RU2049469C1

RU2049469C1 - Radiological protection agent

Info

Publication number: RU2049469C1
Authority: RU
Inventors: Валерий Владимирович Минухин; Анатолий Яковлевич Цыганенко; Нина Николаевна Иванова; Василий Иванович Петров; Юрий Павлович Темиров; Николай Иванович Пилипенко; Виктория Леонидовна Ткаченко; Лилия Павловна Абрамова; Татьяна Владимировна Звягинцева; Валерий Николаевич Васильченко; Ирина Анатольевна Кузьминова; Елена Владимировна Лосева
Original assignee: Харьковский Медицинский Институт
Priority date: 1992-09-16
Filing date: 1992-09-16
Publication date: 1995-12-10

Abstract

FIELD: biology; experimental medicine. SUBSTANCE: method involves administering phosphatidyl ethanol amine as radiation protecting agent in single intraperitoneal or rectal dose application both before and after exposure of living organism to radiation within 15-30 min time interval. EFFECT: enhanced effectiveness of living organism protection.

Description

Изобретение относится к экспериментальной биологии и медицине и может быть использовано для защиты живых организмов при контакте с ионизирующим излучением. The invention relates to experimental biology and medicine and can be used to protect living organisms in contact with ionizing radiation.

Широкие масштабы мирного использования атомной энергии в ряде областей энергетике, медицине, сельском хозяйстве, промышленности, исследовании космоса, а также сохраняющаяся угроза военного конфликта с применением ядерного оружия, представляют потенциальную опасность для нынешних и будущих поколений. Число живых организмов, контактирующих с источниками ионизирующего излучения, будет постоянно возрастать. The widespread peaceful uses of atomic energy in a number of areas of energy, medicine, agriculture, industry, space exploration, as well as the continuing threat of military conflict with the use of nuclear weapons, pose a potential danger to present and future generations. The number of living organisms in contact with sources of ionizing radiation will constantly increase.

Одной из мер защиты при контакте живого организма с ионизирующим излучением большой мощности является назначение перед облучением радиозащитных средств (радиозащита в узком смысле) радиопротекторов кратковременного действия. One of the protective measures when a living organism comes in contact with high-power ionizing radiation is the appointment of short-term radioprotectors before irradiation with radioprotective agents (radiation protection in the narrow sense).

Основные требования, предъявляемые к радиопротекторам, заключаются в том, что они должны быть достаточно эффективными и не вызывать побочных реакций. Известные радиопротекторы в полном объеме этим требованиям не отвечают. The main requirements for radioprotectors are that they should be quite effective and not cause adverse reactions. Known radioprotectors in full do not meet these requirements.

Известны радиозащитные свойства тысячи химических соединений, однако достаточно эффективны лишь немногие: МЭА, АЭТ, гаммафос, цистамин, серотонин, мексамин. The radioprotective properties of thousands of chemical compounds are known, but only a few are quite effective: MEA, AET, gammaphos, cystamine, serotonin, mexamine.

Среди радиопротекторов кратковременного действия современными и наиболее эффективными являются серосодержащие ( Куна. П. Химическая радиозащита. Пер. с чешск. М. Медицина, 1989, с.25-28). Для достижения защитного эффекта необходима определенная концентрация аминотиолов в организме. Однако при повышении дозы радиопротектора его защитное действие беспредельно не возрастает. При достижении определенной концентрации серосодержащих радиопроекто- ров в организме дальнейшее повышение дозы не приводит к усилению радиозащитного действия. Оптимальная защитная доза аминотиолов достигает 30-70% величины их среднелетальных доз (ЛД₅₀), что ограничивает их использование. Применение этих доз вызывает у лабораторных животных серьезные острые побочные действия: падение артериального давления, брадикардию, снижение минутного объема крови с нарушением кровоснабжения тканей. Отмечаются тошнота, рвота, дефекация, судороги скелетных мышц, гибель в результате паралича дыхательного центра.Among the short-acting radioprotectors, sulfur-containing are the most modern and most effective (Kuna. P. Chemical radiation protection. Transl. From Czech. M. Medicine, 1989, p.25-28). To achieve a protective effect, a certain concentration of aminothiols in the body is necessary. However, with an increase in the dose of the radioprotector, its protective effect does not infinitely increase. Upon reaching a certain concentration of sulfur-containing radio projectors in the body, a further increase in the dose does not increase the radioprotective effect. The optimal protective dose of aminothiols reaches 30-70% of their average lethal doses (LD ₅₀ ), which limits their use. The use of these doses causes serious acute side effects in laboratory animals: a drop in blood pressure, bradycardia, a decrease in the minute volume of blood with a violation of the blood supply to the tissues. Nausea, vomiting, bowel movements, skeletal muscle cramps, death due to paralysis of the respiratory center are noted.

Известен также широко используемый в практике радиопротектор цистамин (Куна П. Химическая радиозащита. Пер.с чешск. М. Медицина, 1989, с,61-75). Радиозащита осуществляется следующим образом: за 15-30 мин до облучения белым крысам однократно внутрибрюшинно вводят цистамин из расчет 60 мг/кг массы. The cystamine radioprotector widely used in practice is also known (Kuna P. Chemical radiation protection. Transl. From Czech. M. Medicine, 1989, p. 61-75). Radiation protection is carried out as follows: 15-30 minutes before exposure to white rats, cystamine is administered once intraperitoneally at a rate of 60 mg / kg weight.

Недостатком является то, что, как и другие серосодержащие радиопроекторы, он дает эффекты радиозащиты в дозах, близких к токсическим. При сравнении острых токсических и защитных доз можно констатировать, что защитная доза для крыс представляет собй 50-52% величины ЛД_50/48, для мышей 73-78 ЛД_50/48. Кроме того, цистамин обладает выраженными побочными эффектами: его введение сказывается на общем состоянии, деятельности центральной нервной системы, отрицательно влияет на сердечно-сосудистую и дыхательную системы, снижает дыхательный коэффициент, тормозит двигательную активность желудочно-кишечного тракта, усиливает слюноотделение, вызывает рвоту, диарею и др.The disadvantage is that, like other sulfur-containing radio projectors, it gives radiation protection effects in doses close to toxic. When comparing acute toxic and protective doses, it can be stated that the protective dose for rats is 50-52% of the LD _{50/48 value} , for mice 73-78 LD _50/48 . In addition, cystamine has pronounced side effects: its administration affects the general condition, activity of the central nervous system, negatively affects the cardiovascular and respiratory systems, reduces respiratory coefficient, inhibits the motor activity of the gastrointestinal tract, increases salivation, causes vomiting, diarrhea and etc.

К общим недостатком наиболее эффективных из известных радиопротекторов следует отнести также то, что их радиозащитные свойства, в основном, проявляются при использовании перед облучением. Это приемлемо при плановых облучениях, например, при проведении радиотерапии. Но при экстремальных ситуациях, в частности, при авариях на атомных установках, использовании атомного оружия противником, когда ввести препарат необходимо после облучения, защитный эффект значительно снижен (Шашков В.С. Анашкин О.Д. Суворов Н.Н. Манаева И.А. Эффективность серотонина, мексамина, АЭТ и цистамина при повторном введении после гамма-облучения.//Радиобиология, 1971, т.XI, вып.4, с.621-623). The common disadvantage of the most effective known radioprotectors should also include the fact that their radioprotective properties are mainly manifested when used before irradiation. This is acceptable for planned exposures, for example, when conducting radiotherapy. But in extreme situations, in particular, in accidents at nuclear installations, the use of atomic weapons by the enemy, when it is necessary to inject the drug after irradiation, the protective effect is significantly reduced (Shashkov V.S. Anashkin O.D. Suvorov N.N. Manaeva I.A. The effectiveness of serotonin, mexamine, AET and cystamine when re-introduced after gamma irradiation. // Radiobiology, 1971, vol. XI, issue 4, p.621-623).

На устранение вышеперечисленных недостатков направлено также наше предложение. Our proposal is also aimed at eliminating the above disadvantages.

Предлагается использовать препарат фосфадитилэтаноламин в качестве радиопротектора. It is proposed to use the drug phosphadithylethanolamine as a radioprotector.

Это новое свойство обнаружено нами у препарата фосфатидилэтаноламина, который известен как препарат, используемый при лечении заболеваний, сопровождающихся явлениями гемолиза различной этиологии. We discovered this new property in the drug phosphatidylethanolamine, which is known as a drug used in the treatment of diseases accompanied by hemolysis phenomena of various etiologies.

Препарат фосфатидилэтаноламин получают путем обработки головного мозга крупного рогатого скота ацетоном с последующей экстракцией фосфолипидов петролейным эфиром при соотношении сырья и петролейного эфира 1:4-1:6 и выделением целевого продукта обработкой экстракта сначала ацетоном при соотношении экстракта и ацетона 1:1,5-1:2,5, а затем этанолом при соотношении экстракта и этанола 1:2-1:3 (авт.св. N 1104707). Препарат апирогенен, безвреден. The preparation of phosphatidylethanolamine is obtained by treating the brain of cattle with acetone, followed by extraction of phospholipids with petroleum ether at a ratio of raw materials and petroleum ether of 1: 4-1: 6 and isolating the target product by treating the extract with acetone first at a ratio of extract and acetone 1: 1.5-1 : 2.5, and then ethanol with a ratio of extract and ethanol 1: 2-1: 3 (ed. St. N 1104707). The drug is pyrogen-free, harmless.

В качестве радиопротектора препарат фосфатидилэтаноламин вводят внутрибрюшинно или ректально однократно в количестве 37,5 мг/кг массы за 15 или 30 мин до облучения или через 15 или 30 мин после облучения. As a radioprotector, the drug phosphatidylethanolamine is administered intraperitoneally or rectally once in the amount of 37.5 mg / kg of the mass 15 or 30 min before irradiation or 15 or 30 min after irradiation.

Примеры использования предлагаемого радиопротектора. Examples of the use of the proposed radioprotector.

П р и м е р 1. Беспородных белых мышей-самцов весом 18-20 г тотально облучали при помощи установки "Рокус" в Гр (мощность дозы 20,5 рад/мин). При этом одной группе животных через 15 мин и другой группе через 30 мин после облучения ввели внутрибрюшинно препарат фосфатидилэтаноламин в количестве 37,5 мг/кг массы. Двум контрольным группам через аналогичное время внутрибрюшинно ввели 0,85% стерильный раствор натрия хлорида. За животными наблюдали в течение 30 сут. PRI me R 1. Outbred white male mice weighing 18-20 g were totally irradiated using the Rocus device in Gy (dose rate 20.5 rad / min). In this case, one group of animals after 15 minutes and another group 30 minutes after irradiation was injected intraperitoneally with phosphatidylethanolamine in an amount of 37.5 mg / kg of body weight. After the same time, the two control groups were injected intraperitoneally with a 0.85% sterile solution of sodium chloride. The animals were observed for 30 days.

Выживаемость в процентах выживших к числу облученных животных первой группы составила 33,3+-13, второй группы 53,3+-13,02, контрольных групп 0. Средняя продолжительность жизни павших животных в днях в соответствующих группах составила: у контрольной группы мышей 12,5±2,2, у мышей, получивших препарат фосфатидил- этаноламин через 15 мин после облучения 13,6±1,5 и через 30 мин 12,9±0,98 сут. The survival rate in the percentage of survivors to the number of irradiated animals of the first group was 33.3 + -13, the second group 53.3 + -13.02, control groups 0. The average life expectancy of the dead animals in days in the corresponding groups was: in the control group of mice 12 , 5 ± 2.2, in mice treated with phosphatidyl-ethanolamine 15 minutes after irradiation 13.6 ± 1.5 and after 30 minutes 12.9 ± 0.98 days.

П р и м е р 2. Беспородным белым мышам-самцам массой 18-20 г внутрибрюшинно ввели препарат фосфатидилэтаноламин в дозе 37,5 мг/кг массы. Через 15 мин после введения препарата животным одной группы и через 30 мин после введения препарата животным второй группы всех животных (включая две контрольные группы, которым в аналогичное время внутрибрюшинно ввели 0,85%-ный стерильный раствор натрия хлорида) подвергли тотальному облучению в дозе 8 Гр (мощность дозы 20, 5 рад/мин). Учет результатов, проводимый в течение 30 сут, показал: выживаемость животных первой группы 43,3+48,8% второй 33,3±11,6% контрольных групп 0. Средняя продолжительность жизни павших животных составила соответственно в контрольной группе 13±2,5, у животных, облученных через 15 мин, 11,3±0,70, а у облученных через 30 мин 12,3±1,50 сут. PRI me R 2. Outbred white mice-males weighing 18-20 g were intraperitoneally injected with the drug phosphatidylethanolamine at a dose of 37.5 mg / kg of body weight. 15 minutes after administration of the drug to animals of one group and 30 minutes after administration of the drug to animals of the second group of all animals (including two control groups, which at the same time were injected intraperitoneally with a 0.85% sterile solution of sodium chloride) were subjected to total radiation at a dose of 8 Gy (dose rate 20, 5 rad / min). Analysis of the results carried out over 30 days showed: the survival rate of animals of the first group 43.3 + 48.8% of the second 33.3 ± 11.6% of the control groups 0. The average life expectancy of the dead animals was 13 ± 2 in the control group, respectively. 5, in animals irradiated after 15 minutes, 11.3 ± 0.70, and in animals irradiated after 30 minutes, 12.3 ± 1.50 days.

П р и м е р 3. Крысы линии Вистар получили однократное тотальное облучение (доза и условия облучения те же, что и в примерах 1, 2). Через 15 мин после облучения одной группе животных и через 30 мин другой группе ректально ввели 37,5 мг/кг массы препарат фосфатидилэтаноламин. Контрольным группам животных ректально ввели в аналогичные сроки стерильный физиологический раствор. Наблюдали за животными в течение 30 сут. Выживаемость в первой группе составила 58,3±4,2% во второй группе 10,9±0,43% в контрольных группах 0% Средняя продолжительность жизни павших крыс составила: у контрольных крыс 14±1,6 сут. у крыс после введения препарата фосфатидилэтаноламина через 15 мин 16,3±1,4 сут. через 30 мин 19,1±1,3 сут. PRI me R 3. Rats of the Wistar line received a single total exposure (dose and irradiation conditions are the same as in examples 1, 2). 15 minutes after exposure to one group of animals and 30 minutes to another group, 37.5 mg / kg of the drug phosphatidylethanolamine was rectally administered. The control groups of animals were rectally injected at the same time with sterile saline. Watched animals for 30 days. Survival in the first group was 58.3 ± 4.2% in the second group 10.9 ± 0.43% in the control groups 0% The average life expectancy of the dead rats was: in the control rats 14 ± 1.6 days. in rats after administration of the drug phosphatidylethanolamine after 15 minutes 16.3 ± 1.4 days. after 30 minutes 19.1 ± 1.3 days.

П р и м е р 4. Крысам линии Вистар однократно через прямую кишку ввели препарат фосфатидилэтаноламин в дозе 37,5 мг/кг массы. Через 15 мин одну группу животных и через 30 мин вторую группу подвергли общему однократному облучению (доза и условия облучения идентичны описанным в примерах 1, 2, 3). Контролем служили крысы двух групп, которым ректально в аналогичные сроки ввели физраствор, после чего подвергли облучению в той же дозе и при тех же условиях. Учет гибели животных в течение 30 сут. показал: выживаемость в первой группе составила 22,4±1,4% во второй 70±5% в контрольных группах 0% Средняя продолжительность жизни павших животных составила: у крыс контрольной группы 14,03±1,7, у крыс подвергшихся облучению через 15 мин 17,4±2,90 и через 30 мин 21,6±2,8. PRI me R 4. To rats of the Wistar line once through the rectum was administered the drug phosphatidylethanolamine in a dose of 37.5 mg / kg of body weight. After 15 minutes, one group of animals and after 30 minutes the second group was subjected to general single exposure (the dose and radiation conditions are identical to those described in examples 1, 2, 3). The rats of two groups served as a control, which were rectally injected with saline at the same time, after which they were irradiated in the same dose and under the same conditions. Accounting for the death of animals within 30 days. showed: survival in the first group was 22.4 ± 1.4% in the second 70 ± 5% in the control groups 0% The average life expectancy of the dead animals was: in rats of the control group 14.03 ± 1.7, in rats exposed through 15 minutes 17.4 ± 2.90 and after 30 minutes 21.6 ± 2.8.

Каждая группа включала 80 животных. Each group included 80 animals.

Побочные реакции: при использовании предлагаемого радиопротектора отрицательные побочные действия на организм животных не выявлены. Adverse reactions: when using the proposed radioprotector, negative side effects on the animal organism were not detected.

Содержащиеся в примерах 1-4 данные свидетельствуют о высоком радиозащитном действии заявляемого препарата. The data contained in examples 1-4 indicate a high radioprotective effect of the claimed drug.

Преимущества радиопротектора фосфатидилэтаноламина заключаются также в следующем:
препарат эффективен не только при введении до облучения, но и после облучения;
препарат вводят не только внутрибрюшинно, но и ректально, что расширяет границы его использования;
достаточно одноразового введения препарата.The advantages of the phosphatidylethanolamine radioprotector are also as follows:
the drug is effective not only when administered before irradiation, but also after irradiation;
the drug is administered not only intraperitoneally, but also rectally, which expands the scope of its use;
a single injection of the drug is enough.

Claims

The use of phosphatidylethanolamine as a radioprotector.