RU2044543C1 - Способ лечения больных брюшным тифом - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к медицине, в частности к терапии инфекционных болезней и может быть использовано для лечения больных брюшным тифом. Предложен способ лечения больных брюшным тифом, позволяющий восстановить функциональное состояние антиоксидантной системы, иммунный статус, уменьшить частоту развития осложнений и рецидивов заболевания. Для этого наряду с антибиотиком вводят антиоксидантные препараты унитиол в сочетании с аскорбиновой кислотой, α-токоферолом в средних терапевтических курсовых дозах. 7 табл.

Description

Изобретение относится к медицине, в частности к лечению больных брюшным тифом.

Известно использование для лечения больных брюшным тифом антибиотиков в сочетании с брюшнотифозной вакциной, Vi-антигеном брюшнотифозных микробов, иммуномодуляторами и некоторыми другими средствами, что и является ближайшим аналогом изобретения.

Однако ни один из существующих в настоящее время методов лечения больных брюшным тифом не предупреждает развитие осложнений (перфорация кишечника, кишечные кровотечения), приводящих нередко к летальным исходам, а также возникновение рецидивов и формирование хронического бактерионосительства. Это свидетельствует о необходимости совершенствования этиотропной и патогенетической терапии брюшного тифа. Вместе с тем проблема брюшного тифа как в мире, так и в нашей стране далека от своего окончательного решения. Ежегодно в мире по данным ВОЗ болеют брюшным тифом около 20 млн. человек, 0,8 млн. из этого числа умирают. По России в среднем за год регистрируется более 20000 случаев заболеваний брюшным тифом с летальным исходом в 1,24% случаев, причем, часто погибают люди в молодом, активном возрасте. Стоимость лечения одного случая заболевания брюшным тифом в 1987 г оценивалась в 955 руб. в настоящее время, в связи с инфляцией эта сумма увеличилась почти в тысячу раз. Таким образом проблема брюшного тифа имеет большое экономическое и социальное значение.

До настоящего времени явно недостаточное внимание уделялось изучению роли неспецифических механизмов в патогенезе инфекционных заболеваний, в том числе и при брюшном тифе. Между тем имеется множество фактов, свидетельствующих о том, что в клетках и тканях организма, подвергающихся различным по своей природе экстремальным воздействиям резко увеличивается интенсивность свободнорадикального окисления (СРО). При этом снижается защитная мощность и активность антиоксидантной системы (АОС) организма, обезвреживающей агрессивные свободные радикалы и перекисные соединения. В этих условиях становится реальной опасность окислительной модификации свободными радикалами и перекисями жизненноважных биосубстратов, таких как белки, липиды, нуклеиновые кислоты, что составляет биохимическую основу повреждения клетки. Установлено, что при ряде инфекционных заболеваний развивается антиоксидантная недостаточность. Она способствует повреждению иммуннокомпетентных клеток и развитию иммунных дисфункций. Поэтому АОС в настоящее время рассматривается как чрезвычайно важная часть молекулярных механизмов неспецифической резистентности организма. При брюшном тифе состояние АОС до настоящего времени не изучалось. Нами впервые установлено нарушение функциональной активности отдельных звеньев АОС у больных брюшным тифом в период разгара заболевания (табл.1 и 2). Так, содержание в крови SH-групп небелковой природы достоверно снижено в сравнении с контрольной группой. Содержание небелковых дисульфидных SS-групп наоборот увеличено, что находит свое отражение в уменьшении величины тиолдисульфидного коэффициента, представляющего собой интегральный показатель, характеризующий окислительно-восстановительное равновесие в тиолдисульфидном звене АОС. Следовательно, имеет место снижение буферной емкости АОС в ее важнейшем функциональном звене. Сдвиги равновесия в этом звене АОС ведут к радикальной перестройке режима жизнедеятельности клетки: изменению ритма деления клетки, проницаемости клеточных мембран, активности многих ферментов, в том числе и ферментов АОС. Окислительные сдвиги в тиосульфидной системе могут обусловить нарушение процесса свертывания крови, гормональной регуляции сосудистого тонуса, структуры и проницаемости мембран эндотелия капилляров.

Помимо нарушений в неферментативном звене АОС у больных брюшным тифом выявлены изменения активности антиоксидантных ферментов (табл.1 и 2). Заболевание сопровождается значительным угнетением супероксиддисмутазы (СОД). Снижение активности СОД может служить причиной повышения концентрации в клетках и тканях организма концентрации супероксиданионрадикала и интенсификации процессов СРО. Отмечено также снижение активности каталазы крови, что является существенным звеном в патогенезе рассматриваемого заболевания. Каталаза расщепляет перекись водорода (Н₂О₂), повышение же концентрации Н₂О₂ в клетке может стать одной из причин ее повреждения. Накопление в тканях перекиси водорода сопровождается усилением хемилюминесценции, что выявлено в наших исследованиях. Вышеизложенное свидетельствует об усилении процесса СРО и развитии антиоксидантной недостаточности у больных брюшным тифом.

Сущностью изобретения является новый патогенетический подход к лечению больных брюшным тифом с разработкой схемы комплексного лечения, включающей антибиотики, антиоксидантную терапию.

На фоне лечения антибиотиками, например лефомицетином, вводили следующий комплекс антиоксидантных средств: 5%-ный раствор унитиола по 0,1 мл на 1 кг массы тела 2 раза в сутки, 5%-ный раствор аскорбиновой кислоты из расчета 1 мл на 2,5-3,5 мл унитиола 2 раза в сутки. Кроме того, вводили в/м 10%-ный раствор α-токоферола ацетата по 1 мл 2 раза в сутки.

Известно использование унитиола, аскорбиновой кислоты и α-токоферола как в отдельности, так и в сочетании для антиоксидантной терапии. Наличие в молекуле унитиола двух сульфгидрильных групп с ослабленной связью S-H и подвижного атома водорода наделяет его выраженными антиоксидантными свойствами. Препарат способствует повышению уровня восстановленных тиолов: концентрации эндогенных низкомолекулярных тиолов (регенерация глютатиона), через глютатион, а также непосредственно, способствует регенерации аскорбиновой кислоты (АК//восстановление ДАК); активирует глютатионредуктазу; способен подвергать восстановительному расщеплению доступные белковые SS-группы, по принципу хелатных связей или комплексообразования связывает избыток металлов с переменной валентностью, катализирующих окисление (медь, железо); восстанавливает окисляющие агенты; сдвигает редокс-потенциал в сторону превалирования восстановленных эквивалентов в небелковой тиол-дисульфидной и аскорбатной окислительно-восстановительных системах, что способствует стабилизации структур: обладает гидрофильными свойствами, чем обеспечивается возможность проявления антиоксидантной активности препарата как в водной, так и липидной фазах клетки. Выраженные антиоксидантные свойства аскорбиновой кислоты обусловлены наличием в ее молекуле дифенольной группы (-СОН=СОН). В частности, аскорбиновая кислота предохраняет гемоглобин от окисления и влияет на связывание гемоглобином кислорода, восстанавливает адреналин, окисляющийся в процессе его действия, а также увеличивает кислородную емкость крови, препятствует резкому падению уровня кислорода в тканях и органах, уменьшает суммарное потребление кислорода организмом, участвует в регуляции мембранной проницаемости. Вместе с тем следует особо подчеркнуть, что унитиол и аскорбиновая кислота, являясь синергистами, свои антиоксидантные свойства наиболее проявляют при использовании их в сочетании.

Известно, что α-токоферол обладает выраженными антиоксидантными свойствами; действуя в липидной фазе, является с одной стороны активной "ловушкой" свободных радикалов, с другой стороны восстановителем перекисных соединений, проявляет синергизм с аскорбиновой кислотой и унитиолом. Необходимо также отметить, что унитиол обладает еще способностью устранять побочные реакции, вызываемые антибиотиками. Все антиоксидантные средства вводили в/м в течение 7-10 дн.

Указанный способ лечения был апробирован при лечении 82 больных брюшным тифом. Результаты лечения сравнивали с таковыми у 59 идентичных больных, получавших только стандартную терапию (левомицетин по 0,5х4 раза, до 10-го дня нормальной температуры, симптоматическое лечение). Апробация показала положительный результат такого способа лечения. Прежде всего установлено восстановление буферной емкости антиоксидантной системы в ее важнейшем тиолдисульфидном звене. Антиоксиданты в процессе лечения обеспечивали нормальное функционирование и ферментной части антиоксидантной системы.

Одновременно более быстро нормализовались показатели клеточного иммунитета, в частности соотношение Т хелперов и Т супрессоров (табл.3, 4 и 5). Нормализовалось содержание иммуноглобулинов. Снижался уровень ЦИК и нормализовался молекулярный их состав.

Следствием выше перечисленного было (табл.6) сокращение продолжительности лихорадки у больных в среднем на 3 дн, симптомов общей интоксикации в среднем на 2 дн, изменения со стороны сердечно-сосудистой системы (брадикардия, гипотония) в среднем на 2 дн. Перечисленное обусловило сокращение продолжительности болезни на 4-5 дн.

Кроме того, уменьшилось количество рецидивов (соответственно 15,3% и 2,4% кишечных кровотечений 5,1% и 1,2% (табл.7). Ни у одного реконвалесцента в течение года наблюдения не зарегистрировано хроническое бактерионосительство возбудителя брюшного тифа. В то же время при использовании стандартной терапии оно выявлено у 5,1% реконвалесцентов.

Таким образом предлагаемый способ лечения способствовал нормализации функционального состояния антиоксидантной системы, показателей клеточного и гуморального иммунитета, более быстрому выздоровлению больных, снижению грозных опасных для жизни осложнений, рецидивов болезни и формирование хронического бактерионосительства, что имеет существенное социально-экономическое значение.

П р и м е р 1. Больной Ж. 30 лет, неработающий. Поступил в больницу на 5 день болезни с жалобами на повышение температуры до 39^оС и головную боль. Заболел остро: появился озноб с последующим повышением температуры до 38-39^оС. Насморка, кашля, дисфункции кишечника не было. Высокая температура сохранялась все дни до поступления в больницу.

Эпидемиологический анамнез: в семье переболел брюшным тифом сын за месяц до настоящего заболевания.

При поступлении состояние средней тяжести. Вялый, адинамичный, бледный. Кожа, зев чистые. Периферические лимфоузлы не увеличены. Пульс 94 уд. в мин при температуре тела 39,5^оС. Тоны сердца приглушены. А/Д 110/60. В легких везикулярное дыхание. Язык отечный с отпечатками зубов обложен серым налетом, суховат. Живот мягкий, безболезненный: умеренно вздут. Симптом Падалка положительный. Печень выступает из продреберья на 2 см, край мягкий. Пальпируется селезенка. Стул нормальный. Диурез не нарушен. Менингиальных симптомов нет.

Диагноз: брюшной тиф, средне-тяжелая форма. В больнице продолжало лихорадить, на 10 день болезни появилась резеолезная сыпь на коже. Посев крови отрицательный, из испражнений на 11 день болезни выделены S.typhi, РНГА с эритроцитарным сальмоналлезным диагностикумом 9,12 положительная в титре 1: 1600 на 24 день болезни.

Анализ крови при поступлении: эритроциты 3,9˙10⁹ г/л, гемоглобин 130 г/л, лейкоциты 6,4˙10⁹ г/л, эозинофилы 1% палочкоядерные 36% сегментоядерные 31% лимфоциты 30% моноциты 2% СОЭ 3 мм/ч.

Иммунограмма при поступлении: лимфоциты 34% (1,55˙10⁹ г/л), Е-РОК 36% ЕАС-РОК 23% О-клетки 41% Е-акт.-РОК 19% ТФР-РОК 17% ТФЧ-РОК 19% ТФР/ТФЧ 0,89; С-РОК 19% ГЧ-РОК 23% неполные розетки 27% многорецепторные РОК 6% ОКТ11 45% ОКТ4 22% ОКТ8 25% ОКТ4/ОКТ8 0,88; СД 22 25% JgA 2,31 г/л; JgM 1,05 г/л; JgG 8,95 г/л; ЦИК 4,1 г/л, в том числе крупномолекулярные 29% среднемолекулярные 41% мелкомолекулярные 30% РИА 1,43. Эти данные свидетельствуют о нарушении иммунного гомеостаза по типу относительного супрессорного варианта вторичного иммунодифицита.

Показатели антиоксидантной системы (АОС): содержание небелковых сульфгидрильных групп 0,62 мм/л, дисульфидных 1,69 мм/л, ТДК 0,37, белковых сульфгидрильных групп 5,90 мм/л, дисульфидных 4,11 мм/л, ТДК 1,44, СОД торможения 12,05, каталаза 0,21 мм/с.г. глутатионредуктаза 0,90 нм/с.г.

Назначено лечение: диета, режим, левомицитин по 2,0 в сутки, 5% унитиол по 5 мл, 5% аскорбиновая кислота по 1 мл и 10% α-токоферол ацетат по 1 мл 2 раза в сутки внутримышечно, симптоматические препараты. ˙
На фоне проводимого лечения температура нормализовалась на 5 день от начала лечения, симптомы интоксикации исчезли в течение недели, размеры печени нормализовались на 12 день, селезенки на 8 день, гипотония исчезла на 10 день. Картина крови нормализовалась на 19 день болезни.

Иммунограмма на 24 день болезни: лимфоциты 30% (1,93˙10⁹ г/л), Е-РОК 56% ЕАС-РОК 17% О-клетки 27% Е-акт.-РОК 28% ТФР-РОК 56% ТФЧ-РОК 16% ТФР/ТФЧ 2,5; С-РОК 9% ГЧ-РОК 14% неполные розетки 11% многорецепторные 28% ОКТ11 69% ОКТ4 43% ОКТ8 19% ОКТ4/ОКТ8 2,26; СД22 21% JgA 2,45 г/л; JgM 1,28 г/л; JgG 13,9 г/л; ЦИК 2,06 г/л, в том числе крупномолекулярные 45% среднемолекулярные 26% РИА 1,2. Следовательно, выявлена выраженная тенденция к нормализации иммунного гомеостаза.

Показатели АОС на 24 день болезни: содержание небелковых сульфгидрильных групп 1,22 мм/л, дисульфидных групп 0,66 мм/л, ТДК 1,86, белковых сульфгидрильных групп 6,37 мм/л, дисульфидных 6,50 мм/л, ТДК 0,98, СОД торможения 12,87, каталаза 0,37 мм/с.г. глютатионредуктаза 0,63 нм/с.г.

Выписан в удовлетворительном состоянии на 36 день болезни с отрицательными посевами кала и мочи под наблюдение врача кабинета инфекционных заболеваний поликлиники.

П р и м е р 2. Больная Г. 42 лет, крановщица. Поступила в клинику инфекционных болезней на 9-й день заболевания с жалобами на общую слабость, повышение температуры до 38-39,5^оС, головные боли, нарушение сна, ухудшение аппетита. Заболела остро, заболевание началось с подъема температуры до 7 дн. Направлена в стационар с диагнозом брюшной тиф.

Эпидемиологический анамнез: больная из эпидочага, употребляет сырую воду. Профилактические прививки не получала.

При поступлении в клинику общее состояние больной средней тяжести, кожные покровы бледные, сыпи нет. Зев легкая гиперемия. Тоны сердца чистые, ритмичные. А/Д 110/70 мм рт.ст. Пульс 70 ударов в минуту. В легких везикулярное дыхание. Язык утолщен, обложен белым налетом. Живот вздут, пальпаторно безболезнен. Печень выступает из-под края реберной дуги на 1-2 см. Селезенка пальпируется. Стул, мочеиспускание не нарушены. Выставлен клинический диагноз брюшной тиф, среднетяжелая форма. Проведено обследование больной: выделена из крови S.typhi. РНГА с этитроцитарным сальмоналлезом диагностикумом 9,12 положительна в разведении 1:800 на 16 день болезни.

Анализ крови при поступлении: эритроциты 3,7˙10¹², гемоглобин 128 г/л, лейкоциты 5,7˙10⁹, эозинофилы 1% палочкоядерные 26% сегментоядерные 59% лимфоциты 35% моноциты 3% СОЭ 3 мм/ч.

Иммунограмма при поступлении: лимфоциты 35% Е=РОК 35% ЕАС=РОК 21% О-клетки 44% Е-акт-РОК 25% ТФР-РОК 17% ТФЧ-РОК 18% ТФР-ТФЧ 0,95; С-РОК 17% ГЧ-РОК 22% Ауто-РОК 2% неполные розетки 25% многорецепторные РОК 5% ОКТ11 45% ОКТ4 21% ОКТ8 25% ОКТ4/ОКТ8 0,84; СД22 26% JgA 2,18 г/л; JgM 1,2 г/л; JgG 9,55 г/л; ЦИК 3,8 г/л, в том числе крупномолекулярные 25% среднемолекулярные 43% мелкомолекулярные 32% РИА 1,45.

Показатели антиоксидантной системы: содержание небелковых сульфгидрильных групп 0,57 мм/л, дисульфидных 1,31 мм/л, ТДК 0,44, белковых сульфгидрильных групп 4,56 мм/л, дисульфидных 8,27 мм/л, ТДК 0,55, СОД 21,63 (% торможения), каталаза 0,42 мм/с.г. глютатионредуктаза 1,14 км/с.г.

Назначено лечение: диета, режим, левомицетин по 2,0 в сутки, 5% унитол по 5 мл, 5% аскорбиновая кислота по 1,0 и 10% α-токоферола ацетат по 1 мл 2 раза в сутки внутримышечно, симптоматические препараты в течение 10 дней.

На фоне проведенной терапии состояние больной улучшилось, нормализовалась температура на 7-й день от начала лечения, в течение недели исчезли симптомы интоксикации (головная боль, общая слабость, нарушение сна, аппетита), на 10-й день нормализовались размеры печени, на 7-й день размеры селезенки, картина крови нормализовалась на 17-й день болезни.

Иммунограммы на 23-й день болезни: лимфоциты 32% Е-РОК 52% ЕАС-РОК 20% О-клетки 28% Е-акт.-РОК 28% ТФР-РОК 32% ТФЧ-РОК 20% ТФР/ТФЧ 1,6; С-РОК 13% ГЧ-РОК 17% неполные розетки 18% многорецепторные РОК 15% ОКТ11 61% ОКТ4 23% ОКТ4/ОКТ8 1,7; СД22 21% JgA 2,4 г/л; JgM 1,32 г/л; ЦИК 2,65 г/л, в том числе крупномолекулярные 31% среднемолекулярные 45% мелкомолекулярные 34% РИА 1,18.

Показатели антиоксидантной системы на 25 день болезни: содержание небелковых сульфгидрильных групп 1,06 мм/л, дисульфидных 0,66 мм/л, ТДК 1,60, белковые сульфгидрильные группы 5,32 мм/л, дисульфидные 2,99 мм/л, ТДК 1,78, СОД торможения 33,32, каталаза 0,48 мм/с.г. глутатионредуктаза 0,65 км/с.г.

Выписана на 29 день болезни в удовлетворительном состоянии с отрицательными посевами кала и мочи под наблюдение врача кабинета инфекционных заболеваний поликлиники.

П р и м е р 3. Больной К. 54 лет, инженер. Поступил в клинику инфекционных болезней на 16-й день болезни с жалобами на температуру, кашель, общую слабость, отсутствие аппетита. Заболел остро: повысилась температура тела до 39^оС, появились ломота в суставах, общая слабость. До поступления в стационар лечился амбулаторно с диагнозом бронхит, без клинического эффекта от проводимой терапии. Температура сохранялась высокой, усиливалась слабость, исчез аппетит.

Эпидемиологический анамнез: в доме, где проживает больной, появились несколько случаев заболевания брюшным тифом. Пьет сырую воду из-под крана, отмечает неприятный запах от воды. Профилактические прививки не получал.

При поступлении состояние больного средней тяжести, адинамичен, бледный. Кожа, зев чистые. Периферические лимфоузлы не увеличены. Пульс 80 уд. в минуту при 38^оС. Тоны сердца приглушены, сокращения ритмичны. А/Д 150/100 мм рт. ст. В легких везикулярное дыхание. Язык влажный, обложен белым налетом, пастозный, с отпечатками зубов. Живот мягкий, безболезненный, вздут. Симптом Падалка положительный. Печень выступает из подреберья на 2 см, край мягкий. Пальпируется селезенка. Стул нормальный, диурез не нарушен.

Диагноз: брюшной тиф, тяжелая форма, рецидив. На 16-й день болезни выделено из крови S.typhi, РНГА с эритроцитарным сальмонеллезным диагностикумом 0-1; 9, 12 положитальная в динамике в титрах 1:200; 1:800. На 31-й день болезни из испражнений выделена S.typhi.

Анализ крови при поступлении: эритроциты 3,7˙10¹² г/л, гемоглобин 126 г/л, лейкоциты 6,1˙10⁹ г/л, эозинофилы 1% палочкоядерные нейтрофилы 1% сегментоядерные 62% лимфоциты 3% моноциты 3% СОЭ 13 мм/ч.

Иммунограмма при поступлении: лимфоциты 40% Е-РОК 18% многорецепторные 2% Е-акт.-РОК 15% ГЧ-РОК 24% С-РОК 22% ТФР-РОК 10% ТФЧ-РОК 8% ТФР/ТФЧ 1,25; ЕАС-РОК 17% О-клетки 65% JgA 1,25 г/л; JgM 0,73 г/л; JgG 9,1 г/л; ЦИК 4,85 г/л, крупномолекулярные 2% среднемолекулярные 48%0 мелкомолекулярные 33% РИА 1,68. Показатели антиоксидантной системы при поступлении: содержание небелковых сульфгидрильных групп 0,39 мм/л, дисульфидных 2,13 мм/л, ТДК 0,18 белковых сульфгидрильных групп 7,24, дисульфидных 14,12, ТДК 0,51, СОД торможения 8,31, каталаза 0,13 мм/с.г. глутатионредуктаза 0,11 нм/с.г.

Назначено лечение диетотерапия, левомицетин по 2,0 в сутки, дезинтоксикационная терапия.

На 3-й день в стационаре температура тела нормализовалась. В течение последующих 2 нед сохраняется увеличение печени. Тоны сердца приглушены А/Д 140/100 мм рт.ст. На 23-й день нормальной температуры общее состояние больного ухудшилось. Появился озноб, сильное головокружение, общая слабость, тошнота, повысилась температура до 39^оС, на следующий день до 40^оС, пульс 100 ударов в минуту. А/Д 100/60 мм рт.ст. Из крови вновь выделена S.typhi. Фебрильная температура сохранялась в течение 9 дн. Общее состояние тяжелое, заторможен, астеничен. На вопросы отвечает неохотно. Бледен, пониженного питания. Язык утолщен, обложен коричневым налетом, суховат. Симптом Падалка положительный. Печень выступает из-под реберной дуги на 3 см, пальпируется селезенка.

Проведено лечение левомицетином по 2,0 в сутки до 10-го дня нормальной температуры, антиоксидантная терапия (5% унитол 5,0; 5% аскорбиновая кислота 1,0; 10% α-токоферол 1,0 в/м), дезинтоксикационная терапия.

Анализ крови повторно в динамике: эритроциты 3,6˙10¹² г/л; лейкоциты 5,6x x10⁹ г/л; палочкоядерные нейтрофилы 20% сегментоядерные 36% лимфоцитов 40% моноцитов 3% СОЭ 7 мм/ч.

Иммунограмма на 60-й день болезни: лимфоциты 35% Е-РОК 43% ЕАС-РОК 21% О-клетки 35% Е-акт.-РОК 24% ТФР-РОК 24% ТФЧ-РОК 19% ТФР/ТФЧ 1,26; С-РОК 15% ГЧ-РОК 21% JgA 2,18 г/л; JgM 1,33 г/л; JgG 10,2 г/л; ЦИК 3,1 г/л, в том числе крупномолекулярные 28% среднемолекулярные 46% мелкомолекулярные 26% РИА 1,35.

Показатели антиоксидантной системы: содержание небелковых сульфгидрильных групп 0,92 мм/л, дисульфидных 1,09 мм/л, ТДК 0,84, белковых сульфгидрильных групп 6,86 мм/л, дисульфидных 8,57 мм/л, ТДК 0,80, СОД торможения 12,32, каталаза 0,28 мм/с.г. глутатионредуктаза 0,45 нм/с.г.

На фоне проведенной терапии состояние больного удовлетворительное. Выздоровление. Бактериологические исследования испражнений, мочи отрицательные. Выписан на 67-й день болезни под наблюдение врача кабинета инфекционных заболеваний поликлиники.

Claims (1)

1. СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ БРЮШНЫМ ТИФОМ путем комплексной терапии, включающей введение антибиотиков, отличающийся тем, что дополнительно проводят антиоксидантную терапию унитиолом в сочетании с аскорбиной кислотой и токоферолом ацетатом в терапевтических дозах.

Images