RU2088229C1 - Antiaggregating agents - Google Patents
Antiaggregating agents Download PDFInfo
- Publication number
- RU2088229C1 RU2088229C1 RU93028738A RU93028738A RU2088229C1 RU 2088229 C1 RU2088229 C1 RU 2088229C1 RU 93028738 A RU93028738 A RU 93028738A RU 93028738 A RU93028738 A RU 93028738A RU 2088229 C1 RU2088229 C1 RU 2088229C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenyl
- pyrid
- aggregation
- compound
- isoxazole
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к химическим соединениям гетероциклического ряда, а именно к 5-фенил-3-(пирид-2-ил)-, 5-фенил-3-(пирид-3-ил)- и 5-фенил- 3-(пирид-4-ил)изоксазолам общей формулы (I)
обладающим антиагрегационной активностью, что может быть использовано в клинических медицинских исследованиях.The invention relates to chemical compounds of the heterocyclic series, namely to 5-phenyl-3- (pyrid-2-yl) -, 5-phenyl-3- (pyrid-3-yl) - and 5-phenyl-3- (pyrid- 4-yl) isoxazolam of general formula (I)
possessing anti-aggregation activity, which can be used in clinical medical research.
Ближайшими структурными аналогами предлагаемых соединений являются 5-оксиметил-3-(пирид-2-ил)изоксазол (авт. св. N 1624958) и 5-оксиметил-3-(пирид-3-ил)изоксазол (соединение II) /авт. св. N 1746676/. The closest structural analogues of the proposed compounds are 5-hydroxymethyl-3- (pyrid-2-yl) isoxazole (aut. St. N 1624958) and 5-hydroxymethyl-3- (pyrid-3-yl) isoxazole (compound II) / ed. St. N 1746676 /.
За аналог предлагаемого соединения по биологической активности был выбран также препарат индометацин, используемый в качестве базового объекта [Машковский М. Д. Лекарственные средства. 1984, М. т.1. с.199] Индометацин обладает выраженной антиагрегационной активностью [Biochimica et Biophysica Acta, 1982, v. 175, N 2, pp.246-249,
5-Фенил-3-пиридилизоксазолы были синтезированы ранее с целью изучения региоселективности реакции дикетонов с гидроксиламином для получения изоксазолов [Heterocycles, 1983, N 3, p.501-504]
Данные соединения были получены по реакции 1,3-циклоприсоединения с использованием хлорангидридов пиридилгидроксамовых кислот с терминальными ацетиленами, структура предлагаемых соединений была установлена методами ЯМР- и масс-спектрометрии.Indomethacin, used as a base object [Mashkovsky M. D. Drugs, was also chosen as an analogue of the proposed compound for biological activity. 1984, M. T. 1. p.199] Indomethacin has a pronounced anti-aggregation activity [Biochimica et Biophysica Acta, 1982, v. 175, N 2, pp. 246-249,
5-Phenyl-3-pyridylisoxazoles have been synthesized previously to study the regioselectivity of the reaction of diketones with hydroxylamine to produce isoxazoles [Heterocycles, 1983, No. 3, p.501-504]
These compounds were obtained by the reaction of 1,3-cycloaddition using pyridylhydroxamic acid chlorides with terminal acetylenes, the structure of the proposed compounds was established by NMR and mass spectrometry.
Целью изобретения является поиск биологически активных соединений в ряду производных изоксазола, обладающих ярко выраженной антиагрегационной активностью и низкой токсичностью. The aim of the invention is the search for biologically active compounds in the series of isoxazole derivatives having pronounced anti-aggregation activity and low toxicity.
Цель достигается 5-фенил-3-(пирид-3-ил)изоксазолом (соединение I), который превосходит 5-оксиметил-3-(пирид-3-ил)изоксазол по антиагрегационной активности в 2 раза, а также соединениями 5-фенил-3-(пирид-2-ил)изоксазолом и 5-фенил-3-(пирид-4-ил)изоксазолом, которые превосходят по активности 5-оксиметил-3-(пирид-2-ил)изоксазол. The goal is achieved by 5-phenyl-3- (pyrid-3-yl) isoxazole (compound I), which is 2 times superior to 5-hydroxymethyl-3- (pyrid-3-yl) isoxazole, and also by 5-phenyl compounds -3- (pyrid-2-yl) isoxazole and 5-phenyl-3- (pyrid-4-yl) isoxazole, which are superior in activity to 5-hydroxymethyl-3- (pyrid-2-yl) isoxazole.
Для соединения I нижняя граница концентрации соединения, при которой наблюдается 100% -ное ингибирование агрегации тромбоцитов (1C100), составляет 20-50 мкМ, а для соединения II 50-100 мкМ. Для 5-фенил-3-(пирид-2-ил)- и 5-фенил-3-(пирид-4-ил)изоксазолов 1C100 составляет менее 200 мкМ.For compound I, the lower limit of the concentration of the compound at which 100% inhibition of platelet aggregation (1C 100 ) is observed is 20-50 μM, and for compound II, 50-100 μM. For 5-phenyl-3- (pyrid-2-yl) - and 5-phenyl-3- (pyrid-4-yl) isoxazoles, the 1C 100 is less than 200 μM.
Высокая антиагрегационная активность соединений неочевидна и не вытекает из их структурных формул и, следовательно, предлагаемое техническое решение отвечает критерию изобретения "существенные отличия". The high anti-aggregation activity of the compounds is not obvious and does not follow from their structural formulas and, therefore, the proposed technical solution meets the criteria of the invention "significant differences".
Предлагаемые соединения обладают антиагрегационной активностью в концентрациях 10-6-10-3 М, то есть в фармакологически приемлемом диапазоне, и могут являться основой для создания новых лекарственных препаратов. Таким образом, заявляемое техническое решение соответствует критерию изобретения "положительный эффект".The proposed compounds have anti-aggregation activity in concentrations of 10 -6 -10 -3 M, that is, in a pharmacologically acceptable range, and can be the basis for the creation of new drugs. Thus, the claimed technical solution meets the criteria of the invention "positive effect".
Пример 1. Синтез 5-фенил-3-(пирид-3-ил)изоксазола. Example 1. Synthesis of 5-phenyl-3- (pyrid-3-yl) isoxazole.
К раствору 0,62 г гидрохлорида пиридил-3-гидроксамоилхлорида и 1,63 г фенилацетилена в 40 мл абсолютного этилового спирта прибавляют по каплям при перемешивании раствор 0,65 г триэтиламина в 10 мл абсолютного этилового спирта. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре, затем упаривают растворитель в вакууме. Полученный осадок растворяют в бензоле, твердый остаток отделяют. Фильтрат упаривают и перекристаллизовывают из смеси ацетон-вода. Выход 0,27 г (38,0%), т. пл. 142-143oC.To a solution of 0.62 g of pyridyl-3-hydroxamoyl chloride hydrochloride and 1.63 g of phenylacetylene in 40 ml of absolute ethanol is added dropwise a solution of 0.65 g of triethylamine in 10 ml of absolute ethanol with stirring. The reaction mixture was stirred for 3 hours at room temperature, then the solvent was evaporated in vacuo. The resulting precipitate was dissolved in benzene, the solid residue was separated. The filtrate was evaporated and recrystallized from acetone-water. Yield 0.27 g (38.0%), mp 142-143 o C.
ПМР-спектр (ДМСО-d6, δ, м.д.): 9,13 (d, IH, 2-H); 8,73 (dd, IH, 6-H); 8,32 (dt, IH, 4-H); 7,94 (dd, IH, 5-H); 7,74(c, IH, 4-H изокс.); 7,6 (м, 5Н, фенил).1 H-NMR spectrum (DMSO-d 6 , δ, ppm): 9.13 (d, IH, 2-H); 8.73 (dd, IH, 6-H); 8.32 (dt, 1H, 4-H); 7.94 (dd, IH, 5-H); 7.74 (s, IH, 4-H isox.); 7.6 (m, 5H, phenyl).
C14H10N2O.C 14 H 10 N 2 O.
Найдено, С 74,13; H 4,37; N 12,9. Found, C, 74.13; H 4.37; N, 12.9.
Вычислено, С 75,68; H 4,51; N 12,62. Calculated, C 75.68; H 4.51; N, 12.62.
Пример 2. Синтез 5-фенил-3-(пирид-2-ил)изоксазола. Example 2. Synthesis of 5-phenyl-3- (pyrid-2-yl) isoxazole.
К раствору 0,62 г гидрохлорида пиридил-2-гидроксамоилхлорида и 1,63 г фенилацетилена в 35 мл абсолютного этилового спирта прибавляют по каплям при перемешивании раствор 0,65 г триэтиламина в 12 мл абсолютного этилового спирта при 0oC. Затем смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают 3 ч. Растворитель упаривают в вакууме, вещество извлекают кипящим гексаном. Перекристаллизовывают из гексана. Выход 0,21 г (30%), т.пл. 129-130oC.To a solution of 0.62 g of pyridyl-2-hydroxamoyl chloride hydrochloride and 1.63 g of phenylacetylene in 35 ml of absolute ethanol is added dropwise with stirring a solution of 0.65 g of triethylamine in 12 ml of absolute ethanol at 0 ° C. Then the mixture is brought to room temperature and stirred for 3 hours. The solvent was evaporated in vacuo, the substance was removed with boiling hexane. Recrystallized from hexane. Yield 0.21 g (30%), mp. 129-130 o C.
ПМР-спектр (ДМСО-d6, d, м.д.): 8,7 (dd, IH, 6-H); 8,06 (dd, IH, 3-H); 7,99 (dt, IH, 4-H); 7,9 (ddd, IH, 5-H); 7,5(c, IH, 4-H изокс.); 7,45-7,6 (м, 5Н, фенил).1 H-NMR spectrum (DMSO-d 6 , d, ppm): 8.7 (dd, IH, 6-H); 8.06 (dd, IH, 3-H); 7.99 (dt, IH, 4-H); 7.9 (ddd, IH, 5-H); 7.5 (s, IH, 4-H isox.); 7.45-7.6 (m, 5H, phenyl).
C14H10N2O.C 14 H 10 N 2 O.
Найдено, С 76,9; H 4,47; N 11,86;
Вычислено, С 75,68; H 4,51; N 12,62.Found, C 76.9; H 4.47; N, 11.86;
Calculated, C 75.68; H 4.51; N, 12.62.
Пример 3. Синтез 5-фенил-3-(пирид-4-ил)изоксазола. Example 3. Synthesis of 5-phenyl-3- (pyrid-4-yl) isoxazole.
К раствору 0,62 г гидрохлорида пиридил-4-гидроксамоилхлорида и 1,63 г фенилацетилена в 50 мл абсолютного этилового спирта прибавляют по каплям при перемешивании раствор 0,65 г триэтиламина в 10 мл абсолютного этилового спирта при 0oC. Реакционную смесь доводят до комнатной температуры, перемешивают 5 ч. Полученный осадок растворяют в бензоле, твердый остаток отделяют. Фильтрат упаривают и перекристаллизовывают из бензола, промывают холодной водой. Выход 0,19 г (27%), т.пл. 164-165oC.To a solution of 0.62 g of pyridyl-4-hydroxamoyl chloride hydrochloride and 1.63 g of phenylacetylene in 50 ml of absolute ethanol is added dropwise with stirring a solution of 0.65 g of triethylamine in 10 ml of absolute ethanol at 0 ° C. The reaction mixture is brought to room temperature, stirred for 5 hours. The resulting precipitate was dissolved in benzene, the solid residue was separated. The filtrate was evaporated and recrystallized from benzene, washed with cold water. Yield 0.19 g (27%), mp. 164-165 o C.
ПМР-спектр (ДМСО-d6, d, м.д.): 8,8 (dd, 2H, 2-H, 3-H); 8,7 (dd, 2H, 5-H, 6-H); 7,94, 7,5 (м, 5Н, фенил); 7,86(dd, 2H, 5-H, 6-H); 7,8 (dd, 2H, 2-H, 3-H); 7,45(c, IH, 4-H изокс.).1 H-NMR spectrum (DMSO-d 6 , d, ppm): 8.8 (dd, 2H, 2-H, 3-H); 8.7 (dd, 2H, 5-H, 6-H); 7.94, 7.5 (m, 5H, phenyl); 7.86 (dd, 2H, 5-H, 6-H); 7.8 (dd, 2H, 2-H, 3-H); 7.45 (s, IH, 4-H isox.).
C14H10N2O.C 14 H 10 N 2 O.
Найдено, С 74,96; H 4,24; N 13,17;
Вычислено, С 75,68; H 4,52; N 12,61.Found, C, 74.96; H 4.24; N 13.17;
Calculated, C 75.68; H 4.52; N, 12.61.
Пример 4. Проведение биологических испытаний 5-фенил-3-пиридилизоксазолов на наличие антиагрегационной активности. Example 4. Biological testing of 5-phenyl-3-pyridylisoxazoles for the presence of anti-aggregation activity.
Методика проведения эксперимента. The methodology of the experiment.
Тромбоцитарную плазму получали центрифугированием свежеполученной донорской крови от здоровых мужчин возраста 20-35 лет (антикоагулянт 0,38 цитрат натрия) в течение 15 мин при 200 g при комнатной температуре. Бестромбоцитарную плазму получали центрифугированием тромбоцитарной плазмы 10 мин при 1000 g. В качестве индуктора агрегации использовали свежеприготовленный раствор арахидоновой кислоты (Sigma) в бестромбоцитарной плазме. Агрегацию тромбоцитов проводили в агрегометре, изготовленном в СП "БиоХимМак", Москва. Условия проведения эксперимента по агрегации тромбоцитов: 37oC, объем тромбоцитарной плазмы 0,5 мл, скорость перемешивания 100 об/мин, концентрация арахидоновой кислоты 500 мкМ, время прединкубации с препаратом ингибитора 2 мин, концентрация диметилсульфоксида во всех экспериментах 0,5 об. Количественной характеристикой степени агрегации служило относительное изменение коэффициента светопропускания тромбоцитарной плазмы через 5 мин после добавления индуктора агрегации. В отсутствии ингибитора агрегации эта величина принималась за 100% Длина волны зондируемого светового потока 660 нм. В опытах, где в качестве индуктора агрегации тромбоцитов использовали АДФ, наблюдалось подавление "второй волны агрегации" под действием тех же доз ингибитора, что и в опытах с арахидоновой кислотой.Platelet plasma was obtained by centrifugation of freshly obtained donated blood from healthy men aged 20-35 years (anticoagulant 0.38 sodium citrate) for 15 min at 200 g at room temperature. Platelet-free plasma was obtained by centrifuging platelet plasma for 10 min at 1000 g. A freshly prepared solution of arachidonic acid (Sigma) in platelet-free plasma was used as an aggregation inducer. Platelet aggregation was performed in an aggregometer manufactured at the BioChemMak joint venture, Moscow. The conditions of the experiment for platelet aggregation: 37 o C, platelet plasma volume of 0.5 ml, stirring speed of 100 rpm, arachidonic acid concentration of 500 μM, pre-incubation time with the inhibitor preparation of 2 min, the concentration of dimethyl sulfoxide in all experiments of 0.5 vol. A quantitative characteristic of the degree of aggregation was the relative change in the transmittance of
Были проведены эксперименты сравнения свойств веществ. Данные приведены в табл. 1-6 экспериментов. Соединение I 5-фенил-3-(пирид-3-ил)изоксазол; соединение II 5-оксиметил-3-(пирид-3-ил)изоксазол. Experiments were conducted comparing the properties of substances. The data are given in table. 1-6 experiments. Compound I 5-phenyl-3- (pyrid-3-yl) isoxazole; compound II 5-hydroxymethyl-3- (pyrid-3-yl) isoxazole.
Во всех этих экспериментах индометацин ингибирует агрегацию в концентрациях от 5 до 25 мкМ. In all of these experiments, indomethacin inhibits aggregation at concentrations of 5 to 25 μM.
На основании полученных экспериментальных данных строят график зависимости агрегации тромбоцитов от концентрации ингибитора (соединение I, соединение II) /см. чертеж/. На чертеже показаны преимущества соединения I по сравнению с соединением II: одинаковую степень ингибирования соединение I вызывает в меньшей концентрации, чем соединение II. Based on the obtained experimental data, a graph of platelet aggregation versus inhibitor concentration (compound I, compound II) / cm is plotted. drawing/. The drawing shows the advantages of compound I compared with compound II: the same degree of inhibition of compound I causes a lower concentration than compound II.
Разброс по IC100 для экспериментов объясняется тем, что в каждом отдельном эксперименте брался индивидуальный образец плазмы поскольку кровь разных доноров отличается по составу, количеству и свойствам форменных элементов крови, статистический разброс по значениям неизбежен.The scatter according to IC 100 for experiments is explained by the fact that in each separate experiment an individual plasma sample was taken since the blood of different donors differs in composition, quantity and properties of blood cells, a statistical spread in values is inevitable.
Результаты проведенных экспериментов свидетельствуют о том, что 5-фенил-3-пиридилизоксазолы обладают антитромбоцитарной активностью, причем механизм их действия отличается от механизма действия индометацина - ингибитора циклооксигеназы, что было подтверждено экспериментами по ингибированию циклооксигеназы. The results of the experiments indicate that 5-phenyl-3-pyridylisoxazoles have antiplatelet activity, and their mechanism of action is different from the mechanism of action of indomethacin, a cyclooxygenase inhibitor, which was confirmed by experiments on the inhibition of cyclooxygenase.
Таким образом, 5-фенил-3-пиридилизоксазолы являются мощным антиагрегационными средствами, что может быть использовано в медицине и ветеринарии. Thus, 5-phenyl-3-pyridylisoxazoles are powerful anti-aggregation agents that can be used in medicine and veterinary medicine.
Claims (1)
в качестве антиагрегационных средств.The use of 5-phenyl-3-pyridylisoxazoles of the formula
as anti-aggregation agents.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU93028738A RU2088229C1 (en) | 1993-05-26 | 1993-05-26 | Antiaggregating agents |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU93028738A RU2088229C1 (en) | 1993-05-26 | 1993-05-26 | Antiaggregating agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU93028738A RU93028738A (en) | 1996-11-10 |
| RU2088229C1 true RU2088229C1 (en) | 1997-08-27 |
Family
ID=20142398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU93028738A RU2088229C1 (en) | 1993-05-26 | 1993-05-26 | Antiaggregating agents |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2088229C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009149135A1 (en) * | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Abbott Laboratories | Bis (hetero ) aryl substituted isoxazoles for use as neuronal nicotinic receptor modulators |
| RU2565754C2 (en) * | 2013-07-11 | 2015-10-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский государственный университет тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова" (МИТХТ им. М.В. Ломоносова) | 5-alkyl-3-(pyrid-3-yl)isoxazoles and 4,5-dihydro-derivatives thereof, having anti-aggregation activity |
-
1993
- 1993-05-26 RU RU93028738A patent/RU2088229C1/en active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. П.В. Вржеш с соавт. Кинетика клеточного ответа, явление суперкооперативности при агрегации тромбоцитов "ДАН", 1989, т. 307, N 2, с. 477 - 480. 2. Belgiodere E.etal. Stueties on isomeric pyriolyl - isoxazoles. Neterocycles, 1983, v. 20, N 3, р.501 - 504. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009149135A1 (en) * | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Abbott Laboratories | Bis (hetero ) aryl substituted isoxazoles for use as neuronal nicotinic receptor modulators |
| US8383658B2 (en) | 2008-06-04 | 2013-02-26 | Abbott Laboratories | Isoxazole based neuronal nicotinic receptor ligands and methods of use |
| RU2565754C2 (en) * | 2013-07-11 | 2015-10-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский государственный университет тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова" (МИТХТ им. М.В. Ломоносова) | 5-alkyl-3-(pyrid-3-yl)isoxazoles and 4,5-dihydro-derivatives thereof, having anti-aggregation activity |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2176255C (en) | Isoxazoline compounds as antiinflammatory agents | |
| JP6122163B2 (en) | N-hydroxylsulfonamide derivatives as novel and physiologically useful nitroxyl donors | |
| US3192103A (en) | Method of combating nematodes | |
| CZ296087B6 (en) | Pharmaceutical composition intended for the treatment of a disease in which heterocyclic inhibitors of glycogen synthase kinase GSK-3 are involved | |
| EP0749429B1 (en) | 3,5-disubstituted and 3,5,6-trisubstituted 2-isoxazolines and isoxazoles, process for preparing the same and their use as medicaments | |
| JP2005511604A (en) | Substituted diphenyl heterocyclic compounds useful for the treatment of HCV infection | |
| Castelo-Branco et al. | New hydrazides derivatives of isoniazid against Mycobacterium tuberculosis: Higher potency and lower hepatocytotoxicity | |
| EP3630759B1 (en) | Compounds useful as ion channel inhibitors for the treatment of cancer | |
| WO1991011994A1 (en) | Inhibitor of denatured ldl formation | |
| Tehrani et al. | One pot synthesis and biological activity evaluation of novel Schiff bases derived from 2-hydrazinyl-1, 3, 4-thiadiazole | |
| JP2019505548A (en) | MAX binders and their use as MYC modulators | |
| Ammar et al. | Synthesis, spectral characterization and pharmacological evaluation of novel thiazole-oxoindole hybrid compounds as potential anticancer agents | |
| CA2037812A1 (en) | Imidazo[1,2-c]quinazoline derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| EP0006368A1 (en) | 4-Phenyl-thiazolyl-2-oxamate derivatives, their preparation and their use in the treatment of asthma | |
| RU2088229C1 (en) | Antiaggregating agents | |
| SU902665A3 (en) | Method of preparing thiazolylideneoxopropionitriles | |
| Amosova et al. | 2-Bromomethyl-1, 3-thiaselenole in click chemistry: Synthesis of 1-(2, 3-dihydro-1, 4-thiaselenin-2-yl)-1H-1, 2, 3-triazoles via copper-catalyzed and thermal 1, 3-dipolar cycloaddition with alkynes | |
| JPS6136278A (en) | 5(z)_7_(2,4,5_cis)_4_0_hydroxyphenyl_2_ trifluoromethyl_1,3_dioxan_5_yl)heptenoic acid, manufacture and pharmaceutical composition for treating lung and blood vessel disease | |
| AU8587698A (en) | Substituted aurone derivatives | |
| US4923870A (en) | 2-Carbonyl substituted N,N'-di-(trimethoxygenzoyl)piperazines, process for preparing the same and therapeutical compounds containing them | |
| CA2597781A1 (en) | Novel 3-aryl-1,2-benzisoxazole derivatives, compositions containing same and use thereof | |
| Parmar et al. | Anticonvulsant activity and inhibition of respiration in rat brain homogenates by substituted oxadiazoles | |
| Apostol et al. | Synthesis, characterization and cytotoxicity evaluation of new heterocyclic compounds with oxazole ring containing 4-(phenylsulfonyl) phenyl moiety | |
| CS254349B2 (en) | Method of new substituted isoxazole derivatives production | |
| Gautam et al. | Synthesis, antimicrobial, insecticidal and anthelmintic activity studies of some new alkyl/aryl 6-(4-(4-(4-methyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) phenyl amino) phenyl)-N 2, N 4-bis (4-methoxyphenyl)-1, 3, 5-triazin-2, 4-diamine carbamic acid ester derivatives |