RU2086543C1 - Alkaline salts of amides of orotic acid and amino acids, having hypertensive action - Google Patents
Alkaline salts of amides of orotic acid and amino acids, having hypertensive action Download PDFInfo
- Publication number
- RU2086543C1 RU2086543C1 RU95117692A RU95117692A RU2086543C1 RU 2086543 C1 RU2086543 C1 RU 2086543C1 RU 95117692 A RU95117692 A RU 95117692A RU 95117692 A RU95117692 A RU 95117692A RU 2086543 C1 RU2086543 C1 RU 2086543C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- orotic acid
- amide
- hypertensive
- acid
- amino acids
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к синтезу биологически активных соединений, а именно к классу щелочных солей амидов оротовой кислоты и аминокислот общей формулы
обладающих гипертензивной активностью.The invention relates to the synthesis of biologically active compounds, in particular to the class of alkaline salts of orotic acid amides and amino acids of the general formula
with hypertensive activity.
Указанные соединения могут найти применение в медицине для лечения хронических гипотонических состояний. These compounds can be used in medicine for the treatment of chronic hypotonic conditions.
По химической структуре и по фармакологическому эффекту наиболее близким к заявляемым соединениям аналогом можно считать эфедрин, который выбран нами за прототип и служил препаратом сравнения при экспериментальном изучении заявляемых соединений. According to the chemical structure and the pharmacological effect, the closest analogue to the claimed compounds can be considered ephedrine, which we have chosen as the prototype and served as a comparison drug in the experimental study of the claimed compounds.
Известны лекарственные средства, использующиеся в медицине для повышения артериального давления, относящиеся к группам симпатомиметиков, ангиотензамида, тонизирующих средств растительного происхождения и др. Known drugs used in medicine to increase blood pressure, related to groups of sympathomimetics, angiotensamide, tonic herbal products, etc.
Однако указанные лекарственные средства обладают рядом существенных недостатков. Так, для группы симпатомиметиков (норадреналин, дофамин, эфедрин) характерна кратковременность действия, такие побочные эффекты как аритмия, тахикардия, психомиметический эффект. Гипертензивный эффект при назначении ангиотензамида достигается лишь при капельном внутривенном введении, необходим контроль за функцией почек. Ограничением для его применения является гиповолемический шок и аритмия. Тонизирующие средства типа настоек лимонника и женьшеня, экстракта элеутерококка, применяющиеся при хронической гипотонии, малоэффективны. However, these drugs have a number of significant disadvantages. So, the group of sympathomimetics (norepinephrine, dopamine, ephedrine) is characterized by a short duration of action, such side effects as arrhythmia, tachycardia, psychomimetic effect. The hypertensive effect in the appointment of angiotensamide is achieved only with drip intravenous administration, it is necessary to monitor renal function. The limitation for its use is hypovolemic shock and arrhythmia. Tonic agents such as tincture of lemongrass and ginseng, Eleutherococcus extract, used in chronic hypotension, are ineffective.
Целью изобретения является создание новых химических соединений, обладающих выраженным гипертензивным эффектом при хронической гипотензии, большой продолжительностью действия и низкой токсичностью, лишенных побочных эффектов, характерных для симпатомиметиков. The aim of the invention is the creation of new chemical compounds with a pronounced hypertensive effect in chronic hypotension, a long duration of action and low toxicity, devoid of side effects characteristic of sympathomimetics.
Указанная цель достигается синтезом и использованием новых производных оротовой кислоты, относящихся к классу щелочных солей амидов оротовой кислоты и аминокислот, получаемых по схеме
По этой схеме синтез целевых продуктов состоит из стадий получения хлорангидрида оротовой кислоты (2) при действии на оротовую кислоту (1) тионилхлоридом в среде толуола, превращения (2) в триэтиламинную соль оротоиламинокислоты (3) после прибавления соответствующей аминокислоты и триэтиламина в водной среде, с последующим гидролизом соли (3) раствором соляной кислоты до амида оротовой кислоты и аминокислоты (4), который очищают с активированным углем двукратной перекристаллизацией из смеси растворителей вода диметилформамид, а затем превращают в щелочную соль амида оротовой кислоты и аминокислоты (5) при действии щелочи в водно-спиртовой среде.This goal is achieved by the synthesis and use of new derivatives of orotic acid belonging to the class of alkaline salts of orotic acid amides and amino acids obtained according to the scheme
According to this scheme, the synthesis of the target products consists of the steps of producing orotic acid chloride (2) by acting on orotic acid (1) with thionyl chloride in toluene, converting (2) to the triethylamine salt of orothoylamino acid (3) after adding the corresponding amino acid and triethylamine in an aqueous medium, followed by hydrolysis of the salt (3) with a solution of hydrochloric acid to orotinic acid amide and amino acid (4), which is purified with activated carbon by double recrystallization from a mixture of solvents water dimethylformamide, and then converted schayut alkaline salt of orotic acid amide and amino acid (5) under the action of alkali in aqueous-alcoholic medium.
Заявляемые соединения в научно-технической и патентной литературе не описаны. При этом амиды кислот синтезированы нами известным способом на базе хлорангидрида оротовой кислоты по произведенной выше схеме, а щелочные соли получены при действии на амид кислоты (4) соответствующей щелочью. Полученные химические соединения представлены в табл. 1. The inventive compounds in the scientific, technical and patent literature are not described. In this case, acid amides were synthesized by us in a known manner on the basis of orotic acid chloride according to the scheme described above, and alkali salts were obtained when acid amide (4) was exposed to the corresponding alkali. The resulting chemical compounds are presented in table. one.
Пример 1. Синтез натриевой соли амида оротовой кислоты и гликокола (1). Example 1. The synthesis of the sodium salt of orotinic acid amide and glycocol (1).
11,2 г (0,15 г-мол) гликокола растворяют в 450 мл воды и приливают 42 мл (0,3 г-мол) триэтиламина. Реакционную массу охлаждают до 0-2oC и к ней постепенно прибавляют небольшими порциями высушенный хлорангидрид оротовой кислоты, полученный из 23,4 г (0,15 г-мол) оротовой кислоты и 36 мл тионилхлорида в 180 мл толуола в присутствии 1 мл диметилформамида при нагревании. После выдержки при 5oC в течение 16 ч к полученному раствору триэтиламиновой соли N-оротоиламиноуксусной кислоты постепенно прибавляют 18-20 мл концентрированной соляной кислоты до достижения pH среды 2-3. Затем приливают 50 мл воды, перемешивают при 10-15oC в течение 3 ч. Выпавший осадок технического амида фильтруют под вакуумом, промывают 2 раза водой, сушат на воздухе, а затем очищают с активированным углем перекристаллизацией из смеси вода-диметилформамид в объемном соотношении 10:1 при кипении.11.2 g (0.15 g mol) of the glycol are dissolved in 450 ml of water and 42 ml (0.3 g mol) of triethylamine are added. The reaction mixture is cooled to 0-2 ° C. and dried orotic acid chloride obtained from 23.4 g (0.15 g mol) of orotic acid and 36 ml of thionyl chloride in 180 ml of toluene in the presence of 1 ml of dimethylformamide is gradually added in small portions. when heated. After exposure at 5 ° C. for 16 hours, 18-20 ml of concentrated hydrochloric acid is gradually added to the resulting solution of the triethylamine salt of N-orothoylaminoacetic acid to reach a pH of 2-3. Then 50 ml of water are added, stirred at 10-15 ° C. for 3 hours. The precipitated precipitate of technical amide is filtered under vacuum, washed 2 times with water, dried in air and then purified with activated carbon by recrystallization from a mixture of water-dimethylformamide in a volume ratio 10: 1 at the boil.
Выпавший после охлаждения осадок очищенного амида отфильтровывают под вакуумом, промывают водой и сушат при 100oC до постоянного веса. После 2-й перекристаллизации из 800 мл смеси вода-диметилформамид 4:1 и сушки получают 18,4 г N-оротоилгликокола (амида) с Т.пл. 270-273oC.The precipitated purified amide precipitated after cooling was filtered off with suction, washed with water and dried at 100 ° C to constant weight. After the 2nd recrystallization from 800 ml of a 4: 1 water-dimethylformamide mixture and drying, 18.4 g of N-orothoyl glycol (amide) are obtained with a melting point of 270-273 o C.
Для получения натриевой соли амида 3,5 г едкого натра растворяют в 100 мл воды и 170 мл этилового спирта при 40-50oC и прибавляют к раствору 18,4 г амида. Затем реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 9 ч, выдерживают при 5-7oC 15-16 ч, выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат до постоянного веса.To obtain the sodium salt of the amide, 3.5 g of sodium hydroxide are dissolved in 100 ml of water and 170 ml of ethyl alcohol at 40-50 ° C and 18.4 g of amide are added to the solution. Then the reaction mass is stirred at room temperature for 9 hours, kept at 5-7 ° C. for 15-16 hours, the precipitate formed is filtered off, washed with alcohol and dried to constant weight.
Получают 18,7 г натриевой соли амида оротовой кислоты и гликоколы (1) с Т.пл. выше 300oC.Obtain 18.7 g of the sodium salt of orotic acid amide and glycocol (1) with So pl. above 300 o C.
Элементный анализ (для C7H7N3O5Na):
Найдено, C 39,68; H 3,20; N 19,87.Elemental analysis (for C 7 H 7 N 3 O 5 Na):
Found, C 39.68; H 3.20; N, 19.87.
Вычислено, C 39,45; H 3,31; N 19,72. Calculated, C 39.45; H 3.31; N, 19.72.
ИК-спектр, см-1: 3350-3380, 3100, 1700, 1640, 1540, 1490, 1240-1260.IR spectrum, cm -1 : 3350-3380, 3100, 1700, 1640, 1540, 1490, 1240-1260.
Пример 2. Синтез натриевой соли амида оротовой кислоты и γ -аминомасляной кислоты (II). Example 2. The synthesis of the sodium salt of the amide of orotic acid and γ-aminobutyric acid (II).
В условиях, описанных в примере 1, из 23,4 г оротовой кислоты, 36 мл тионилхлорида и 15,45 г g -аминомасляной кислоты получают 15 г натриевой соли амида оротовой и g -аминомасляной кислоты (II) с Т.пл. 297-298oC (с разл.).Under the conditions described in example 1, from 23.4 g of orotic acid, 36 ml of thionyl chloride and 15.45 g of g-aminobutyric acid, 15 g of the sodium salt of amide of orotic and g-aminobutyric acid (II) with mp 297-298 o C (decomp.).
Элементный анализ (для C9H10N3O5Na):
Найдено, C 40,80; H 4,00; N 15,80; Na 8,50.Elemental analysis (for C 9 H 10 N 3 O 5 Na):
Found, C, 40.80; H 4.00; N, 15.80; Na 8.50.
Вычислено, C 41,07; H 3,84; N 15,97; Na 8,74. Calculated, C 41.07; H 3.84; N, 15.97; Na 8.74.
ИК-спектр, см-1: 3440, 3385, 3180, 1670, 790.IR spectrum, cm -1 : 3440, 3385, 3180, 1670, 790.
Пример 3. Синтез калиевой соли амида оротовой кислоты и g- аминомасляной кислоты (III). Example 3. The synthesis of the potassium salt of the amide of orotic acid and g-aminobutyric acid (III).
В условиях, аналогичных описанным в примере 1, из 23,4 г оротовой кислоты, 36 мл тионилхлорида и 15,45 г g- аминомасляной кислоты получают 20 г очищенного амида, который прибавляют к раствору 4,8 г едкого кали в 100 мл воды и 170 мл этилового спирта при 50oC. После кристаллизации, фильтрования, промывки и сушки получают 16 г калиевой соли амида оротовой и g -аминомасляной кислоты (III), с Т.пл. выше oC.Under conditions similar to those described in example 1, from 23.4 g of orotic acid, 36 ml of thionyl chloride and 15.45 g of g-aminobutyric acid, 20 g of purified amide are obtained, which is added to a solution of 4.8 g of caustic potassium in 100 ml of water and 170 ml of ethyl alcohol at 50 ° C. After crystallization, filtration, washing and drying, 16 g of potassium salt of amide of orotic acid and g-aminobutyric acid (III) are obtained, m.p. above o C.
Элементный анализ (для C9H10N3O5K):
Найдено, C 38,42; H 3,38; N 14,85; K 13,84.Elemental analysis (for C 9 H 10 N 3 O 5 K):
Found, C, 38.42; H 3.38; N, 14.85; K 13.84.
Вычислено, C 39,70; H 3,60; N 15,04; K 14,00. Calculated, C 39.70; H 3.60; N, 15.04; K 14.00.
ИК-спектр, см-1: 3440, 3370, 3175, 1650, 790.IR spectrum, cm -1 : 3440, 3370, 3175, 1650, 790.
Пример 4. Синтез натриевой соли амида оротовой кислоты и b -аланина (IV). Example 4. The synthesis of the sodium salt of the orotic acid amide and b-alanine (IV).
К раствору 6 г b -аланина в 180 мл воды и 18,6 мл триэтиламина, охлажденному до 3-5oC, прибавляют порциями хлорангидрид оротовой кислоты. После дальнейшей обработки реакционной массы, аналогично описанной в примере 1, получают 8,2 г очищенного амида.To a solution of 6 g of β-alanine in 180 ml of water and 18.6 ml of triethylamine, cooled to 3-5 ° C, orotic acid chloride is added in portions. After further processing of the reaction mass, as described in example 1, receive 8.2 g of purified amide.
4 г полученного сухого амида суспендируют в 25 мл воды и постепенно приливают раствор 0,74 г едкого натра в 3 мл воды, перемешивают 5 ч, приливают 35 мл этилового спирта, кипятят до полного растворения осадка, охлаждают до 5oC. После завершения кристаллизации осадок отфильтровывают, промывают водой и спиртом, сушат при 100oC.4 g of the obtained dry amide are suspended in 25 ml of water and a solution of 0.74 g of sodium hydroxide in 3 ml of water is gradually poured, stirred for 5 hours, poured 35 ml of ethanol, boiled until the precipitate is completely dissolved, cooled to 5 o C. After completion of crystallization the precipitate is filtered off, washed with water and alcohol, dried at 100 o C.
Получают 3,38 г натриевой соли амида оротовой кислоты и b -аланина (IV) с Т.пл. выше 300oC.Obtain 3.38 g of the sodium salt of orotic acid amide and b-alanine (IV) with So pl. above 300 o C.
Элементный анализ (для C8H8N3O5Na):
Найдено, C 38,49; H 3,58; N 16,71; Na 9,34.Elemental analysis (for C 8 H 8 N 3 O 5 Na):
Found C 38.49; H 3.58; N, 16.71; Na 9.34.
Вычислено, C 38,55; H 3,24; N 16,85; Na 9,24. Calculated, C 38.55; H 3.24; N, 16.85; Na 9.24.
Пример 5. Синтез литиевой соли амида оротовой кислоты и b -аланина (V). Example 5. Synthesis of the lithium salt of orotinic acid amide and b-alanine (V).
2 г амида оротовой кислоты и b -аланина, полученного как описано в примере 4, растворяют в 40 мл воды, приливают 1,25 мл триэтиламина, нагревают до 55oC и к раствору прибавляют 0,48 г безводного сульфата лития, растворенного в 2 мл воды. После самоохлаждения в течение 3 ч массу упаривают до 1/2 первоначального объема, прибавляют 30 мл этилового спирта и кристаллизуют при 5-7oC в течение 15-16 ч.2 g of orotic acid amide and b-alanine obtained as described in example 4 are dissolved in 40 ml of water, 1.25 ml of triethylamine are added, heated to 55 ° C and 0.48 g of anhydrous lithium sulfate dissolved in 2 are added to the solution. ml of water. After self-cooling for 3 hours, the mass is evaporated to 1/2 of the original volume, 30 ml of ethyl alcohol are added and crystallized at 5-7 ° C for 15-16 hours.
Полученный осадок отделяют, промывают водой и спиртом, сушат при 110oC в течение 10 ч и получают 1,4 г литиевой соли (V) в виде кристаллогидрата с 2-мя молекулами воды (остаточная влажность 12%).The resulting precipitate was separated, washed with water and alcohol, dried at 110 ° C for 10 hours, and 1.4 g of lithium salt (V) were obtained in the form of crystalline hydrate with 2 water molecules (
Элементный анализ (для C8H8O5Li•2H2O):
Найдено, C 36,11; H 4,40; N 15,76; Li 2,51.Elemental analysis (for C 8 H 8 O 5 Li • 2H 2 O):
Found, C 36.11; H 4.40; N, 15.76; Li 2.51.
Вычислено, C 36,26; H 4,37; N 15,86; Li 2,62. Calculated, C 36.26; H 4.37; N, 15.86; Li 2.62.
Пример 6. Синтез натриевой соли амида оротовой и e -аминокапроновой кислоты (VI). Example 6. The synthesis of the sodium salt of the amide of orotic and e-aminocaproic acid (VI).
К суспензии 5 г амида оротовой и e -аминокапроновой кислоты, полученного аналогично описанному в примере 1, в 15 мл воды прибавляют раствор 0,76 г едкого натра в 3 мл воды, перемешивают 3 ч. Затем приливают 25 мл этилового спирта и 5 мл воды, медленно нагревают до 80oC до полного растворения осадка, прибавляют 0,5 г активированного угля, уголь через 15 мин отфильтровывают, промывают 5 мл спирта, охлаждают и кристаллизуют раствор в течение 14-15 ч при -5-(-)7oC, кристаллы фильтруют, промывают холодным спиртом, сушат на воздухе, а затем при 150oC в течение 6 ч.To a suspension of 5 g of orotinic and e-aminocaproic acid amide, obtained analogously to that described in Example 1, a solution of 0.76 g of sodium hydroxide in 3 ml of water is added in 15 ml of water, stirred for 3 hours. Then 25 ml of ethyl alcohol and 5 ml of water are added. , slowly heated to 80 o C until the precipitate is completely dissolved, 0.5 g of activated carbon is added, the carbon is filtered off after 15 minutes, washed with 5 ml of alcohol, cooled and the solution crystallizes for 14-15 hours at -5 - (-) 7 o C, the crystals are filtered, washed with cold alcohol, dried in air, and then at 150 o C for 6 hours
Получают 4,1 г натриевой соли амида оротовой и e -аминокапроновой кислоты (VI) с Т.пл. 290-297oC (с разл.).Obtain 4.1 g of the sodium salt of the amide of orotic and e-aminocaproic acid (VI) with So pl. 290-297 o C (decomp.).
Элементный анализ (для C11H14N3O5Na):
Найдено, C 42,85; H 5,20; N 13,70; Na 7,37.Elemental analysis (for C 11 H 14 N 3 O 5 Na):
Found, C, 42.85; H 5.20; N, 13.70; Na 7.37.
Вычислено, C 43,20; H 5,16; N 13,76; Na 7,52. Calculated, C 43.20; H 5.16; N 13.76; Na 7.52.
Оценку острой токсичности веществ проводили по методу Литчфилда и Уилкоксона на белых мышах при внутрибрюшинном введении. Assessment of acute toxicity of substances was carried out according to the method of Litchfield and Wilcoxon on white mice with intraperitoneal administration.
Оценку гипертензивной активности проводили путем определения системного артериального давления (САД) при внутривенном введении крысам, сравнением ряда важнейших показателей кардиогемодинамики при пероральном введении в условиях закрытой грудной клетки и открытой грудной клетки крыс, а также в условиях моделируемой гипотонии, вызванной острой геморрагией у крыс или после воспроизведения инфаркта миокарда у собак. Hypertensive activity was assessed by determining systemic blood pressure (SBP) when administered intravenously to rats, by comparing a number of the most important indicators of cardiohemodynamics when administered orally in a closed chest and open chest of rats, and also in conditions of simulated hypotension caused by acute hemorrhage in rats or after reproducing myocardial infarction in dogs.
Препаратом сравнения в экспериментах служил эфедрин. Ephedrine was used as the reference drug in the experiments.
Использовались следующие материалы и методы и получены следующие результаты исследований гипертензивного эффекта заявляемых соединений. The following materials and methods were used and the following results of studies of the hypertensive effect of the claimed compounds were obtained.
Материалы, методы исследований и модели. Materials, research methods and models.
1. Определение острой токсичности. 1. Definition of acute toxicity.
Острая токсичность веществ определялась в опытах на белых мышах массой 18-20 г с определением ЛД50 по методу Литчфилда и Уилкоксона при внутрибрюшинном введении. Наблюдение за животными проводили в течение 48 ч после введения препарата.Acute toxicity of substances was determined in experiments on white mice weighing 18-20 g with the determination of LD 50 by the method of Litchfield and Wilcoxon with intraperitoneal administration. Observation of animals was carried out for 48 hours after administration of the drug.
2. Определение гипертензивной активности у интактных крыс в условиях закрытой грудной клетки. 2. Determination of hypertensive activity in intact rats in a closed chest.
Эксперименты проводились на нелинейных крысах-самцах массой 250-300 г, наркотизированных этаминалом натрия (40 мг/кг внутривенно). САД в сонной артерии регистрируют с помощью датчиков "Бентли". При измерении САД исследуемые химические соединения (х.с.) вводят внутривенно в дозах 5 и 20 мг/кг; общий объем вводимого раствора не превышал 2 мл. При оценке влияния х.с. на показатели кардиогемодинамики подопытным животным через сонную артерию катетеризируют полость левого желудочка. Внутрижелудочковое (ВЖД) и артериальное (САД) давление в бедренной артерии регистрируют с помощью датчиков "Бентли". The experiments were carried out on non-linear male rats weighing 250-300 g, anesthetized with sodium ethamine (40 mg / kg intravenously). CAD in the carotid artery is recorded using Bentley sensors. When measuring SBP, the studied chemical compounds (h.s.) are administered intravenously at doses of 5 and 20 mg / kg; the total volume of the injected solution did not exceed 2 ml. When assessing the influence of h.s. on the indicators of cardiohemodynamics experimental animals through the carotid artery catheterize the cavity of the left ventricle. Intraventricular (VZD) and arterial (SBP) pressure in the femoral artery is recorded using Bentley sensors.
При помощи дифференцирующего устройства регистрируют скорость сокращения (dp/dtmax) левого желудочка сердца. Частоту сердечных сокращений (ЧСС) рассчитывают по интервалам R-R на ЭКГ, которую регистрируют во II стандартном отведении.Using a differentiating device, the rate of contraction (dp / dt max ) of the left ventricle of the heart is recorded. Heart rate (HR) is calculated from the RR intervals on the ECG, which is recorded in the II standard lead.
После фиксации на лабораторном станке и катетеризации полости левого желудочка и бедренной артерии через зонд внутрижелудочно вводят исследуемые х.с. в дозе 100 мг/кг в общем объеме жидкости 2 мл. After fixation on a laboratory machine and catheterization of the cavity of the left ventricle and femoral artery, the studied animals are administered via a probe intragastrically at a dose of 100 mg / kg in a total liquid volume of 2 ml.
Результаты оценки САД и показателей кардиогемодинамики животных на модели в условиях закрытой грудной клетки приведены в табл.2. The results of the assessment of SBP and cardiodynamic parameters of animals in a model in a closed chest are given in Table 2.
3. Влияние х.с. на кардиогемодинамику крыс в условиях открытой грудной клетки. 3. The influence of h.s. on cardiodynamics of rats in an open chest
Наркотизированных крыс переводят на управляемое дыхание, вскрывают грудную клетку, перикард и пунктируют левый желудочек в области верхушки сердца. Регистрируют ВЖД, САД, ЧСС, (dp/dtmax) аналогично описанному в предыдущем разделе.Anesthetized rats are transferred to controlled respiration, the chest is opened, the pericardium and the left ventricle is punctured in the region of the apex of the heart. Register VZD, GARDEN, heart rate, (dp / dt max ) as described in the previous section.
Результаты исследований на этой модели представлены в табл.3. The research results on this model are presented in table.3.
4. Исследование гипертензивной активности при моделировании гипотонии. 4. The study of hypertensive activity in modeling hypotension.
Моделирование гипотонии осуществляли двумя способами: острой геморрагией (эксперименты на крысах) и воспроизведением гипотонии в условиях, близких к кардиогенному шоку (эксперименты на собаках). Hypotension was simulated in two ways: acute hemorrhage (experiments on rats) and reproduction of hypotension in conditions close to cardiogenic shock (experiments on dogs).
У крыс после регистрации исходных показателей кардиогемодинамики моделируют гипотонию острым кровопусканием (8-10 мл/кг крови через бедренную артерию). Х. с. вводят после установления стабильных показателей кардиогемодинамики в общем объеме жидкости 1 мл. В контрольной серии опытов подопытным животным вводили такое же количество физиологического раствора. In rats, after registration of the initial indicators of cardiodynamics, hypotension is simulated by acute bloodletting (8-10 ml / kg of blood through the femoral artery). H.S. administered after the establishment of stable indicators of cardiodynamics in a total fluid volume of 1 ml In the control series of experiments, the experimental animals were injected with the same amount of saline.
Условия, близкие к кардиогенному шоку (воспроизведение инфаркта миокарда у собак), создают следующим образом. Наркотизированных этаминалом натрия (40 мл/кг внутрибрюшинно) собак массой 8-14 кг интубируют, переводят на управляемое дыхание при помощи объемного респиратора "Вита", послойно вскрывают грудную клетку, удаляя при этом 3-е и 4-е ребра слева, перикард, рассеченные края которого подшивают к краям операционной раны. Под отсепарированную на небольшом участке артерию первого порядка из системы межжелудочковой ветви левой коронарной артерии подводят лигатуру. После инъекции гепарина (500 ед/кг внутривенно) коронарную артерию одномоментно перевязывают. Conditions close to cardiogenic shock (reproduction of myocardial infarction in dogs) are created as follows. Dogs weighing 8-14 kg were intubated with ethanol sodium (40 ml / kg intraperitoneally), intubated, transferred to controlled breathing using a Vita volume respirator, the chest was opened in layers, removing the 3rd and 4th ribs on the left, the pericardium, the dissected edges of which are sutured to the edges of the surgical wound. A ligature is brought under a first-order artery, separated in a small area, from the system of the interventricular branch of the left coronary artery. After injection of heparin (500 units / kg intravenously), the coronary artery is simultaneously ligated.
Оценку влияния исследуемых х.с. на кардиогемодинамику проводят через 60 мин после окклюзии коронарной артерии. Для регистрации ВЖД и его первой производной верхушку сердца пунктируют иглой диаметром 0,5 см с оливой, которую фиксируют при помощи кисетного шва. Величину dp/dtmax определяют при помощи дифференцирующего устройства и датчика "Бентли". САД регистрируют в бедренной артерии при помощи датчика "Бентли". Электрокардиограмму снимали во II стандартном отведении при помощи электрокардиографа "6-NE". Запись кривых dp/dtmax артериального и ретроградного давления проводят на самописце "Wathanabe".Assessment of the influence of the studied h.s. for cardiohemodynamics is performed 60 minutes after occlusion of the coronary artery. To register the VZHD and its first derivative, the top of the heart is punctured with a needle with a diameter of 0.5 cm with olive, which is fixed with a purse string suture. The dp / dt max value is determined using a differentiating device and a Bentley sensor. CAD is recorded in the femoral artery using a Bentley sensor. The electrocardiogram was recorded in the II standard lead using a 6-NE electrocardiograph. Recording of dp / dt max curves of arterial and retrograde pressure is carried out on a Wathanabe recorder.
В эксперимент включаются животные с низким уровнем артериального давления (не выше 80 мм рт.ст.). Х.с. вводят внутривенно в дозе 10 мг/кг, общий объем вводимой жидкости не превышал 30 мл. The experiment includes animals with a low level of blood pressure (not higher than 80 mm Hg). H.S. administered intravenously at a dose of 10 mg / kg, the total volume of fluid administered did not exceed 30 ml.
Результаты исследований на вышеуказанных двух моделях гипотонии приведены в табл.3. The results of studies on the above two models of hypotension are given in table.3.
Результаты исследований. Research results.
1. Оценка острой токсичности х.с. 1. Assessment of acute toxicity
Результаты исследований показывают, что ЛД50 х.с. для мышей при внутрибрюшинном введении составляют для I свыше 10000 мг/кг, для II свыше 4000 мг/кг, для остальных х.с. в тех же пределах.The research results show that LD 50 hp for mice with intraperitoneal administration, for I, they are over 10,000 mg / kg, for II over 4,000 mg / kg, for the rest h.s. within the same limits.
2. Оценка гипертензивной активности по изменению САД у интактных крыс. 2. Assessment of hypertensive activity by changes in SBP in intact rats.
Как видно из данных, приведенных в табл.2, соединение II в дозе 20 мг/кг при внутривенном введении повышало САД на всем протяжении периода наблюдения (60 мин), в то время как при использовании эфедрина давление уже через 30 мин существенно снижается (с +18,4 до +2,7 в к исходному давлению). Следовательно, по выраженности и длительности гипертензивного эффекта II превосходит эфедрин. As can be seen from the data given in Table 2, compound II at a dose of 20 mg / kg when administered intravenously increased the SBP throughout the observation period (60 min), while when using ephedrine, the pressure decreases significantly after 30 min (s +18.4 to +2.7 in the initial pressure). Therefore, the severity and duration of the hypertensive effect II is superior to ephedrine.
3. Оценка гипертензивной активности по влиянию на кардиогемодинамику интактных крыс при пероральном введении в условиях закрытой грудной клетки. 3. Evaluation of hypertensive activity by the effect on the cardiohemodynamics of intact rats when administered orally in a closed chest.
Как видно из данных, представленных в табл.2, через 30 мин после перорального введения х.с. II начинали проявляться его гипертензивный и кардиотонический эффекты. Так, уровень ВЖД и САД повышался соответственно на 12,8 и 9,3% а сократимость миокарда возрастала на 18,2% по сравнению с исходным уровнем. Через 45 мин уровень ВЖД превышал фоновые значения на 15,6% а САД на 12,2% ЧСС существенно не менялась на протяжении всего периода наблюдений. As can be seen from the data presented in table.2, 30 minutes after oral administration of H.S. II, its hypertensive and cardiotonic effects began to appear. So, the level of VZHD and SBP increased by 12.8 and 9.3%, respectively, and myocardial contractility increased by 18.2% compared with the initial level. After 45 minutes, the level of VZD exceeded the background values by 15.6% and the SBP by 12.2% heart rate did not significantly change throughout the entire observation period.
4. Оценка гипертензивной активности по влиянию на кардиогемодинамику крыс в условиях открытой грудной клетки. 4. Assessment of hypertensive activity by the effect on rat cardiodynamics in open chest.
Из данных, представленных в табл.3, видно, что в контрольной серии экспериментов у подопытных животных на протяжении периода наблюдений (30 мин) отмечалось снижение сократимости сердечной мышцы и понижение САД. From the data presented in table 3, it is seen that in the control series of experiments in experimental animals during the observation period (30 min) there was a decrease in contractility of the heart muscle and a decrease in SBP.
Х. с. II уже через 10 мин после введения уменьшает степень снижения сократимости миокарда и уровня САД у подопытных животных. Через 15 мин в опытной серии сократимость миокарда была на уровне исходной, тогда как в этот интервал времени в контрольной серии наблюдалось снижение dp/dt на 17% Через 20 и 30 мин после введения х.с. II сократимость миокарда превышала исходные значения, соответственно на 3% и 6% тогда как в аналогичные периоды времени этот показатель в контрольных исследованиях был снижен соответственно на 16% и 17%
Уровень САД на фоне действия II через 20 и 30 мин после его перорального введения отличался от исходного, соответственно, на -2% и +1% тогда как в контрольной серии экспериментов этот показатель в сопоставимые интервалы времени был ниже исходных значений соответственно на 17% и 17% ЧСС на фоне действия II существенно не менялась.H.S. II already 10 minutes after administration reduces the degree of decrease in myocardial contractility and the level of SBP in experimental animals. After 15 minutes in the experimental series, myocardial contractility was at the initial level, while during this time interval in the control series a 17% decrease in dp / dt was observed. 20 and 30 minutes after the administration of h.s. II myocardial contractility exceeded the initial values, respectively, by 3% and 6%, whereas in similar periods of time this indicator in control studies was reduced by 16% and 17%, respectively
The level of SBP on the background of action II after 20 and 30 minutes after its oral administration differed from the initial one, respectively, by -2% and + 1%, whereas in the control series of experiments this indicator at comparable time intervals was lower than the initial values by 17% and 17% of heart rate on the background of action II did not change significantly.
5. Оценка гипертензивной активности по влиянию на кардиогемодинамику крыс в условиях моделируемой гипотонии. 5. Assessment of hypertensive activity by the effect on rat cardiodynamics under conditions of simulated hypotension.
Из данных, приведенных в табл.3, видно, что через 10 мин после кровопускания у подопытных животных наблюдалось в среднем снижение уровня САД на 43% и снижение сократимости миокарда (тест dp/dt) на 28%
Х.с. II в дозе 20 мг/кг проявило гипертензивный эффект у животных с моделируемой гипотонией, что выражалось в повышении уровня САД в среднем на 40-60% росте сократимости миокарда (в среднем на 20-30%) при отсутствии значимой тенденции к тахикардии.From the data given in Table 3, it can be seen that 10 minutes after bloodletting, experimental animals showed an average decrease in the level of SBP by 43% and a decrease in myocardial contractility (dp / dt test) by 28%
H.S. II at a dose of 20 mg / kg showed a hypertensive effect in animals with simulated hypotension, which was manifested in an increase in SBP by an average of 40-60% increase in myocardial contractility (on average by 20-30%) in the absence of a significant tendency to tachycardia.
Гипертензивный эффект этого х.с. развивался уже через 5 мин после введения, в динамике постепенно усиливался, а уровень повышения сократимости миокарда и САД достоверно (p<0,05) превышал контрольные величины. Длительность гипертензивного эффекта II в данных условиях эксперимента превышала 60 мин. The hypertensive effect of this H.S. developed within 5 minutes after administration, gradually increased in dynamics, and the level of increase in myocardial contractility and SBP significantly (p <0.05) exceeded the control values. The duration of the hypertensive effect II in these experimental conditions exceeded 60 minutes.
Х. с. I в дозе 20 мг/кг проявило гипертензивный эффект у животных с моделируемой гипотонией, что выражалось в повышении уровня САД в среднем на 25-30% росте сократимости миокарда при легкой тенденции к тахикардии. H.S. I at a dose of 20 mg / kg showed a hypertensive effect in animals with simulated hypotension, which was manifested in an increase in SBP by an average of 25-30% increase in myocardial contractility with a slight tendency to tachycardia.
6. Оценка гипертензивной активности по влиянию на кардиогемодинамику собак после воспроизведения инфаркта миокарда. 6. Evaluation of hypertensive activity by the effect on dog cardiodynamics after the reproduction of myocardial infarction.
Х. с. II позитивно влияет на кардиогемодинамику у собак с инфарктом миокарда (табл.3). Наиболее отчетливо проявлялось его положительное инотропное действие, что выражалось в повышении сократимости ишемизированного миокарда в среднем на 60-80% до конца периода наблюдения (40 мин). САД повышалось на 18% через 5 мин после внутривенной инъекции х.с. и было стабильным в течение первых 20 мин эксперимента. ЧСС на фоне действия II в течение всего периода наблюдения существенно не менялось. H.S. II positively affects cardiohemodynamics in dogs with myocardial infarction (Table 3). Its positive inotropic effect was most clearly manifested, which was manifested in an increase in contractility of the ischemic myocardium by an average of 60-80% until the end of the observation period (40 min). SBP increased by 18% 5 minutes after intravenous injection of H.S. and was stable during the first 20 minutes of the experiment. Heart rate during action II did not change significantly during the entire observation period.
Кроме I и II, наиболее обстоятельно изученным нами, еще 4 х.с. того же класса обладают гипертензивным эффектом. Однако по продолжительности действия последние существенно уступают им, поэтому в качестве перспективных потенциальных гипертензивных средств можно рекомендовать х.с. I и II. In addition to I and II, the most thoroughly studied by us, another 4 h.c. of the same class have a hypertensive effect. However, in terms of duration of action, the latter are significantly inferior to them, therefore, H.S. can be recommended as potential potential hypertensive drugs. I and II.
Таким образом, из представленных результатов следует, что натриевая соль амида оротовой кислоты и гликокола и натриевая соль амида оротовой кислоты и g -аминомасляной кислоты обладают высоким гипертензивным эффектом как в норме, так и при моделировании гипотонических состояний и при этом значительно превышают препараты сравнения (эфедрин и др. известные в клинической практике препараты того же назначения) по выраженности и, главное, по длительности гипертензивного действия при малой токсичности заявляемых соединений. Thus, it follows from the presented results that the sodium salt of orotic acid amide and glycocol and the sodium salt of orotic acid amide and g-aminobutyric acid have a high hypertensive effect both in normal and in the modeling of hypotonic states and significantly exceed comparison drugs (ephedrine and other drugs known in clinical practice for the same purpose) in severity and, most importantly, in the duration of the hypertensive effect with low toxicity of the claimed compounds.
Claims (1)
где n 1 5;
M Na, K, Li,
обладающие гипертензивным эффектом.Alkaline salts of orotic acid amides and amino acids of the general formula
where n 1 5;
M Na, K, Li,
having a hypertensive effect.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU95117692A RU2086543C1 (en) | 1995-10-16 | 1995-10-16 | Alkaline salts of amides of orotic acid and amino acids, having hypertensive action |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU95117692A RU2086543C1 (en) | 1995-10-16 | 1995-10-16 | Alkaline salts of amides of orotic acid and amino acids, having hypertensive action |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU95117692A RU95117692A (en) | 1996-11-20 |
| RU2086543C1 true RU2086543C1 (en) | 1997-08-10 |
Family
ID=20172967
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU95117692A RU2086543C1 (en) | 1995-10-16 | 1995-10-16 | Alkaline salts of amides of orotic acid and amino acids, having hypertensive action |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2086543C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009076743A1 (en) * | 2007-12-18 | 2009-06-25 | Iovate T. & P. Inc. | Preparations containing amino acids and orotic acid |
| US8236952B2 (en) | 2007-12-18 | 2012-08-07 | Northern Innovations Holding Corp. | Preparations containing amino acids and orotic acid |
-
1995
- 1995-10-16 RU RU95117692A patent/RU2086543C1/en active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1984, ч. 1, с. 277, 270-286. Мухин Е.А., Гикавий В.И., Парий Б.И. Гипертензивные средства. - Кишенев, Штиница, 1983. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009076743A1 (en) * | 2007-12-18 | 2009-06-25 | Iovate T. & P. Inc. | Preparations containing amino acids and orotic acid |
| US8236952B2 (en) | 2007-12-18 | 2012-08-07 | Northern Innovations Holding Corp. | Preparations containing amino acids and orotic acid |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU95117692A (en) | 1996-11-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT1653950E (en) | Nitrooxy derivatives of losartan, valsatan, candesartan, telmisartan, eprosartan and olmesartan as angiotensin-ii receptor blockers for the treatment of cardiovascular diseases | |
| JP2001507676A (en) | Antithrombotic organic nitrate | |
| JP2005524715A (en) | Novel 2- (α-hydroxypentyl) benzoate, its preparation and its use | |
| FI90768C (en) | Process for the preparation of a therapeutically active quinoline compound | |
| RU2036922C1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives or their hydrochlorides showing antagonistic properties with respect to calcium ions | |
| JP2022503890A (en) | A salt formed by 2- (1-acyloxy-N-pentyl) benzoic acid and a basic amino acid or aminoguanidine, and a method and use thereof. | |
| RU2174119C2 (en) | Lidine-1-yl-acetylamino)-3-phenylpropionic acid ethyl ester salts, method of their synthesis and pharmaceutical composition based on thereof | |
| RU2086543C1 (en) | Alkaline salts of amides of orotic acid and amino acids, having hypertensive action | |
| JP2628756B2 (en) | New organic nitrates and methods for their production | |
| RU2105554C1 (en) | N-(2,4,6-trimethylphenylcarbamoylmethyl)-n-allylmorpholinium bromide showing antiischemic and antiarrhythmic effects at ischemic heart disease and a method of its synthesis | |
| US5010088A (en) | 6-(4-hydroxypiperidino) carboslyril | |
| CA1088944A (en) | Nitric ester of n-(2-hydroxyethyl)nicotinamide and a process for the preparation of same | |
| JPS6313433B2 (en) | ||
| JP4459235B2 (en) | Furancarbonylguanidine derivative, process for producing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| DE3222779C2 (en) | ||
| US6071968A (en) | Phenylenediamine derivative radical scavenger, brain-infarction depressant, and brain-edema depressant | |
| JP2002511451A (en) | Azacycloalkane derivatives, their production and therapeutic use | |
| Baer et al. | L-serylglycylglycine | |
| JP3133930B2 (en) | Phenylenediamine derivative and radical scavenger, cerebral infarction inhibitor, cerebral edema inhibitor | |
| US4107172A (en) | Uricosuric diuretic composition | |
| US3974164A (en) | Reserpic acid derivatives | |
| JP2007530424A (en) | Novel N-hydroxy-4- (3-phenyl-5-methyl-isoxazole-4-yl) -benzenesulfonamide solvate | |
| US20160137619A1 (en) | Thiazole Inner Salt Compounds, and Preparation Methods and Uses Thereof | |
| JPS6134424B2 (en) | ||
| US4678796A (en) | 2-alkylidene derivatives of 1,2,3,4-tetrahydropyridine-2,5-pyridine carboxylic acid dialkyl esters useful for treatment of cardiovascular disorders |