RU2024102366A - Антитела к cd38 и комбинации с антителами к cd3 и сd28 - Google Patents

Антитела к cd38 и комбинации с антителами к cd3 и сd28 Download PDF

Info

Publication number
RU2024102366A
RU2024102366A RU2024102366A RU2024102366A RU2024102366A RU 2024102366 A RU2024102366 A RU 2024102366A RU 2024102366 A RU2024102366 A RU 2024102366A RU 2024102366 A RU2024102366 A RU 2024102366A RU 2024102366 A RU2024102366 A RU 2024102366A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
seq
amino acid
acid sequence
sequence
cdr
Prior art date
Application number
RU2024102366A
Other languages
English (en)
Inventor
Лин СЮЙ
Эдвард Сьюнг
Ронни Вэй
Гари НЕЙБЕЛ
Цжи-Юн Ян
Тарик ДАБДУБИ
Беатрис Камерон
Сендрин Лемуан
Катрин Прад
Лань У
Original Assignee
Санофи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи filed Critical Санофи
Publication of RU2024102366A publication Critical patent/RU2024102366A/ru

Links

Claims (207)

1. Связывающий белок, содержащий антигенсвязывающий сайт, который связывает полипептид CD38, где антигенсвязывающий сайт содержит:
(a) вариабельный домен тяжелой цепи (VH) антитела, содержащий последовательность CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность GYTFTSFN (SEQ ID NO:31) или GYTFTSYA (SEQ ID NO:37), последовательность CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность IYPGNGGT (SEQ ID NO:32) или IYPGQGGT (SEQ ID NO:38), и последовательность CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность ARTGGLRRAYFTY (SEQ ID NO:33); и
(b) вариабельный домен легкой цепи (VL) антитела, содержащий последовательность CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность ESVDSYGNGF (SEQ ID NO:34) или QSVSSYGQGF (SEQ ID NO:39), последовательность CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность LAS (SEQ ID NO:35) или GAS (SEQ ID NO:40), и последовательность CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQNKEDPWT (SEQ ID NO:36).
2. Связывающий белок по п. 1, где антигенсвязывающий сайт содержит:
(a) вариабельный домен тяжелой цепи (VH) антитела, содержащий последовательность CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность GYTFTSFN (SEQ ID NO:31), последовательность CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность IYPGNGGT (SEQ ID NO:32), и последовательность CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность ARTGGLRRAYFTY (SEQ ID NO:33); и
(b) вариабельный домен легкой цепи (VL) антитела, содержащий последовательность CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность ESVDSYGNGF (SEQ ID NO:34), последовательность CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность LAS (SEQ ID NO:35), и последовательность CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQNKEDPWT (SEQ ID NO:36).
3. Связывающий белок по п. 1 или 2, где домен VH содержит в направлении от N-конца к C-концу последовательность FR1-CDR-H1-FR2-CDR-H2-FR3-CDR-H3-FR4; где FR1 содержит последовательность QVQLVQSGAEVVKPGASVKVSCKAS (SEQ ID NO:86), QVQLVQSGAEVVKSGASVKVSCKAS (SEQ ID NO:87) или QVQLVQSGAEVVKPGASVKMSCKAS (SEQ ID NO:88); где FR2 содержит последовательность MHWVKEAPGQRLEWIGY (SEQ ID NO:90) или MHWVKEAPGQGLEWIGY (SEQ ID NO:91); где FR3 содержит последовательность NYNQKFQGRATLTADTSASTAYMELSSLRSEDTAVYFC (SEQ ID NO:93) или NYNQKFQGRATLTADTSASTAYMEISSLRSEDTAVYFC (SEQ ID NO:94); и где FR4 содержит последовательность WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:96).
4. Связывающий белок по п. 1 или 2, где домен VH содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:5, и домен VL содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:6.
5. Связывающий белок по п. 4, где связывающий белок содержит тяжелую цепь антитела, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:7, и легкую цепь антитела, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:8.
6. Связывающий белок по п. 1 или 2, где домен VH содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:17, и домен VL содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:18.
7. Связывающий белок по п. 6, где связывающий белок содержит тяжелую цепь антитела, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:19, и легкую цепь антитела, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:20.
8. Связывающий белок по п. 1 или 2, где домен VH содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:21, и домен VL содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:18.
9. Связывающий белок по п. 8, где связывающий белок содержит тяжелую цепь антитела, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:22, и легкую цепь антитела, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:20.
10. Связывающий белок по п. 1 или 2, где домен VH содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:23, и домен VL содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:18.
11. Связывающий белок по п. 10, где связывающий белок содержит тяжелую цепь антитела, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:24, и легкую цепь антитела, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:20.
12. Связывающий белок по п. 1, где антигенсвязывающий сайт содержит:
(a) вариабельный домен тяжелой цепи (VH) антитела, содержащий последовательность CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность GYTFTSYA (SEQ ID NO:37), последовательность CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность IYPGQGGT (SEQ ID NO:38), и последовательность CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность ARTGGLRRAYFTY (SEQ ID NO:33); и
(b) вариабельный домен легкой цепи (VL) антитела, содержащий последовательность CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность QSVSSYGQGF (SEQ ID NO:39), последовательность CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность GAS (SEQ ID NO:40), и последовательность CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQNKEDPWT (SEQ ID NO:36).
13. Связывающий белок по п. 1 или 12, где домен VH содержит в направлении от N-конца к C-концу последовательность FR1-CDR-H1-FR2-CDR-H2-FR3-CDR-H3-FR4; где FR1 содержит последовательность QVQLVQSGAEVVKPGASVKVSCKAS (SEQ ID NO:86), QVQLVQSGAEVVKSGASVKVSCKAS (SEQ ID NO:87) или QVQLVQSGAEVVKPGASVKMSCKAS (SEQ ID NO:88); где FR2 содержит последовательность MHWVKEAPGQRLEWIGY (SEQ ID NO:90) или MHWVKEAPGQGLEWIGY (SEQ ID NO:91); где FR3 содержит последовательность NYNQKFQGRATLTADTSASTAYMELSSLRSEDTAVYFC (SEQ ID NO:93) или NYNQKFQGRATLTADTSASTAYMEISSLRSEDTAVYFC (SEQ ID NO:94); и где FR4 содержит последовательность WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:96).
14. Связывающий белок по п. 1 или 12, где домен VH содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:13, и домен VL содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:14.
15. Связывающий белок по п. 14, где связывающий белок содержит тяжелую цепь антитела, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:15, и легкую цепь антитела, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:16.
16. Связывающий белок, содержащий антигенсвязывающий сайт, который связывает полипептид CD38, где антигенсвязывающий сайт содержит:
(a) вариабельный домен тяжелой цепи (VH) антитела, содержащий последовательность CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность GFTFSSYG (SEQ ID NO:41), последовательность CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность IWYDGSNK (SEQ ID NO:42), и последовательность CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность ARMFRGAFDY (SEQ ID NO:43); и
(b) вариабельный домен легкой цепи (VL) антитела, содержащий последовательность CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность QGIRND (SEQ ID NO:44), последовательность CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность AAS (SEQ ID NO:45), и последовательность CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность LQDYIYYPT (SEQ ID NO:46).
17. Связывающий белок по п. 16, где домен VH содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:9, и домен VL содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:10.
18. Связывающий белок по п. 16 или 17, где связывающий белок содержит тяжелую цепь антитела, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:11, и легкую цепь антитела, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:12.
19. Связывающий белок по любому из пп. 1-18, где антигенсвязывающий сайт перекрестно реагирует с внеклеточным доменом полипептида CD38 человека и внеклеточным доменом полипептида CD38 макака-крабоеда.
20. Связывающий белок по п. 19, где антигенсвязывающий сайт связывает полипептид CD38 человека, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:1.
21. Связывающий белок по п. 20, где антигенсвязывающий сайт связывает полипептид CD38 человека, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:1, с равновесной константой диссоциации (KD), составляющей 2,1 нМ или меньше.
22. Связывающий белок по п. 19, где антигенсвязывающий сайт связывает полипептид CD38 изоформы Е человека, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:105.
23. Связывающий белок по любому из пп. 19-22, где антигенсвязывающий сайт связывает полипептид CD38 макака-крабоеда, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:30.
24. Связывающий белок по п. 23, где антигенсвязывающий сайт связывает полипептид CD38 макака-крабоеда, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:30, с равновесной константой диссоциации (KD), составляющей 1,3 нМ или меньше.
25. Связывающий белок по любому из пп. 1-24, где связывающий белок представляет собой химерное или гуманизированное антитело.
26. Связывающий белок по любому из пп. 16-24, где связывающий белок представляет собой антитело человека.
27. Связывающий белок по любому из пп. 1-24, где связывающий белок представляет собой моноклональное антитело.
28. Связывающий белок по любому из пп. 1-24, где связывающий белок содержит одну или более полноразмерных тяжелых цепей антитела, содержащих Fc-участок.
29. Связывающий белок по п. 28, где Fc-участок представляет собой Fc-участок человека, содержащий одну или более мутаций, которые ослабляют или устраняют связывание Fc-рецептора и/или эффекторную функцию Fc-участка.
30. Связывающий белок по п. 28, где Fc-участок представляет собой Fc-участок IgG1 человека.
31. Связывающий белок по п. 30, где Fc-участок IgG1 человека содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 234, 235 и 329 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой L234A, L235A и P329A.
32. Связывающий белок по п. 30, где Fc-участок IgG1 человека содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 298, 299 и 300 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S298N, T299A и Y300S.
33. Связывающий белок по п. 28, где Fc-участок представляет собой Fc-участок IgG4 человека.
34. Связывающий белок по п. 33, где Fc-участок IgG4 человека содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 228 и 409 IgG4 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S228P и R409K.
35. Связывающий белок по п. 33 или 34, где Fc-участок IgG4 человека содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 234 и 235 IgG4 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой F234A и L235A.
36. Связывающий белок по п. 33 или 34, где Fc-участок IgG4 человека содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 233-236 IgG4 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой E233P, F234V, L235A, и делецию в положении 236.
37. Связывающий белок по любому из пп. 1-24, где связывающий белок содержит F(ab)-, F(ab')2-, Fab'-SH-, Fv- или scFv-фрагмент антитела.
38. Связывающий белок по любому из пп. 1-37, где связывающий белок конъюгирован с цитотоксическим средством или меткой.
39. Связывающий белок по любому из пп. 1-37, где связывающий белок представляет собой биспецифический связывающий белок, содержащий первый антигенсвязывающий сайт, который связывает полипептид CD38, и второй антигенсвязывающий сайт.
40. Связывающий белок по любому из пп. 1-37, где связывающий белок представляет собой триспецифический связывающий белок, содержащий первый антигенсвязывающий сайт, который связывает полипептид CD38, второй антигенсвязывающий сайт и третий антигенсвязывающий сайт.
41. Связывающий белок по п. 40, где первый антигенсвязывающий сайт связывает внеклеточный домен полипептида CD38 человека, и при этом каждый из второго и третьего антигенсвязывающих сайтов связывает поверхностный белок Т-клеток.
42. Связывающий белок по п. 41, где первый антигенсвязывающий сайт связывает внеклеточный домен полипептида CD38 человека, и где (а) второй антигенсвязывающий сайт связывает полипептид CD28 человека, а третий антигенсвязывающий сайт связывает полипептид CD3 человека, или (b) второй антигенсвязывающий сайт связывает полипептид CD3 человека, а третий антигенсвязывающий сайт связывает полипептид CD28 человека.
43. Связывающий белок, содержащий три антигенсвязывающих сайта, каждый из которых связывает один или более целевых белков, где по меньшей мере один из трех антигенсвязывающих сайтов перекрестно реагирует с внеклеточным доменом полипептида CD38 человека и внеклеточным доменом полипептида CD38 макака-крабоеда.
44. Связывающий белок по п. 43, где связывающий белок перекрестно реагирует с полипептидом CD38 человека, содержащим аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:1 или под SEQ ID NO:105.
45. Связывающий белок по п. 43 или 44, где связывающий белок перекрестно реагирует с полипептидом CD38 макака-крабоеда, содержащим аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:30.
46. Связывающий белок по любому из пп. 43-45, где связывающий белок содержит антигенсвязывающий сайт, который перекрестно реагирует с внеклеточным доменом полипептида CD38 человека и внеклеточным доменом полипептида CD38 макака-крабоеда, и два антигенсвязывающих сайта, каждый из которых связывает поверхностный белок Т-клеток.
47. Связывающий белок по п. 46, где связывающий белок содержит антигенсвязывающий сайт, который перекрестно реагирует с внеклеточным доменом полипептида CD38 человека и внеклеточным доменом полипептида CD38 макака-крабоеда, антигенсвязывающий сайт, который связывает полипептид CD28 человека, и антигенсвязывающий сайт, который связывает полипептид CD3 человека.
48. Связывающий белок по любому из пп. 43-47, где связывающий белок содержит четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих сайта, где первая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:
VL2-L1-VL1-L2-CL [I];
и вторая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:
VH1-L3-VH2-L4-CH1-шарнир-CH2-CH3 [II];
и третья полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:
VH3-CH1-шарнир-CH2-CH3 [III];
и четвертая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:
VL3-CL [IV],
где
VL1 представляет собой первый вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина;
VL2 представляет собой второй вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина;
VL3 представляет собой третий вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина;
VH1 представляет собой первый вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина;
VH2 представляет собой второй вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина;
VH3 представляет собой третий вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина;
CL представляет собой константный домен легкой цепи иммуноглобулина;
CH1 представляет собой константный домен CH1 тяжелой цепи иммуноглобулина;
CH2 представляет собой константный домен CH2 тяжелой цепи иммуноглобулина;
CH3 представляет собой константный домен CH3 тяжелой цепи иммуноглобулина;
шарнир представляет собой шарнирный участок иммуноглобулина, соединяющий домены CH1 и CH2; и
L1, L2, L3 и L4 представляют собой аминокислотные линкеры,
где полипептид формулы I и полипептид формулы II образуют кроссоверную пару легкая цепь-тяжелая цепь, и
где
(a) домен VH1 содержит последовательность CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность GYTFTSFN (SEQ ID NO:31) или GYTFTSYA (SEQ ID NO:37), последовательность CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность IYPGNGGT (SEQ ID NO:32) или IYPGQGGT (SEQ ID NO:38), и последовательность CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность ARTGGLRRAYFTY (SEQ ID NO:33), и домен VL1 содержит последовательность CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность ESVDSYGNGF (SEQ ID NO:34) или QSVSSYGQGF (SEQ ID NO:39), последовательность CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность LAS (SEQ ID NO:35) или GAS (SEQ ID NO:40), и последовательность CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQNKEDPWT (SEQ ID NO:36);
(b) домен VH2 содержит последовательность CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность GYTFTSFN (SEQ ID NO:31) или GYTFTSYA (SEQ ID NO:37), последовательность CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность IYPGNGGT (SEQ ID NO:32) или IYPGQGGT (SEQ ID NO:38), и последовательность CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность ARTGGLRRAYFTY (SEQ ID NO:33), и домен VL2 содержит последовательность CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность ESVDSYGNGF (SEQ ID NO:34) или QSVSSYGQGF (SEQ ID NO:39), последовательность CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность LAS (SEQ ID NO:35) или GAS (SEQ ID NO:40), и последовательность CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQNKEDPWT (SEQ ID NO:36); или
(c) домен VH3 содержит последовательность CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность GYTFTSFN (SEQ ID NO:31) или GYTFTSYA (SEQ ID NO:37), последовательность CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность IYPGNGGT (SEQ ID NO:32) или IYPGQGGT (SEQ ID NO:38), и последовательность CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность ARTGGLRRAYFTY (SEQ ID NO:33), и домен VL3 содержит последовательность CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность ESVDSYGNGF (SEQ ID NO:34) или QSVSSYGQGF (SEQ ID NO:39), последовательность CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность LAS (SEQ ID NO:35) или GAS (SEQ ID NO:40), и последовательность CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQNKEDPWT (SEQ ID NO:36).
49. Связывающий белок по п. 48, где
(а) домен VH1 содержит последовательность CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность GYTFTSFN (SEQ ID NO:31), последовательность CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность IYPGNGGT (SEQ ID NO:32), и последовательность CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность ARTGGLRRAYFTY (SEQ ID NO:33), и домен VL1 содержит последовательность CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность ESVDSYGNGF (SEQ ID NO:34), последовательность CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность LAS (SEQ ID NO:35), и последовательность CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQNKEDPWT (SEQ ID NO:36);
(b) домен VH1 содержит последовательность CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность GYTFTSYA (SEQ ID NO:37), последовательность CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность IYPGQGGT (SEQ ID NO:38), и последовательность CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность ARTGGLRRAYFTY (SEQ ID NO:33), и домен VL1 содержит последовательность CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность QSVSSYGQGF (SEQ ID NO:39), последовательность CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность GAS (SEQ ID NO:40), и последовательность CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQNKEDPWT (SEQ ID NO:36);
(c) домен VH2 содержит последовательность CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность GYTFTSFN (SEQ ID NO:31), последовательность CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность IYPGNGGT (SEQ ID NO:32), и последовательность CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность ARTGGLRRAYFTY (SEQ ID NO:33), и домен VL2 содержит последовательность CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность ESVDSYGNGF (SEQ ID NO:34), последовательность CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность LAS (SEQ ID NO:35), и последовательность CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQNKEDPWT (SEQ ID NO:36);
(d) домен VH2 содержит последовательность CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность GYTFTSYA (SEQ ID NO:37), последовательность CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность IYPGQGGT (SEQ ID NO:38), и последовательность CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность ARTGGLRRAYFTY (SEQ ID NO:33), и домен VL2 содержит последовательность CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность QSVSSYGQGF (SEQ ID NO:39), последовательность CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность GAS (SEQ ID NO:40), и последовательность CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQNKEDPWT (SEQ ID NO:36);
(е) домен VH3 содержит последовательность CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность GYTFTSFN (SEQ ID NO:31), последовательность CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность IYPGNGGT (SEQ ID NO:32), и последовательность CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность ARTGGLRRAYFTY (SEQ ID NO:33), и домен VL3 содержит последовательность CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность ESVDSYGNGF (SEQ ID NO:34), последовательность CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность LAS (SEQ ID NO:35), и последовательность CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQNKEDPWT (SEQ ID NO:36); или
(h) домен VH3 содержит последовательность CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность GYTFTSYA (SEQ ID NO:37), последовательность CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность IYPGQGGT (SEQ ID NO:38), и последовательность CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность ARTGGLRRAYFTY (SEQ ID NO:33), и домен VL3 содержит последовательность CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность QSVSSYGQGF (SEQ ID NO:39), последовательность CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность GAS (SEQ ID NO:40), и последовательность CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQNKEDPWT (SEQ ID NO:36).
50. Связывающий белок по п. 49, где
(а) домен VH3 содержит последовательность CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность GYTFTSFN (SEQ ID NO:31), последовательность CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность IYPGNGGT (SEQ ID NO:32), и последовательность CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность ARTGGLRRAYFTY (SEQ ID NO:33), и домен VL3 содержит последовательность CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность ESVDSYGNGF (SEQ ID NO:34), последовательность CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность LAS (SEQ ID NO:35), и последовательность CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQNKEDPWT (SEQ ID NO:36); или
(b) домен VH3 содержит последовательность CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность GYTFTSYA (SEQ ID NO:37), последовательность CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность IYPGQGGT (SEQ ID NO:38), и последовательность CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность ARTGGLRRAYFTY (SEQ ID NO:33), и домен VL3 содержит последовательность CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность QSVSSYGQGF (SEQ ID NO:39), последовательность CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность GAS (SEQ ID NO:40), и последовательность CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQNKEDPWT (SEQ ID NO:36).
51. Связывающий белок по п. 50, где
(а) домен VH3 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:5 и домен VL3 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:6;
(b) домен VH3 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:17 и домен VL3 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:18;
(с) домен VH3 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:21 и домен VL3 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:18;
(d) домен VH3 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:23 и домен VL3 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:18; или
(e) домен VH3 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:13 и домен VL3 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:14.
52. Связывающий белок по любому из пп. 43-47, где связывающий белок содержит четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих сайта, где первая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:
VL2-L1-VL1-L2-CL [I];
и вторая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:
VH1-L3-VH2-L4-CH1-шарнир-CH2-CH3 [II];
и третья полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:
VH3-CH1-шарнир-CH2-CH3 [III];
и четвертая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:
VL3-CL [IV],
где
VL1 представляет собой первый вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина;
VL2 представляет собой второй вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина;
VL3 представляет собой третий вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина;
VH1 представляет собой первый вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина;
VH2 представляет собой второй вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина;
VH3 представляет собой третий вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина;
CL представляет собой константный домен легкой цепи иммуноглобулина;
CH1 представляет собой константный домен CH1 тяжелой цепи иммуноглобулина;
CH2 представляет собой константный домен CH2 тяжелой цепи иммуноглобулина;
CH3 представляет собой константный домен CH3 тяжелой цепи иммуноглобулина;
шарнир представляет собой шарнирный участок иммуноглобулина, соединяющий домены CH1 и CH2; и
L1, L2, L3 и L4 представляют собой аминокислотные линкеры,
где полипептид формулы I и полипептид формулы II образуют кроссоверную пару легкая цепь-тяжелая цепь, и
где
(а) домен VH1 содержит последовательность CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность GFTFSSYG (SEQ ID NO:41), последовательность CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность IWYDGSNK (SEQ ID NO:42), и последовательность CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность ARMFRGAFDY (SEQ ID NO:43), и домен VL1 содержит последовательность CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность QGIRND (SEQ ID NO:44), последовательность CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность AAS (SEQ ID NO:45), и последовательность CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность LQDYIYYPT (SEQ ID NO:46);
(b) домен VH2 содержит последовательность CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность GFTFSSYG (SEQ ID NO:41), последовательность CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность IWYDGSNK (SEQ ID NO:42), и последовательность CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность ARMFRGAFDY (SEQ ID NO:43), и домен VL2 содержит последовательность CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность QGIRND (SEQ ID NO:44), последовательность CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность AAS (SEQ ID NO:45), и последовательность CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность LQDYIYYPT (SEQ ID NO:46); или
(с) домен VH3 содержит последовательность CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность GFTFSSYG (SEQ ID NO:41), последовательность CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность IWYDGSNK (SEQ ID NO:42), и последовательность CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность ARMFRGAFDY (SEQ ID NO:43), и домен VL3 содержит последовательность CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность QGIRND (SEQ ID NO:44), последовательность CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность AAS (SEQ ID NO:45), и последовательность CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность LQDYIYYPT (SEQ ID NO:46).
53. Связывающий белок по п. 52, где домен VH3 содержит последовательность CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность GFTFSSYG (SEQ ID NO:41), последовательность CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность IWYDGSNK (SEQ ID NO:42), и последовательность CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность ARMFRGAFDY (SEQ ID NO:43), и домен VL3 содержит последовательность CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность QGIRND (SEQ ID NO:44), последовательность CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность AAS (SEQ ID NO:45), и последовательность CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность LQDYIYYPT (SEQ ID NO:46).
54. Связывающий белок по п. 53, где домен VH3 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:9, и домен VL3 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:10.
55. Связывающий белок по любому из пп. 48-54, где
(a) домен VH1 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:49, домен VL1 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:50, домен VH2 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:53, и домен VL2 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:54;
(b) домен VH2 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:49, домен VL2 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:50, домен VH1 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:53, и домен VL1 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:54;
(с) домен VH1 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:51, домен VL1 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:52, домен VH2 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:53, и домен VL2 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:54;
(d) домен VH2 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:51, домен VL2 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:52, домен VH1 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:53, и домен VL1 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:54;
(e) домен VH1 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:49, домен VL1 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:50, домен VH2 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:84, и домен VL2 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:85;
(f) домен VH2 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:49, домен VL2 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:50, домен VH1 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:84, и домен VL1 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:85;
(g) домен VH1 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:51, домен VL1 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:52, домен VH2 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:84, и домен VL2 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:85; или
(h) домен VH2 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:51, домен VL2 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:52, домен VH1 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:84, и домен VL1 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:85.
56. Связывающий белок по п. 55, где
(a) домен VH1 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:49, домен VL1 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:50, домен VH2 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:53, домен VL2 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:54, домен VH3 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:13, и домен VL3 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:14; или
(b) домен VH1 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:49, домен VL1 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:50, домен VH2 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:53, домен VL2 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:54, домен VH3 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:9, и домен VL3 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:10.
57. Связывающий белок по любому из пп. 48-56, где длина по меньшей мере одного из L1, L2, L3 или L4 независимо составляет 0 аминокислот.
58. Связывающий белок по любому из пп. 48-56, где длина каждого из L1, L2, L3 или L4 независимо составляет по меньшей мере одну аминокислоту.
59. Связывающий белок по любому из пп. 48-56, где (a) каждый из L1, L2, L3 и L4 независимо имеет длину, составляющую ноль аминокислот, или содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из GGGGSGGGGS (SEQ ID NO:55), GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO:56), S, RT, TKGPS (SEQ ID NO:57), GQPKAAP (SEQ ID NO: 58) и GGSGSSGSGG (SEQ ID NO: 59); или (b) каждый из L1, L2, L3 и L4 независимо содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из GGGGSGGGGS (SEQ ID NO:55), GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO:56), S, RT, TKGPS (SEQ ID NO:57), GQPKAAP (SEQ ID NO: 58) и GGSGSSGSGG (SEQ ID NO:59).
60. Связывающий белок по любому из пп. 48-56, где
(a) L1 содержит последовательность GQPKAAP (SEQ ID NO: 58), L2 содержит последовательность TKGPS (SEQ ID NO: 57), L3 содержит последовательность S, и L4 содержит последовательность RT;
(b) L1 содержит последовательность GGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 55), L2 содержит последовательность GGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 55), длина L3 составляет 0 аминокислот, и длина L4 составляет 0 аминокислот;
(c) L1 содержит последовательность GGSGSSGSGG (SEQ ID NO: 59), L2 содержит последовательность GGSGSSGSGG (SEQ ID NO: 59), длина L3 составляет 0 аминокислот, и длина L4 составляет 0 аминокислот; или
(d) L1 содержит последовательность GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 56), длина L2 составляет 0 аминокислот, L3 содержит последовательность GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 56), и длина L4 составляет 0 аминокислот.
61. Связывающий белок по любому из пп. 48-60, где домены шарнир-CH2-CH3 второй и третьей полипептидных цепей представляют собой домены шарнир-CH2-CH3 IgG4 человека, и где каждый из доменов шарнир-CH2-CH3 содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 234 и 235 IgG4 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой F234A и L235A.
62. Связывающий белок по любому из пп. 48-60, где домены шарнир-CH2-CH3 второй и третьей полипептидных цепей представляют собой домены шарнир-CH2-CH3 IgG4 человека, и где каждый из доменов шарнир-CH2-CH3 содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 233-236 IgG4 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой E233P, F234V, L235A, и делецию в положении 236.
63. Связывающий белок по любому из пп. 48-62, где домены шарнир-CH2-CH3 второй и третьей полипептидных цепей представляют собой домены шарнир-CH2-CH3 IgG4 человека, и где каждый из доменов шарнир-CH2-CH3 содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 228 и 409 IgG4 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S228P и R409K.
64. Связывающий белок по любому из пп. 48-60, где домены шарнир-CH2-CH3 второй и третьей полипептидных цепей представляют собой домены шарнир-CH2-CH3 IgG1 человека, и где каждый из доменов шарнир-CH2-CH3 содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 234, 235 и 329 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой L234A, L235A и P329A.
65. Связывающий белок по любому из пп. 48-60, где домены шарнир-CH2-CH3 второй и третьей полипептидных цепей представляют собой домены шарнир-CH2-CH3 IgG1 человека, и где каждый из доменов шарнир-CH2-CH3 содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 298, 299 и 300 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S298N, T299A и Y300S.
66. Связывающий белок по любому из пп. 48-65, где домен шарнир-CH2-CH3 второй полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 или IgG4 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V; и где домен шарнир-CH2-CH3 третьей полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 или IgG4 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W.
67. Связывающий белок по любому из пп. 48-65, где домен шарнир-CH2-CH3 второй полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 или IgG4 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W; и где домен шарнир-CH2-CH3 третьей полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 или IgG4 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V.
68. Связывающий белок по п. 48 или 52, где первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:61, вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:60, третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:62, и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:63.
69. Связывающий белок по п. 48 или 52, где первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:61, вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:64, третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:65, и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:63.
70. Связывающий белок по п. 48 или 52, где первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:61, вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:66, третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:67, и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:63.
71. Связывающий белок по п. 48 или 52, где первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:61, вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:60, третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:68, и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:69.
72. Связывающий белок по п. 48 или 52, где первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:61, вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:64, третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:70, и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:69.
73. Связывающий белок по п. 48 или 52, где первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:61, вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:66, третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:71, и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:69.
74. Связывающий белок, содержащий три антигенсвязывающих сайта, каждый из которых связывает один или более целевых белков, где связывающий белок содержит четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих сайта, где первая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:
VL2-L1-VL1-L2-CL [I];
и вторая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:
VH1-L3-VH2-L4-CH1-шарнир-CH2-CH3 [II];
и третья полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:
VH3-CH1-шарнир-CH2-CH3 [III];
и четвертая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:
VL3-CL [IV],
где
VL1 представляет собой первый вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина;
VL2 представляет собой второй вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина;
VL3 представляет собой третий вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина;
VH1 представляет собой первый вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина;
VH2 представляет собой второй вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина;
VH3 представляет собой третий вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина;
CL представляет собой константный домен легкой цепи иммуноглобулина;
CH1 представляет собой константный домен CH1 тяжелой цепи иммуноглобулина;
CH2 представляет собой константный домен CH2 тяжелой цепи иммуноглобулина;
CH3 представляет собой константный домен CH3 тяжелой цепи иммуноглобулина;
шарнир представляет собой шарнирный участок иммуноглобулина, соединяющий домены CH1 и CH2; и
L1, L2, L3 и L4 представляют собой аминокислотные линкеры,
где полипептид формулы I и полипептид формулы II образуют кроссоверную пару легкая цепь-тяжелая цепь, и
где
(а) домены шарнир-CH2-CH3 второй и третьей полипептидных цепей представляют собой домены шарнир-CH2-CH3 IgG1 человека, и при этом каждый из доменов шарнир-CH2-CH3 содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 298, 299 и 300 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S298N, T299A и Y300S; или
(b) домены шарнир-CH2-CH3 второй и третьей полипептидных цепей представляют собой домены CH3 IgG4 человека, и при этом каждый из доменов шарнир-CH2-CH3 содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 233-236 IgG4 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой E233P, F234V, L235A, и делецию в положении 236.
75. Связывающий белок по п. 74, где по меньшей мере одна пара из VH1 и VL1, VH2 и VL2 и VH3 и VL3 образует антигенсвязывающий сайт, который связывает полипептид CD38.
76. Связывающий белок по п. 74, где одна, две или три пары из VH1 и VL1, VH2 и VL2 и VH3 и VL3 образуют антигенсвязывающий сайт, который связывает целевой антиген, выбранный из группы, состоящей из A2AR, APRIL, ATPDазы, BAFF, BAFFR, BCMA, BlyS, BTK, BTLA, B7DC, B7H1, B7H4, B7H5, B7H6, B7H7, B7RP1, B7-4, C3, C5, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL7, CCL8, CCL11, CCL15, CCL17, CCL19, CCL20, CCL21, CCL24, CCL25, CCL26, CCR3, CCR4, CD3, CD19, CD20, CD23, CD24, CD27, CD28, CD38, CD39, CD40, CD70, CD80, CD86, CD122, CD137, CD137L, CD152, CD154, CD160, CD272, CD273, CD274, CD275, CD276, CD278, CD279, CDH1, хитиназы, CLEC9, CLEC91, CRTH2, CSF-1, CSF-2, CSF-3, CX3CL1, CXCL12, CXCL13, CXCR3, DNGR-1, эктонуклеозидтрифосфатдифосфогидролазы 1, EGFR, ENTPD1, FCER1A, FCER1, FLAP, FOLH1, Gi24, GITR, GITRL, GM-CSF, Her2, HHLA2, HMGB1, HVEM, ICOSLG, IDO, IFNα, IgE, IGF1R, IL2Rбета, IL1, IL1A, IL1B, IL1F10, IL2, IL4, IL4Ra, IL5, IL5R, IL6, IL7, IL7Ra, IL8, IL9, IL9R, IL10, rhIL10, IL12, IL13, IL13Ra1, IL13Ra2, IL15, IL17, IL17Rb, IL18, IL22, IL23, IL25, IL27, IL33, IL35, ITGB4, ITK, KIR, LAG3, LAMP1, лептина, LPFS2, MHC класса II, NCR3LG1, NKG2D, NTPDазы-1, OX40, OX40L, PD-1H, тромбоцитарного рецептора, PROM1, S152, SISP1, SLC, SPG64, ST2, STEAP2, Syk-киназы, TACI, TDO, T14, TIGIT, TIM3, TLR, TLR2, TLR4, TLR5, TLR9, TMEF1, TNFa, TNFRSF7, Tp55, TREM1, TSLP, TSLPR, TWEAK, VEGF, VISTA, Vstm3, WUCAM, и XCR1.
77. Связывающий белок по п. 74, где первая пара из VH1 и VL1, VH2 и VL2 и VH3 и VL3 образует антигенсвязывающий сайт, который связывает полипептид CD3 человека, вторая пара из VH1 и VL1, VH2 и VL2 и VH3 и VL3 образует антигенсвязывающий сайт, который связывает полипептид CD28 человека, и третья пара из VH1 и VL1, VH2 и VL2 и VH3 и VL3 образует антигенсвязывающий сайт, который связывает целевой антиген человека, выбранный из группы, состоящей из A2AR, APRIL, ATPDазы, BAFF, BAFFR, BCMA, BlyS, BTK, BTLA, B7DC, B7H1, B7H4, B7H5, B7H6, B7H7, B7RP1, B7-4, C3, C5, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL7, CCL8, CCL11, CCL15, CCL17, CCL19, CCL20, CCL21, CCL24, CCL25, CCL26, CCR3, CCR4, CD3, CD19, CD20, CD23, CD24, CD27, CD28, CD38, CD39, CD40, CD70, CD80, CD86, CD122, CD137, CD137L, CD152, CD154, CD160, CD272, CD273, CD274, CD275, CD276, CD278, CD279, CDH1, хитиназы, CLEC9, CLEC91, CRTH2, CSF-1, CSF-2, CSF-3, CX3CL1, CXCL12, CXCL13, CXCR3, DNGR-1, эктонуклеозидтрифосфатдифосфогидролазы 1, EGFR, ENTPD1, FCER1A, FCER1, FLAP, FOLH1, Gi24, GITR, GITRL, GM-CSF, Her2, HHLA2, HMGB1, HVEM, ICOSLG, IDO, IFNα, IgE, IGF1R, IL2Rбета, IL1, IL1A, IL1B, IL1F10, IL2, IL4, IL4Ra, IL5, IL5R, IL6, IL7, IL7Ra, IL8, IL9, IL9R, IL10, rhIL10, IL12, IL13, IL13Ra1, IL13Ra2, IL15, IL17, IL17Rb, IL18, IL22, IL23, IL25, IL27, IL33, IL35, ITGB4, ITK, KIR, LAG3, LAMP1, лептина, LPFS2, MHC класса II, NCR3LG1, NKG2D, NTPDазы-1, OX40, OX40L, PD-1H, тромбоцитарного рецептора, PROM1, S152, SISP1, SLC, SPG64, ST2, STEAP2, Syk-киназы, TACI, TDO, T14, TIGIT, TIM3, TLR, TLR2, TLR4, TLR5, TLR9, TMEF1, TNFa, TNFRSF7, Tp55, TREM1, TSLP, TSLPR, TWEAK, VEGF, VISTA, Vstm3, WUCAM, и XCR1.
78. Набор полинуклеотидов, содержащий:
(a) первый полинуклеотид, содержащий последовательность под SEQ ID NO:73, второй полинуклеотид, содержащий последовательность под SEQ ID NO:72, третий полинуклеотид, содержащий последовательность под SEQ ID NO:74, и четвертый полинуклеотид, содержащий последовательность под SEQ ID NO:75;
(b) первый полинуклеотид, содержащий последовательность под SEQ ID NO:73, второй полинуклеотид, содержащий последовательность под SEQ ID NO:76, третий полинуклеотид, содержащий последовательность под SEQ ID NO:77, и четвертый полинуклеотид, содержащий последовательность под SEQ ID NO:75;
(c) первый полинуклеотид, содержащий последовательность под SEQ ID NO:73, второй полинуклеотид, содержащий последовательность под SEQ ID NO:78, третий полинуклеотид, содержащий последовательность под SEQ ID NO:79, и четвертый полинуклеотид, содержащий последовательность под SEQ ID NO:75;
(d) первый полинуклеотид, содержащий последовательность под SEQ ID NO:73, второй полинуклеотид, содержащий последовательность под SEQ ID NO:72, третий полинуклеотид, содержащий последовательность под SEQ ID NO:80, и четвертый полинуклеотид, содержащий последовательность под SEQ ID NO:81;
(e) первый полинуклеотид, содержащий последовательность под SEQ ID NO:73, второй полинуклеотид, содержащий последовательность под SEQ ID NO:76, третий полинуклеотид, содержащий последовательность под SEQ ID NO:82, и четвертый полинуклеотид, содержащий последовательность под SEQ ID NO:81; или
(f) первый полинуклеотид, содержащий последовательность под SEQ ID NO:73, второй полинуклеотид, содержащий последовательность под SEQ ID NO:78, третий полинуклеотид, содержащий последовательность под SEQ ID NO:83, и четвертый полинуклеотид, содержащий последовательность под SEQ ID NO:81.
79. Полинуклеотид, кодирующий связывающий белок по любому из пп. 1-77.
80. Вектор, содержащий полинуклеотид по п. 79.
81. Клетка-хозяин, содержащая набор полинуклеотидов по п. 78, полинуклеотид по п. 79 или вектор по п. 80.
82. Способ получения связывающего белка, предусматривающий культивирование клетки-хозяина по п. 81, за счет чего обеспечивается получение связывающего белка.
83. Способ по п. 82, дополнительно предусматривающий извлечение связывающего белка из клетки-хозяина.
84. Фармацевтическая композиция, содержащая связывающий белок по любому из пп. 1-77 и фармацевтически приемлемый носитель.
85. Способ предупреждения и/или лечения рака у пациента, предусматривающий введение пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного связывающего белка по любому из пп. 1-73 или фармацевтической композиции по п. 84.
86. Способ по п. 85, где связывающий белок содержит один антигенсвязывающий сайт, который связывает поверхностный белок Т-клеток, и другой антигенсвязывающий сайт, который связывает внеклеточный домен полипептида CD38 человека.
87. Способ по п. 86, где связывающий белок представляет собой триспецифический связывающий белок, содержащий первый антигенсвязывающий сайт, который связывает CD3, второй антигенсвязывающий сайт, который связывает CD28, и третий антигенсвязывающий сайт, который связывает внеклеточный домен полипептида CD38 человека.
88. Способ по любому из пп. 85-87, где по меньшей мере один связывающий белок вводят совместно с химиотерапевтическим средством.
89. Способ по любому из пп. 85-88, где рак представляет собой множественную миелому.
90. Способ по любому из пп. 85-88, где рак представляет собой острый миелоидный лейкоз (AML), острый лимфобластный лейкоз (ALL), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL) или B-клеточную лимфому.
91. Способ по любому из пп. 85-90, где пациентом является человек.
92. Способ по любому из пп. 85-91, где пациент выбран для лечения ввиду того, что раковые клетки экспрессируют полипептид CD38 изоформы Е человека на своей клеточной поверхности.
RU2024102366A 2017-10-10 2018-10-09 Антитела к cd38 и комбинации с антителами к cd3 и сd28 RU2024102366A (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62/570,655 2017-10-10
US62/570,660 2017-10-11
US62/676,221 2018-05-24
EP18187186.4 2018-08-03

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020115450A Division RU2812910C2 (ru) 2017-10-10 2018-10-09 Антитела к cd38 и комбинации с антителами к cd3 и cd28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2024102366A true RU2024102366A (ru) 2024-02-08

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2019522459A5 (ru)
US11192960B2 (en) Trispecific and/or trivalent binding proteins
US20210189011A1 (en) Dual Variable Region Antibody-Like Binding Proteins Having Cross-Over Binding Region Orientation
TWI821202B (zh) 抗ｃｄ３８抗體及其使用方法
CA2803392A1 (en) Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
AU2011323521A1 (en) Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
US11932704B2 (en) Trispecific and/or trivalent binding proteins
RU2024102366A (ru) Антитела к cd38 и комбинации с антителами к cd3 и сd28
RU2023128356A (ru) Антитела к cd38 и комбинации с антителами к cd3 и сd28
NZ616174B2 (en) Dual variable region antibody-like binding proteins having cross-over binding region orientation