения в качестве полимера-носителя биорастворимых сополимеров или их сочетания с водорастворимыми гомополимерами. 6) the ability to control the level of bioavailability by using bio-soluble copolymers as a carrier polymer or by combining them with water-soluble homopolymers.
Пример 1. В аппарат миксер последовательно загружают 287 г ацетилсалициловой кислоты, 750 г этанола, 76 г ментолового ленгликоля (Мол. 4000) и 750 г этанола. Смесь компонентов перемешивают и нагревают до 60oC. Продолжают перемешивание и поддерживают эту температуру в течение 1 ч. Затем прибавляют 500 г деминерализованной воды, перемешивают еще 1 ч, в течение которого загружают 220 г биорастворимого полимера, представляющего собой сополимер акриламида, винилпирролидина и этилакрилата (в соотношении 3:1:1) и соответствующего ФС 442-2715-90. К образовавшейся суспензии добавляют еще 750 г деминерализованной воды, перемешивают при 60oC в течение 2 ч и осуществляют вакуумную деаэрацию полимерного раствора.Example 1. 287 g of acetylsalicylic acid, 750 g of ethanol, 76 g of menthol Lenglycol (Mol. 4000) and 750 g of ethanol are sequentially loaded into the mixer. The mixture of components is stirred and heated to 60 o C. Continue stirring and maintain this temperature for 1 h. Then add 500 g of demineralized water, mix for 1 h, during which load 220 g of a bio-soluble polymer, which is a copolymer of acrylamide, vinyl pyrrolidine and ethyl acrylate (in a ratio of 3: 1: 1) and the corresponding FS 442-2715-90. An additional 750 g of demineralized water was added to the resulting suspension, stirred at 60 ° C. for 2 hours, and the polymer solution was vacuum deaerated.
Полимерную массу ровным слоем наносят на полированную подложку и высушивают. Из полученной полимерной ленты вырубают дозированные пластинки заданного размера и массы с содержанием ацетилсалициловой кислоты 10.6 мг (28.7% ). The polymer mass is applied in an even layer on a polished substrate and dried. Dosed wafers of a given size and weight with an acetylsalicylic acid content of 10.6 mg (28.7%) are cut from the obtained polymer tape.
Пример 1 графически проиллюстрирован фиг. 1. Example 1 is graphically illustrated in FIG. one.
Пример 2. В последовательности, описанной в примере 1, загружают 387 г ацетилсалициловой кислоты и 1000 г этанола, включают перемешивание и нагревают до 60oC. Затем, не выключая перемешивания суспензированной массы, вводят 86 г масла какао, 320 г глюкозы, 32 г глюконата кальция, 20 г полиэтиленгликоля и 700 мл деминерализованной воды. Перемешивают 0,5 ч и загружают 320 г биорастворимого полимера. К суспензированной массе в течение 1 ч прибавляют 800 мл воды и, продолжая перемешивать, в течение 2 ч осуществляют деаэрацию образовавшегося полимерного раствора. Далее поступают в соответствии с описанием в примере 1, в результате чего получают дозированное лекарственное средство в виде полимерных пластин с содержанием ацетилсалициловой кислоты 17.3 мг (38.7 мас.).Example 2. In the sequence described in example 1, 387 g of acetylsalicylic acid and 1000 g of ethanol are charged, stirring is turned on and heated to 60 ° C. Then, without turning off stirring of the suspended mass, 86 g of cocoa butter, 320 g of glucose, 32 g are introduced. calcium gluconate, 20 g of polyethylene glycol and 700 ml of demineralized water. Stirred for 0.5 h and load 320 g of a bio-soluble polymer. 800 ml of water are added to the suspended mass over 1 h and, while continuing to mix, deaeration of the resulting polymer solution is carried out over 2 h. Then they proceed in accordance with the description in Example 1, as a result of which a metered dose drug is obtained in the form of polymer plates with an acetylsalicylic acid content of 17.3 mg (38.7 wt.).
Пример 2 графически проиллюстрирован фиг. 2. Example 2 is graphically illustrated in FIG. 2.
Пример 3. В аппарат миксер в соответствии с изложенным в примере 1 загружают 875 г этанола, 81 г ментолового масла, 10 г полиэтиленоксида (ПЭТ - 1000), 337 г ацетил салициловой кислоты, 27 г глюконата кальция, 270 г глюкозы. Смесь при интенсивном перемешивании (до 1300 об/мин) нагревают до 60oC, в течение 30 мин прибавляют 500 мл воды и загружают 270 г биорастворимого полимера. Через 30 мин к образовавшейся дисперсной массе в течение 1 ч добавляют 875 г вода и проводят вакуумную деаэрацию в течение 2 ч, поддерживая температуру в массе в пределах 50 60oC. В результате выполнения последовательных операций (см. пример 1) получают дозированное лекарственное средство в виде полимерной пластинки с содержанием ацетилсалициловой кислоты 12.5 г/пл (33.7 мас.), выбранное в качестве оптимального варианта.Example 3. In the mixer apparatus, as described in Example 1, 875 g of ethanol, 81 g of menthol oil, 10 g of polyethylene oxide (PET - 1000), 337 g of salicylic acid acetyl, 27 g of calcium gluconate, 270 g of glucose are loaded. The mixture is heated to 60 ° C. under vigorous stirring (up to 1300 rpm), 500 ml of water are added over 30 minutes and 270 g of biosoluble polymer are charged. After 30 minutes, 875 g of water is added to the resulting dispersed mass within 1 hour and vacuum deaeration is carried out for 2 hours, maintaining the temperature in the mass within the range of 50-60 o C. As a result of successive operations (see Example 1), a metered drug in the form of a polymer plate with an acetylsalicylic acid content of 12.5 g / pl (33.7 wt.), selected as the best option.
Пример 3 графически проиллюстрирован фиг. 3
Пример 3.1. В последовательности, изложенной в примере 1, загружают 875 г этанола, 70 г ментолового масла, 11 г масла какао, 10 г полиэтиленоксида, 337 г ацетилсалициловой кислоты, 27 г глюконата кальция, 270 г глюкозы. Смесь интенсивно перемешивают и нагревают до 60oC. В течение 30 мин прибавляют 500 г воды, загружают 210 г биорастворимого полимера и 60 г поливинилперролидона. Через 20 мин к образовавшейся дисперсной массе добавляют 875 г воды в течение 1 ч. Не прекращая перемешивания, проводят деаэрацию при 50o 60oC. В результате последующий операций (см. пример 1) получают полимерные пластинки асколонга с содержанием ацетилсалициловой кислоты 12,5 мг/пл (33.7 мас.).Example 3 is graphically illustrated in FIG. 3
Example 3.1 In the sequence described in Example 1, 875 g of ethanol, 70 g of menthol oil, 11 g of cocoa butter, 10 g of polyethylene oxide, 337 g of acetylsalicylic acid, 27 g of calcium gluconate, 270 g of glucose are charged. The mixture is stirred vigorously and heated to 60 ° C. 500 g of water are added over 30 minutes, 210 g of biosoluble polymer and 60 g of polyvinyl perrolidone are charged. After 20 minutes, 875 g of water is added to the resulting dispersed mass over 1 h. Without stirring, deaeration is carried out at 50 o 60 o C. As a result of the following operations (see example 1), ascolong polymer plates with an acetylsalicylic acid content of 12.5 are obtained mg / pl (33.7 wt.).
Специфическое действие новой буккальной формы аспирина, т.е. его способность угнетающим образом действовать на агрегацию тромбоцитов, было изучено сотрудниками 2-го сосудистого отделения института неврологии РАМН, возглавляемого д.м.н. З.А. Суслиной. Определение агрегации тромбоцитов в плазме крови под влиянием индукторов адреналина (при концентрации 5 мкМ) и АДФ (при концентрации 2 мкМ) (по методике Born, 1961, в модификации O'Bbrin, 1964) проводилось исходно, через 2, 4 и 24 ч после разовых аппликаций плацебо и аспиринола в дозе 12,5 25,0 мг, а также после регулярных аппликаций препарата в течение 2-х недель в суточной дозе 12.5 мг или 25 мг. Положительный эффект асколонга в отношении торможения агрегации тромбоцитов иллюстрируется нижеследующими примерами, включающими в себя также данные о содержании препарата в крови, определяемого обращенно-фазной высоко эффективной хроматографией с ультрафиолетовым детектированием. The specific effect of the new buccal form of aspirin, i.e. its ability to inhibit platelet aggregation in a depressing manner was studied by employees of the 2nd vascular department of the Institute of Neurology of the Russian Academy of Medical Sciences, headed by MD BEHIND. Suslin. Determination of platelet aggregation in blood plasma under the influence of adrenaline inducers (at a concentration of 5 μM) and ADP (at a concentration of 2 μM) (according to the method of Born, 1961, modified by O'Bbrin, 1964) was carried out initially, 2, 4 and 24 hours after single applications of placebo and aspirinol at a dose of 12.5 25.0 mg, as well as after regular application of the drug for 2 weeks in a daily dose of 12.5 mg or 25 mg. The beneficial effect of Ascolong with respect to inhibition of platelet aggregation is illustrated by the following examples, which also include data on the content of the drug in the blood, determined by reverse phase high-performance chromatography with ultraviolet detection.
Пример 4. Испытуемый доброволец Ш-ев М.А. Показатели агрегации тромбоцитов под действием АДФ в дозе мкМ после аппликации плацебо и через 2 дня приема буккальной формы ацетилсалициловой кислоты представлены в табл. 1. Example 4. Test volunteer Sh-ev M.A. Platelet aggregation under the action of ADP in a dose of μM after placebo application and after 2 days of taking the buccal form of acetylsalicylic acid are presented in table. one.
Видно, что данные об исходной агрегации тромбоцитов обладают хорошей воспроизводимостью и подвержены некоторой суточной вариабельности, снижаясь к концу суток на 11 18% После разовой аппликации 12,5 мг асколонга через 4 ч отмечалось снижение агрегации на 36% и последующее восстановление уровня агрегационной способности тромбоцитов через 24 ч до величины аналогичного показателя после аппликации плацебо. Однако при регулярном приеме асколонга в течение 2-х недель в дозе 12,5 мг/сут. отмечалось стабильно выраженное снижение показателей агрегации тромбоцитов по сравнению с исходным его уровнем до начала применения препарата (78 82%). It can be seen that the data on the initial platelet aggregation have good reproducibility and are subject to some daily variability, decreasing by 11 18% by the end of the day. After a single application of 12.5 mg of ascolong after 4 hours, there was a decrease in aggregation by 36% and the subsequent restoration of the level of platelet aggregation ability through 24 hours to the value of the same indicator after the application of placebo. However, with regular intake of Ascolong for 2 weeks at a dose of 12.5 mg / day. a stable decrease in platelet aggregation indicators was noted compared with its initial level before the use of the drug (78 82%).
На графике 1 представлены данные о концентрации ацетилсалициловой кислоты в крови этого пациента. Видно, что максимум концентрации препарата наблюдался через 1 ч после его аппликации (96 нг/мл), через 2 и 3 ч отмечалось снижение концентрации препарата вдвое, а через 6 ч препарат в крови не определялся. Figure 1 presents data on the concentration of acetylsalicylic acid in the blood of this patient. It can be seen that the maximum concentration of the drug was observed 1 h after its application (96 ng / ml), 2 and 3 hours there was a decrease in the concentration of the drug by half, and after 6 hours the drug in the blood was not determined.
Пример 5. Испытуемый доброволец М-ан И.Г. Показатели агрегации тромбоцитов под действием АДФ после аппликации плацебо, разовой и регулярных аппликаций асколонга представлены в табл. 2. Example 5. Test volunteer M-en I.G. Indicators of platelet aggregation under the influence of ADP after placebo, single and regular applications of Ascolong are presented in table. 2.
В данном наблюдении обращает внимание большая вариабельность исходных показателей агрегации (91 158%) и на фоне плацебо. После разовой аппликации 12,5 мг асколонга через 4 ч отмечалось выраженное снижение (почти в двое) агрегации тромбоцитов, которое наблюдалось и к концу суток. Особенно выраженное снижение показателя агрегации тромбоцитов отмечалось при регулярных аппликациях препарата в дозе 12,5 мг/сут. в течение двух недель, причем это снижение носило стабильный в течение суток характер. This observation draws attention to the large variability of the initial indicators of aggregation (91 158%) and against a placebo. After a single application of 12.5 mg of Ascolong, after 4 h, a marked decrease (almost in two) of platelet aggregation was observed, which was also observed by the end of the day. A particularly pronounced decrease in platelet aggregation was observed with regular applications of the drug at a dose of 12.5 mg / day. within two weeks, and this decrease was stable during the day.
Представленная на графике 2 кривая содержания ацетилсалициловой кислоты в крови при разовой аппликации 12,5 мг асколонга показывает, что через полчаса концентрация ацетилсалициловой кислоты составила 16 нг/мл. Максимум концентрации 50 нг/мл отмечался через 1 ч после аппликации, а через 4 ч препарат в крови уже не определяется. Несмотря на это после разовой аппликации асколонга выраженное снижение показателя агрегации тромбоцитов (почти вдвое по сравнению с исходным уровнем) отмечалось через 4 и 24 ч. The curve of acetylsalicylic acid in the blood shown in
Пример 6. Испытуемый доброволец Ф-к Ю.Д. Показатели агрегации тромбоцитов данного испытуемого оказались подвержены существенной вариабельности как после плацебо, так и под действием разовой аппликации асколонга в дозе 12,5 мг. С помощью регулярных аппликаций препарата в указанной дозе также не удалось достигнуть достаточно стабильного снижения показателей агрегации тромбоцитов. В связи с этим испытуемому была проведена аппликация двух пластинок асколонга по 12,5 мг. Как видно из табл. 3, разовая аппликация удвоенной дозы препарата привела к более выраженному его антиагрегационному действию. При регулярном действии асколонга в суточной дозе 25 мг отмечалось существенное и стабильное торможение агрегации тромбоцитов в течение суток. Example 6. The test volunteer, FK Yu.D. Platelet aggregation indicators of this test subject turned out to be subject to significant variability both after placebo and under the influence of a single application of Ascolong at a dose of 12.5 mg. Using regular applications of the drug in the indicated dose, it was also not possible to achieve a sufficiently stable decrease in platelet aggregation. In this regard, the subject was tested with two Ascolong plates of 12.5 mg each. As can be seen from the table. 3, a single application of a double dose of the drug led to a more pronounced anti-aggregation effect. With the regular action of Ascolong in a daily dose of 25 mg, a significant and stable inhibition of platelet aggregation was observed during the day.
В сравнении двух кривых концентраций ацетилсалициловой кислоты в различные временные интервалы при разовых аппликациях 12,5 и 25 мг асколонга (графики III и IV) видно, что большая доза препарата позволяла получить в 3 раза большую его концентрацию в крови через 1 ч. Кроме того, удвоение дозы асколонга приводило, у данного больного, к пролонгированию его антиагрегационного эффекта по меньшей мере на 2 ч, так как ацетилсалициловая кислота определялась в крови через 6 ч после наклеивания пластинок. Comparing the two concentration curves of acetylsalicylic acid at different time intervals with single applications of 12.5 and 25 mg of Ascolong (schedules III and IV), it can be seen that a large dose of the drug made it possible to obtain a 3-fold higher concentration in the blood after 1 h. In addition, doubling the dose of Ascolong, in this patient, prolonged its anti-aggregation effect for at least 2 hours, since acetylsalicylic acid was determined in the
Обращает внимание, что на всех представленных графиках уровень салициловой кислоты, значительно уступающей по антиагрегационной активности ацетилсалициловой кислоте, ниже уровня последней, что связано с поступлением препарата в системное кровообращение, минуя желудочно-кишечный тракт. Общеизвестно, что применение таблетированного аспирина per os приводит в результате печеночного метаболизма к превращению значительной части ацетилсалициловой кислоты в салициловую, которая уже в течение первых часов после применения аспирина определяется в крови в концентрациях, в несколько раз больших чем ацетилсалициловая кислота. It is noteworthy that in all the graphs presented, the level of salicylic acid, which is significantly lower than acetylsalicylic acid in the anti-aggregation activity, is lower than the level of the latter, which is associated with the drug entering the systemic circulation, bypassing the gastrointestinal tract. It is well known that the use of tabletted aspirin per os leads, as a result of hepatic metabolism, to the conversion of a significant part of acetylsalicylic acid into salicylic acid, which already in the first hours after the use of aspirin is determined in blood at concentrations several times higher than acetylsalicylic acid.
Таким образом, представленные примеры демонстрируют существенные изменения метаболизма ацетилсалициловой кислоты при применении новой буккальной формы аспирина, что позволяет успешно применять дозы препарата. Представленные данные демонстрируют также наличие специфического действия новой буккальной аспирина, которое заключается в способности вызывать существенное снижение агрегации тромбоцитов крови. При разовой аппликации на слизистую десны асколонга наиболее выраженное снижение агрегации тромбоцитов отмечалось через 4 ч и сохранялось в течение суток (даже пи отсутствии препарата в крови) в связи с необратимым избирательным ингибированием тромбоцитарной циклооксигеназы. Thus, the presented examples demonstrate significant changes in the metabolism of acetylsalicylic acid with the use of a new buccal form of aspirin, which makes it possible to successfully use doses of the drug. The presented data also demonstrate the presence of a specific effect of the new buccal aspirin, which consists in the ability to cause a significant decrease in blood platelet aggregation. With a single application of ascolong gum mucosa, the most pronounced decrease in platelet aggregation was observed after 4 hours and persisted for a day (even if there was no drug in the blood) due to irreversible selective inhibition of platelet cyclooxygenase.
Новая буккальная асколонга при регулярном приеме в течение 2-х недель способна вызвать стабильное выраженное снижение агрегации тромбоцитов, что может явиться существенным фактором в профилактике сердечно сосудистых заболеваний. A new buccal ascolong with regular intake for 2 weeks can cause a stable marked decrease in platelet aggregation, which can be a significant factor in the prevention of cardiovascular diseases.
При излучении этой формы на стадии доклинических испытаний препарата не было выявлено каких-либо серьезных побочных эффектов. Наиболее часто отмечалось незначительное раздражение слизистой десны без нарушения ее целостности, не требующее отмены препарата. When this form was emitted at the preclinical testing stage of the drug, no serious side effects were detected. Most often, slight irritation of the gingival mucosa was noted without violating its integrity, which does not require discontinuation of the drug.
Claims (2)
Полимер-носитель 22,0 32,00
Глюкоза 22,00 32,00
Глюконат кальция 2,20 3,20
Липофильный агент 7,60 8,60
Пластифицирующий агент 1,00 2,00
2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве липофильного агента оно содержит ментоловое масло или масло какао.Acetylsalicylic acid 28.70 38.70
Carrier Polymer 22.0 32.00
Glucose 22.00 32.00
Calcium Gluconate 2.20 3.20
Lipophilic agent 7.60 8.60
Plasticizing agent 1.00 2.00
2. The tool according to p. 1, characterized in that as a lipophilic agent it contains menthol oil or cocoa butter.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU95119803A RU2095064C1 (en) | 1995-11-24 | 1995-11-24 | Agent for platelet aggregation decrease in circulatory system |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU95119803A RU2095064C1 (en) | 1995-11-24 | 1995-11-24 | Agent for platelet aggregation decrease in circulatory system |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU95119803A RU95119803A (en) | 1997-07-27 |
| RU2095064C1 true RU2095064C1 (en) | 1997-11-10 |
Family
ID=20174077
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU95119803A RU2095064C1 (en) | 1995-11-24 | 1995-11-24 | Agent for platelet aggregation decrease in circulatory system |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2095064C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2445045C1 (en) * | 2010-11-17 | 2012-03-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Method of treating patients with inflammatory diseases of parodentium and gum |
-
1995
- 1995-11-24 RU RU95119803A patent/RU2095064C1/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| US, патент, 4866046, кл. A 61 K 31/60, 1989. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2445045C1 (en) * | 2010-11-17 | 2012-03-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Method of treating patients with inflammatory diseases of parodentium and gum |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100267359B1 (en) | Transdermal administration system containing acetylsalicylic acid for antithrombotic therapy | |
| Pohjola-Sintonen et al. | Torsades de pointes after terfenadine-itraconazole interaction. | |
| JPS6388122A (en) | Blend of quick absorption and action sulindac or sodium sulindac together with base | |
| TW200534852A (en) | 4-methylpyrazole formulations for inhibiting ethanol intolerance | |
| JP3018160B2 (en) | Drug for reducing dysmenorrhea and / or premenstrual syndrome | |
| CA2084568A1 (en) | Medicaments for treating inflammatory conditions or analgesia | |
| Achong et al. | Fatal self-poisoning with lithium carbonate. | |
| HU199293B (en) | Process for production of tepically applicable medical compositions suitable for treatment of peptical ulcus by mammates | |
| JP2005533830A (en) | Thromboxane A2 receptor antagonist and COX-2 inhibitor drug combination | |
| JPS63270626A (en) | Antiulcer agent | |
| US3094464A (en) | Aspirin-antacid polysiloxane tablet | |
| RU2095064C1 (en) | Agent for platelet aggregation decrease in circulatory system | |
| RU2143906C1 (en) | Use of dimethicon for treatment of patients with aphthae and stomatitis | |
| JPH05246845A (en) | Antipyretic analgesic agent containing ibuprofen | |
| JPS62190130A (en) | Agent for treatment of aids | |
| JPS58177916A (en) | External drug | |
| EP0017169B1 (en) | Improved anti-inflammatory combinations having reduced ulcerogenicity | |
| JPS6388137A (en) | Medicine containing non-steroidal antiinflammatory | |
| Petersen | Diflunisal, a new analgesic, in the treatment of postoperative pain following removal of impacted mandibular third molars | |
| JP2900056B2 (en) | Pharmaceutical composition for prevention of gastric diseases caused by nonsteroidal anti-inflammatory drugs | |
| Gartner | Aspirin-induced gastritis and gastrointestinal bleeding | |
| RU2153319C2 (en) | Method for treating the cases of periodontitis | |
| RU2739212C1 (en) | Preparation for complex therapy of diseases caused by beta-coronaviruses | |
| RU2146129C1 (en) | Drug | |
| RU2790691C1 (en) | Method for producing a pharmaceutical composition containing a non-steroidal anti-inflammatory drug, a proton pump inhibitor and an antacid, a pharmaceutical composition containing a non-steroidal anti-inflammatory drug, a proton pump inhibitor and an antacid, the use of a pharmaceutical composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20131125 |