RU2023134425A

RU2023134425A - Фармацевтическая композиция, включающая вариант рн20 гиалуронидазы человека и лекарственное средство, для подкожного введения

Info

Publication number: RU2023134425A
Application number: RU2023134425A
Authority: RU
Inventors: Сун Чэ ПАК; Хе-Син ЧОН; Сон Чу ЛИ; Кёван Ким; Минсо Бён; Ки Сок Нам
Original assignee: Алтеоген Инк.
Priority date: 2019-03-25
Filing date: 2020-03-24
Publication date: 2024-01-19

Claims

1. Фармацевтическая композиция, содержащая:

(а) лекарственное средство и

(b) вариант PH20,

где вариант PH20 содержит одну или несколько замен аминокислотных остатков, выбранных из группы, состоящей из S343E, M345T, K349E, L353A, L354I, N356E и I361T, в PH20 дикого типа, имеющего последовательность SEQ ID NO: 1.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где вариант PH20 содержит одну или несколько замен аминокислотных остатков, выбранных из группы, состоящей из L354I и N356E.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где вариант PH20 дополнительно содержит одну или несколько замен аминокислотных остатков в одной или нескольких областях, выбранных из группы, состоящей из области альфа-спирали и области, соответствующей линкерной области в PH20 дикого типа из SEQ ID NO: 1.

4. Фармацевтическая композиция по п. 3, где область альфа-спирали PH20 дикого типа из SEQ ID NO: 1 представляет собой область альфа-спирали 8 (от S347 до C381), а линкерная область представляет собой линкерную область (от A333 до R346) между альфа-спиралью 7 и альфа-спиралью 8.

5. Фармацевтическая композиция по п. 4, где область альфа-спирали и область, соответствующая линкерной области, представляют собой области от T341 до N363, от T341 до I361, от L342 до I361, от S343 до I361, от I344 до I361, от M345 до I361 или от M345 до N363 PH20 дикого типа с SEQ ID NO: 1.

6. Фармацевтическая композиция по п. 4, где одна или несколько областей, выбранных из группы, состоящей из области альфа-спирали 8 (от S347 до C381) и линкерной области (от A333 до R346) между альфа-спиралью 7 и альфа-спиралью 8 PH20 дикого типа из SEQ ID NO: 1 заменены одним или несколькими аминокислотными остатками из аминокислотной последовательности соответствующей области Hyal1.

7. Фармацевтическая композиция по п. 1, где вариант PH20 содержит замену (замены) аминокислотного остатка L354I и/или N356E, а также включает замену (замены) аминокислотного остатка в одном или нескольких положениях, выбранных из группы, состоящий из T341, L342, S343, I344, M345, S347, M348, K349, L352, L353, D355, E359, I361 и N363.

8. Фармацевтическая композиция по п. 7, где вариант PH20 содержит замену (замены) аминокислотного остатка L354I и/или N356E, а также включает одну или несколько замен аминокислотных остатков, выбранных из группы, состоящей из T341S, L342W, S343E, I344N, M345T, S347T, M348K, K349E, L352Q, L353A, D355K, E359D, I361T и N363G.

9. Фармацевтическая композиция по п. 7, где вариант PH20 содержит замену аминокислотного остатка M345T, S347T, M348K, K349E, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D и I361T.

10. Фармацевтическая композиция по п. 9, где вариант PH20 дополнительно содержит одну или несколько замен аминокислотных остатков, выбранных из группы, состоящей из T341S, L342W, S343E, I344N и N363G.

11. Фармацевтическая композиция по п. 10, где вариант PH20 содержит любую замену одного аминокислотного остатка, выбранную из следующих групп:

(а) T341S, L342W, S343E, I344N, M345T, S347T, M348K, K349E, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D и I361T;

(b) L342W, S343E, I344N, M345T, S347T, M348K, K349E, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D и I361T;

(c) M345T, S347T, M348K, K349E, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D и I361T;

(d) M345T, S347T, M348K, K349E, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D, I361T и N363G;

(e) I344N, M345T, S347T, M348K, K349E, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D и I361T; и

(f) S343E, I344N, M345T, S347T, M348K, K349E, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D и I361T.

12. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-11, где вариант PH20 дополнительно включает делецию одного или нескольких аминокислотных остатков по меньшей мере в одном из С-конца и N-конца.

13. Фармацевтическая композиция по п. 12, где в варианте PH20 один или несколько аминокислотных остатков удалены путем расщепления перед аминокислотным остатком, выбранным из группы, состоящей из M1-P42 на N-конце.

14. Фармацевтическая композиция по п. 13, где в варианте PH20 один или несколько аминокислотных остатков удалены путем расщепления перед аминокислотным остатком L36, N37, F38, R39, A40, P41 или P42 на N-конце.

15. Фармацевтическая композиция по п. 12, где в варианте PH20 один или несколько аминокислотных остатков удалены путем расщепления после аминокислотного остатка, выбранного из группы, состоящей из V455-L509 на С-конце.

16. Фармацевтическая композиция по п. 15, где в варианте PH20 один или несколько аминокислотных остатков удалены путем расщепления после аминокислотного остатка, выбранного из группы, состоящей из V455-S490 на С-конце.

17. Фармацевтическая композиция по п. 16, где в варианте PH20 один или несколько аминокислотных остатков удалены путем расщепления после аминокислотного остатка V455, C458, D461, C464, I465, D466, A467, F468, K470, P471, P472, M473, E474, T475, E476, P478, I480, Y482, A484, P486, T488 или S490 на C-конце.

18. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-17, где вариант PH20 дополнительно содержит на N-конце сигнальный пептид, полученный из гиалуронидазы-1 человека (Hyal1), гормона роста человека или сывороточного альбумина человека.

19. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-11, где вариант PH20 имеет аминокислотную последовательность, выбранную из аминокислотных последовательностей от SEQ ID NO: 5 до SEQ ID NO: 50.

20. Фармацевтическая композиция по п. 19, где вариант PH20 имеет последовательность SEQ ID NO: 44.

21. Фармацевтическая композиция по п. 1, где лекарственное средство представляет собой белковое лекарственное средство, антитело, малую молекулу, аптамер, агент для РНК-интерференции, антисмысловой олигонуклеотид или клеточный терапевтический агент.

22. Фармацевтическая композиция по п. 21, где лекарственное средство представляет собой антитело, растворимый рецептор или его Fc-слитый белок.

23. Фармацевтическая композиция по п. 22, где антитело связывается с одним или несколькими антигенами, выбранными из группы, состоящей из 4-1BB, интегрина, бета-амилоида, ангиопоэтина, аналога 3 ангиопоэтина, фактора активации B-клеток (BAFF), B7-H3, комплемента 5, CCR4, CD3, CD4, CD6, CD11a, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD38, CD52, CD62, CD79b, CD80, CGRP, клаудина-18, фактора комплемента D, CTLA4 , DLL3, рецептора EGF, фактора гемофилии, Fc-рецептора, FGF23, фолатного рецептора, GD2, GM-CSF, HER2, HER3, рецептора интерферона, гамма-интерферона, IgE, рецептора IGF-1, интерлейкина 1, рецептора интерлейкина 2, рецептора интерлейкина 4, интерлейкина 5, рецептора интерлейкина 5, интерлейкина 6, рецептора интерлейкина 6, интерлейкина 7, интерлейкина 12/23, интерлейкина 13, интерлейкина 17A, рецептора интерлейкина 17А, рецептора интерлейкина 31, рецептора интерлейкина 36, LAG3, LFA3, NGF, PVSK9 PD-1, PD-L1, RANK-L, SLAMF7, тканевого фактора, TNF, VEGF и vWF.

24. Фармацевтическая композиция по п. 22, где антитело представляет собой одно или несколько антител, выбранных из группы, состоящей из утомилумаба, натализумаба, этролизумаба, ведолизумаба, бимагрумаба, бапинейзумаба, кренезумаба, соланезумаба, адуканумаба, гантенерумаба, AMI 361780, несвакумаба, вануцизумаба, эвинакумаба, табалумаба, ланалумаба, белимумаба, омбуртамаба, равулизумаба, экулизумаба, могамулизумаба, отеликсизумаба, теплизумаба, муромонаба, тебентафуспа, блинатумомаба, REGN1979, ибализумаба, занолимумаба, итолизумаба, эфализумаба, инебилизумаба, тафаситумаба, лонкастуксимаба тезирина, окрелизумаба, ублитуксимаба, обинутузумаба, офатумумаба, ритуксимаба, тозитумомаба, ибритумомаба тиуксетана, эпратузумаба, инотузумаба озогамицина, моксетумомаба пасудотокса, брентуксимаба ведотина, вадастуксимаба талирина, гемтузумаба озогамицина, даратумумаба, изатуксимаба, алемтузумаба, кризанлизумаба, полатузумаба ведотина, галиксимаба, эптинезумаба, фреманезумаба, галканезумаба, эренумаба, золбетуксимаба, лампализумаба, тремелимумаба, залифрелимаба, ипилимумаба, ровалпитузумаба тезирина, цетуксимаба, депатуксизумаба, залутумумаба, нецитумумаба, панитумумаба, эмицизумаба, нипокалимаба, розаноликсизумаба, буросумаба, фарлетузумаба, мирветуксимаба соравтанзина, динутуксимаба, накситамаба, отилимаба, маргетуксимаба, пертузумаба, трастузумаба, трастузумаба дерутексана, трастузумаба эмтанзина, трастузумаба дуокармазина, патритумаба, анифролумаба, эмапалумаба, лигелизумаба, омализумаба, далотузумаба, фигитумумаба, тепротумумаба, гебокизумаба, канакинумаба, даклизумаба, базиликсимаба, дупилумаба, меполизумаба, реслизумаба, бенрализумаба, клазакизумаба, олокизумаба, сирукумаба, силтуксимаба, сарилумаба, сатрализумаба, тоцилизумаба, REGN88, секукинумаба, устекинумаба, бриакинумаба, лебрикизумаба, тралокинумаба, иксекизумаба, бимекизумаба, бродалумаба, бразикумаба, гуселкумаба, рисанкизумаба, тилдракизумаба, мирикизумаба, немолизумаба, спесолимаба, релатлимаба, нарсоплимаба, фасинумаба, танезумаба, алирокумаба, эволокумаба, бокоцизумаба, ламбролизумаба, балстилимаба, камрелизумаба, цемиплимаба, достарлимаба, пролголимаба, синтилимаба, спартализумаба, тислелизумаба, пембролизумаба, ниволумаба, атезолизумаба, авелумаба, энвафолимаба, дурвалумаба, бинтрафуспа альфа, деносумаба, элотузумаба, концизумаба, марстацимаба, инфликсимаба, адалимумаба, голимумаба, цертолизумаба пегола, озорализумаба, бролуцизумаба, ранибизумаба, бевацизумаба, фарицимаба, рамуцирумаба и каплацизумаба.

25. Фармацевтическая композиция по п. 22, где растворимый рецептор, или растворимый рецептор, включенный в Fc-слитый белок из растворимого рецептора, выбран из группы, состоящей из растворимого рецептора TNF-α, растворимого рецептора VEGF, CTLA-4, растворимого рецептора интерлейкина 1 и растворимого рецептора LFA3.

26. Фармацевтическая композиция по п. 25, где Fc-слитый белок из растворимого рецептора выбран из группы, состоящей из этанерцепта, афлиберцепта, абатацепта, белатацепта, рилонацепта и алефацепта.

27. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно содержащая один или несколько компонентов, выбранных из группы, состоящей из буфера, стабилизатора и поверхностно-активного вещества.

28. Фармацевтическая композиция по п. 27, где буфер включает один или несколько буферов, выбранных из группы, состоящей из малата, формиата, цитрата, ацетата, пропионата, пиридина, пиперазина, какодилата, сукцината, 2-(N-морфолино) этансульфоновой кислоты (MES), гистидина, Трис, бис-Трис, фосфата, этаноламина, карбоната, пиперазин-N,N'-бис(2-этансульфоновой кислоты) (PIPES), имидазола, Бис-Трис пропана, N,N-бис(2-гидроксиэтил)-2-аминоэтансульфоновой кислоты (BES), 3-(N-морфолино)пропансульфоновой кислоты (MOPS), гидроксиэтил-пиперазинэтансульфоновой кислоты (HEPES), пирофосфата и триэтаноламина;

стабилизатор включает одно или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из углеводов, сахаров или их гидратов, сахароспиртов или их гидратов, и аминокислоты; и

поверхностно-активное вещество включает одно или несколько неионных поверхностно-активных веществ, выбранных из группы, состоящей из сложного эфира полиоксиэтилен-сорбитана и жирной кислоты, полиэтиленполипропиленгликоля, полиоксиэтилен-стеарата, простых полиоксиэтиленалкиловых эфиров, сополимера полиоксиэтилена-полиоксипропилена, и додецилсульфата натрия (SDS).

29. Фармацевтическая композиция по п. 28, где углеводы, сахара или сахароспирты включают один или несколько компонентов, выбранных из группы, состоящей из трегалозы или ее гидратов, сахарозы, сахарина, глицерина, эритритола, треитола, ксилитола, арабитола, рибитола, маннитола, сорбитола, галактитола, фуцитола, идитола, инозитола, волемитола, изомальта, мальтитола, полиглицитола, циклодекстрина, гидроксилпропилциклодекстрина и глюкозы; и

аминокислота включает одну или несколько аминокислот, выбранных из группы, состоящей из глутамина, глутаминовой кислоты, глицина, лизина, лизиллизина, лейцина, метионина, валина, серина, селенометионина, цитруллина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, орнитина, изолейцина, таурина, теанина, треонина, триптофана, тирозина, фенилаланина, пролина, пирролизина, гистидина и аланина.

30. Фармацевтическая композиция по п. 27, содержащая гистидиновый буфер, обеспечивающий pH 5,5 ± 2,0, трегалозу и метионин.

31. Фармацевтическая композиция по п. 27, содержащая гистидиновый буфер, обеспечивающий pH 5,5 ± 2,0, трегалозу, метионин и полисорбат.

32. Фармацевтическая композиция по п. 31, содержащая гистидиновый буфер, обеспечивающий pH 5,5±2,0, 10-400 мМ α,α-трегалозу, 1-50 мМ метионин и от 0,0000001% (мас./об.) до 0,5% (мас./об.) полисорбата.

33. Состав для подкожного введения, содержащий фармацевтическую композицию по любому из пп. 1-32.