Claims (59)
1. Иммуногенная композиция, содержащая:1. Immunogenic composition containing:
(a) гликопротеин S коронавируса (S CoV) в форме наночастицы с ядром из поверхностно-активного вещества, причем поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество;(a) coronavirus S glycoprotein (S CoV) in the form of a nanoparticle with a surfactant core, wherein the surfactant is a non-ionic surfactant;
(b) по меньшей мере три гликопротеина гемагглютинина (НА), причем каждый гликопротеин НА происходит от другого штамма гриппа; и(b) at least three hemagglutinin (HA) glycoproteins, each HA glycoprotein being derived from a different influenza strain; And
(c) фармацевтически приемлемый буфер.(c) a pharmaceutically acceptable buffer.
2. Иммуногенная композиция по п. 1, в которой по меньшей мере три гликопротеина НА находятся в форме, выбранной из группы, состоящей из: 2. The immunogenic composition according to claim 1, in which at least three HA glycoproteins are in a form selected from the group consisting of:
(а) наночастиц с ядром из поверхностно-активного вещества, содержащих гемагглютинин (НА); (a) nanoparticles with a surfactant core containing hemagglutinin (HA);
(b) HaSMaN (наночастиц гемагглютинина с сапониновой матрицей); (b) HaSMaN (hemagglutinin nanoparticles with saponin matrix);
(c) инактивированного цельного вируса гриппа; (c) inactivated whole influenza virus;
(d) композиции гемагглютинина, экстрагированной из вируса гриппа; необязательно композиции расщепленного вириона гриппа или композиции субъединицы вируса гриппа;(d) a hemagglutinin composition extracted from influenza virus; optionally a split influenza virion composition or an influenza virus subunit composition;
и любой их комбинации.and any combination thereof.
3. Иммуногенная композиция по п. 2, в которой по меньшей мере один гликопротеин НА находится в форме наночастицы с ядром из поверхностно-активного вещества, содержащей НА, и по меньшей мере один гликопротеин НА находится в форме HaSMaN. 3. The immunogenic composition according to claim 2, wherein the at least one HA glycoprotein is in the form of a nanoparticle with a surfactant core containing HA, and the at least one HA glycoprotein is in the form of HaSMaN.
4. Иммуногенная композиция по п. 3, в которой гликопротеин гемагглютинина наночастицы с ядром из поверхностно-активного вещества происходит из штамма гриппа типа B.4. The immunogenic composition according to claim 3, wherein the hemagglutinin glycoprotein nanoparticle with a surfactant core is derived from an influenza type B strain.
5. Иммуногенная композиция по п. 3, в которой гликопротеин гемагглютинина наночастицы с ядром из поверхностно-активного вещества происходит из штамма гриппа типа A.5. The immunogenic composition according to claim 3, wherein the hemagglutinin glycoprotein nanoparticle with a surfactant core is derived from an influenza type A strain.
6. Иммуногенная композиция по п. 3, в которой наночастица с ядром из поверхностно-активного вещества представляет собой устойчивую к трипсину наночастицу.6. The immunogenic composition according to claim 3, wherein the surfactant-core nanoparticle is a trypsin-resistant nanoparticle.
7. Иммуногенная композиция по п. 3, в которой HaSMaN представляет собой устойчивую к трипсину наночастицу.7. The immunogenic composition according to claim 3, in which HaSMaN is a trypsin-resistant nanoparticle.
8. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-7, в которой каждый гликопротеин НА происходит от другого штамма гриппа. 8. Immunogenic composition according to any one of paragraphs. 1-7, in which each HA glycoprotein is derived from a different influenza strain.
9. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-8, содержащая до 4, до 5, до 6, до 7, до 8, до 9 или до 10 гликопротеинов НА.9. Immunogenic composition according to any one of paragraphs. 1-8, containing up to 4, up to 5, up to 6, up to 7, up to 8, up to 9 or up to 10 HA glycoproteins.
10. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-9, в которой каждый гликопротеин НА находится в форме наночастицы.10. Immunogenic composition according to any one of paragraphs. 1-9, in which each HA glycoprotein is in the form of a nanoparticle.
11. Иммуногенная композиция по п. 10, в которой каждая наночастица содержит гликопротеин НА от одного штамма гриппа. 11. Immunogenic composition according to claim 10, in which each nanoparticle contains the HA glycoprotein from one strain of influenza.
12. Иммуногенная композиция по п. 11, в которой каждая наночастица представляет собой наночастицу с ядром из поверхностно-активного вещества или HaSMaN.12. The immunogenic composition of claim 11, wherein each nanoparticle is a surfactant-core nanoparticle or HaSMaN.
13. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-12, содержащая адъювант.13. Immunogenic composition according to any one of paragraphs. 1-12 containing an adjuvant.
14. Иммуногенная композиция по п. 13, в которой адъювант представляет собой сапониновый адъювант.14. The immunogenic composition according to claim 13, wherein the adjuvant is a saponin adjuvant.
15. Иммуногенная композиция по п. 14, в которой сапониновый адъювант содержит по меньшей мере две частицы ISCOM, причем:15. Immunogenic composition according to claim 14, in which the saponin adjuvant contains at least two ISCOM particles, and:
первая частица ISCOM содержит фракцию А Quillaja Saponaria Molina, а не фракцию C Quillaja Saponaria Molina; иthe first ISCOM particle contains fraction A of Quillaja Saponaria Molina rather than fraction C of Quillaja Saponaria Molina; And
вторая частица ISCOM содержит фракцию C Quillaja Saponaria Molina, а не фракцию A Quillaja Saponaria Molina.the second ISCOM particle contains the C Quillaja Saponaria Molina fraction rather than the A Quillaja Saponaria Molina fraction.
16. Иммуногенная композиция по п. 15, в которой фракция А Quillaja Saponaria Molina составляет 50-96% по массе, а фракция C Quillaja Saponaria Molina составляет остаток, соответственно, от суммы масс фракции A Quillaja Saponaria Molina и фракции C Quillaja Saponaria Molina в адъюванте.16. Immunogenic composition according to claim 15, in which fraction A Quillaja Saponaria Molina is 50-96% by weight, and fraction C Quillaja Saponaria Molina is the remainder, respectively, of the sum of the masses of fraction A Quillaja Saponaria Molina and fraction C Quillaja Saponaria Molina in adjuvant.
17. Иммуногенная композиция по п. 15, в которой фракция A Quillaja Saponaria Molina и фракция C Quillaja Saponaria Molina составляет около 85% по массе и около 15% по массе, соответственно, суммы масс фракции A Quillaja Saponaria Molina и фракции C Quillaja Saponaria Molina в адъюванте.17. The immunogenic composition according to claim 15, in which fraction A Quillaja Saponaria Molina and fraction C Quillaja Saponaria Molina constitute about 85% by weight and about 15% by weight, respectively, the sum of the masses of fraction A Quillaja Saponaria Molina and fraction C Quillaja Saponaria Molina in the adjuvant.
18. Иммуногенная композиция по любому из пп. 13-17, содержащая около 50 мкг или около 75 мкг сапонинового адъюванта.18. Immunogenic composition according to any one of paragraphs. 13-17, containing about 50 μg or about 75 μg of saponin adjuvant.
19. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-18, в которой поверхностно-активное вещество представляет собой PS80.19. Immunogenic composition according to any one of paragraphs. 1-18, in which the surfactant is PS80.
20. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-19, в которой штамм гриппа относится к подтипу, выбранному из группы, состоящей из H1, H2, H3, H4, H5, H6, H7, H8, H9, H10, H11, H12, H13, H14, H15, H16, H17 и H18.20. Immunogenic composition according to any one of paragraphs. 1-19, wherein the influenza strain is of a subtype selected from the group consisting of H1, H2, H3, H4, H5, H6, H7, H8, H9, H10, H11, H12, H13, H14, H15, H16, H17 and H18.
21. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-20, в которой фармацевтически приемлемый буфер содержит (i) фосфат натрия в концентрации около 25 мМ; (ii) хлорид натрия в концентрации около 150 мМ; (iii) аргинина гидрохлорид в концентрации около 100 мМ; (iv) трегалозу в концентрации около 5%; причем pH композиции составляет около 7,5.21. Immunogenic composition according to any one of paragraphs. 1-20, wherein the pharmaceutically acceptable buffer contains (i) sodium phosphate at a concentration of about 25 mM; (ii) sodium chloride at a concentration of about 150 mM; (iii) arginine hydrochloride at a concentration of about 100 mM; (iv) trehalose at a concentration of about 5%; wherein the pH of the composition is about 7.5.
22. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-21, в которой гликопротеин S CoV содержит:22. Immunogenic composition according to any one of paragraphs. 1-21, in which the CoV S glycoprotein contains:
(i) субъединицу S1 с инактивированным сайтом расщепления фурином, причем субъединица S1 содержит N-концевой домен (NTD), рецептор-связывающий домен (RBD), субдомены 1 и 2 (SD1/2), при этом инактивированный сайт расщепления фурином имеет аминокислотную последовательность QQAQ (SEQ ID №: 7);(i) an S1 subunit with an inactivated furin cleavage site, wherein the S1 subunit contains an N-terminal domain (NTD), a receptor binding domain (RBD), subdomains 1 and 2 (SD1/2), wherein the inactivated furin cleavage site has the amino acid sequence QQAQ (SEQ ID No: 7);
при этом NTD необязательно содержит одну или более модификаций, выбранных из группы, состоящей из:wherein the NTD optionally contains one or more modifications selected from the group consisting of:
(a) делеции одной или более аминокислот, выбранных из группы, состоящей из аминокислот 56, 57, 131, 132, 144, 145, 228, 229, 230, 231, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240 и их комбинаций; (a) deletion of one or more amino acids selected from the group consisting of amino acids 56, 57, 131, 132, 144, 145, 228, 229, 230, 231, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240 and their combinations;
(b) вставки 1, 2, 3 или 4 аминокислот после аминокислоты 132; и(b) insertions of 1, 2, 3 or 4 amino acids after amino acid 132; And
(c) мутации одной или более аминокислот, выбранных из группы, состоящей из аминокислот 5, 6, 7, 13, 51, 53, 56, 57, 62, 63, 67, 82, 125, 129, 131, 132, 133, 139, 143, 144, 145, 177, 200, 201, 202, 209, 229, 233, 240, 245 и их комбинаций;(c) mutation of one or more amino acids selected from the group consisting of amino acids 5, 6, 7, 13, 51, 53, 56, 57, 62, 63, 67, 82, 125, 129, 131, 132, 133, 139, 143, 144, 145, 177, 200, 201, 202, 209, 229, 233, 240, 245 and their combinations;
причем RBD необязательно содержит мутацию одной или более аминокислот, выбранных из группы, состоящей из аминокислот 333, 404, 419, 426, 439, 440, 464, 465, 471, 477, 481, 488 и их комбинаций;wherein the RBD optionally contains a mutation of one or more amino acids selected from the group consisting of amino acids 333, 404, 419, 426, 439, 440, 464, 465, 471, 477, 481, 488 and combinations thereof;
причем домен SD1/2 необязательно содержит мутацию одной или более аминокислот, выбранных из группы, состоящей из 557, 600, 601, 642, 664, 668 и их комбинаций; иwherein the SD1/2 domain optionally contains a mutation of one or more amino acids selected from the group consisting of 557, 600, 601, 642, 664, 668 and combinations thereof; And
(ii) субъединицу S2, причем аминокислоты 973 и 974 представляют собой пролин, (ii) the S2 subunit, amino acids 973 and 974 being proline,
при этом субъединица S2 необязательно содержит одну или более модификаций, выбранных из группы, состоящей из:wherein the S2 subunit optionally contains one or more modifications selected from the group consisting of:
(а) делеции одной или более аминокислот из 676-685, 676-702, 702-711, 775-793, 806-815 и их комбинаций;(a) deletions of one or more amino acids from 676-685, 676-702, 702-711, 775-793, 806-815 and combinations thereof;
(b) мутации одной или более аминокислот, выбранных из группы, состоящей из 688, 703, 846, 875, 937, 969, 1014, 1058, 1105 и 1163 и их комбинаций; и(b) mutations of one or more amino acids selected from the group consisting of 688, 703, 846, 875, 937, 969, 1014, 1058, 1105 and 1163 and combinations thereof; And
(c) делеции одной или более аминокислот из TMCT;(c) deletions of one or more amino acids from TMCT;
при этом аминокислоты гликопротеина S CoV пронумерованы относительно полипептида, имеющего последовательность SEQ ID №: 2.wherein the amino acids of the CoV S glycoprotein are numbered relative to the polypeptide having the sequence SEQ ID No: 2.
23. Иммуногенная композиция по п. 22, в которой гликопротеин S CoV содержит или состоит из аминокислотной последовательности, идентичной на по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% любой из SEQ ID №: 86-89, 105, 106, 112-115 и 164-168.23. The immunogenic composition according to claim 22, in which the CoV S glycoprotein contains or consists of an amino acid sequence identical to at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99% or 100% any of SEQ ID NO: 86-89, 105, 106, 112 -115 and 164-168.
24. Иммуногенная композиция по п. 23, в которой гликопротеин S CoV содержит последовательность, которая идентична на по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% SEQ ID №: 87. 24. The immunogenic composition according to claim 23, in which the CoV S glycoprotein contains a sequence that is at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94% identical, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99% or 100% SEQ ID NO: 87.
25. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-24, содержащая от около 1 мкг до около 50 мкг гликопротеина S CoV и от около 5 мкг до около 60 мкг гемагглютинина на штамм. 25. Immunogenic composition according to any one of paragraphs. 1-24, containing from about 1 μg to about 50 μg of CoV S glycoprotein and from about 5 μg to about 60 μg of hemagglutinin per strain.
26. Иммуногенная композиция по п. 25, содержащая от около 20 мкг до около 50 мкг гликопротеина S CoV и от около 24 мкг до примерно 40 мкг гемагглютинина на штамм.26. The immunogenic composition of claim 25, containing from about 20 μg to about 50 μg of CoV S glycoprotein and from about 24 μg to about 40 μg of hemagglutinin per strain.
27. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-26, содержащая около 3 мкг, около 5 мкг, около 25 мкг, около 22,5 мкг, около 7,5 мкг или около 2,5 мкг гликопротеина S коронавируса.27. Immunogenic composition according to any one of paragraphs. 1-26, containing about 3 μg, about 5 μg, about 25 μg, about 22.5 μg, about 7.5 μg or about 2.5 μg of coronavirus S glycoprotein.
28. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-26, содержащая около 5 мкг, около 10 мкг, около 24 мкг, около 25 мкг, около 26 мкг, около 27 мкг, около 28 мкг, около 29 мкг, около 30 мкг, около 31 мкг, около 32 мкг, около 33 мкг, около 34 мкг, около 35 мкг, около 36 мкг, около 37 мкг, около 38 мкг, около 39 мкг, около 40 мкг или около 60 мкг гемагглютинина на штамм.28. Immunogenic composition according to any one of paragraphs. 1-26, containing about 5 μg, about 10 μg, about 24 μg, about 25 μg, about 26 μg, about 27 μg, about 28 μg, about 29 μg, about 30 μg, about 31 μg, about 32 μg, about 33 micrograms, about 34 micrograms, about 35 micrograms, about 36 micrograms, about 37 micrograms, about 38 micrograms, about 39 micrograms, about 40 micrograms or about 60 micrograms of hemagglutinin per strain.
29. Способ стимуляции иммунного ответа против SARS-CoV-2, гетерогенного штамма SARS-CoV-2, вируса гриппа или их комбинации у субъекта, включающий введение иммуногенной композиции по любому из пп. 1-28.29. A method for stimulating an immune response against SARS-CoV-2, a heterogeneous strain of SARS-CoV-2, an influenza virus, or a combination thereof in a subject, comprising administering an immunogenic composition according to any one of paragraphs. 1-28.
30. Способ по п. 29, в котором субъекту вводят первую дозу в день 0 и бустерную дозу в день 56.30. The method of claim 29, wherein the subject is administered a first dose on day 0 and a booster dose on day 56.
31. Способ по п. 29 или 30, в котором иммуногенную композицию вводят внутримышечно.31. The method according to claim 29 or 30, in which the immunogenic composition is administered intramuscularly.
32. Способ по любому из пп. 29-31, в котором вводят однократную дозу иммуногенной композиции.32. Method according to any one of paragraphs. 29-31, in which a single dose of an immunogenic composition is administered.
33. Способ по п. 30, в котором гетерогенный штамм SARS-CoV-2 выбран из группы, состоящей из штамма Cal.20C SARS-CoV-2, штамма P.1 SARS-CoV-2, штамма B.1.351 SARS-CoV-2, штамма B.1.1.7 SARS-CoV-2, штамма B.1.617.2 SARS-CoV-2, штамма B.1.525, штамма B.1.526, штамма B.1.617.1, штамма C.37, штамма B.1.621 или штамма SARS-CoV-2 омикрон.33. The method according to claim 30, in which the heterogeneous SARS-CoV-2 strain is selected from the group consisting of SARS-CoV-2 strain Cal.20C, SARS-CoV-2 strain P.1, SARS-CoV strain B.1.351 -2, SARS-CoV-2 strain B.1.1.7, SARS-CoV-2 strain B.1.617.2, B.1.525 strain, B.1.526 strain, B.1.617.1 strain, C.37 strain, strain B.1.621 or SARS-CoV-2 omicron strain.
34. Способ по любому из пп. 29-33, в котором эффективность иммуногенной композиции для предотвращения коронавирусного заболевания-19 (COVID-19) составляет по меньшей мере 50%, по меньшей мере около 55%, по меньшей мере около 60%, по меньшей мере около 65%, по меньшей мере около 70%, по меньшей мере около 75%, по меньшей мере около 80%, по меньшей мере около 85%, по меньшей мере около 90%, по меньшей мере около 91%, по меньшей мере около 92%, по меньшей мере около 93%, по меньшей мере около 94%, по меньшей мере около 95%, по меньшей мере около 96%, по меньшей мере около 97%, по меньшей мере около 98%, или по меньшей мере около 99%, или около 100% в течение до около 2 месяцев, до около 2,5 месяцев, до около 3 месяцев, до около 3,5 месяцев, до около 4 месяцев, до около 4,5 месяцев, до около 5 месяцев, до около 5,5 месяцев, до около 6 месяцев, до около 6,5 месяцев, до около 7 месяцев, до около 7,5 месяцев, до около 8 месяцев, до около 8,5 месяцев, до около 9 месяцев, до около 9,5 месяцев, до около 10 месяцев, до около 10,5 месяцев, до около 11 месяцев, до около 11,5 месяцев или до около 12 месяцев после введения иммуногенной композиции. 34. Method according to any one of paragraphs. 29-33, wherein the effectiveness of the immunogenic composition for preventing coronavirus disease-19 (COVID-19) is at least 50%, at least about 55%, at least about 60%, at least about 65%, at least at least about 70%, at least about 75%, at least about 80%, at least about 85%, at least about 90%, at least about 91%, at least about 92%, at least about 93%, at least about 94%, at least about 95%, at least about 96%, at least about 97%, at least about 98%, or at least about 99%, or about 100 % for up to about 2 months, up to about 2.5 months, up to about 3 months, up to about 3.5 months, up to about 4 months, up to about 4.5 months, up to about 5 months, up to about 5.5 months , up to about 6 months, up to about 6.5 months, up to about 7 months, up to about 7.5 months, up to about 8 months, up to about 8.5 months, up to about 9 months, up to about 9.5 months, up to about 10 months, up to about 10.5 months, up to about 11 months, up to about 11.5 months, or up to about 12 months after administration of the immunogenic composition.
35. Способ по любому из пп. 29-33, в котором эффективность иммуногенной композиции для профилактики коронавирусного заболевания-19 (COVID-19) составляет от около 50% до около 99%, от около 50% до около 95%, от около 50% до около 90%, от около 50% до около 85%, от около 50% до около 80%, от около 60% до около 99%, от около 60% до около 95%, от около 60% до около 90%, от около 60% до около 85%, от около 60% до около 80%, от около 40% до около 99%, от около 40% до около 95%, от около 40% до около 90%, от около 40% до около 85%, от около 40% до около 80%, от около 40% до около 75%, от около 40% до около 70%, от около 40% до около 65%, от около 40% до около 55% или от около 40% до около 50% в течение до около 2 месяцев, до около 2,5 месяцев, до около 3 месяцев, до около 3,5 месяцев, до около 4 месяцев, до около 4,5 месяцев, до около 5 месяцев, до около 5,5 месяцев, до около 6 месяцев, до около 6,5 месяцев, до около 7 месяцев, до около 7,5 месяцев, до около 8 месяцев, до около 8,5 месяцев, до около 9 месяцев, до около 9,5 месяцев, до около 10 месяцев, до около 10,5 месяцев, до около 11 месяцев, до около 11,5 месяцев или до около 12 месяцев после введения иммуногенной композиции.35. Method according to any one of paragraphs. 29-33, wherein the effectiveness of the immunogenic composition for the prevention of coronavirus disease-19 (COVID-19) is from about 50% to about 99%, from about 50% to about 95%, from about 50% to about 90%, from about 50% to about 85%, from about 50% to about 80%, from about 60% to about 99%, from about 60% to about 95%, from about 60% to about 90%, from about 60% to about 85 %, from about 60% to about 80%, from about 40% to about 99%, from about 40% to about 95%, from about 40% to about 90%, from about 40% to about 85%, from about 40 % to about 80%, from about 40% to about 75%, from about 40% to about 70%, from about 40% to about 65%, from about 40% to about 55%, or from about 40% to about 50% for up to about 2 months, up to about 2.5 months, up to about 3 months, up to about 3.5 months, up to about 4 months, up to about 4.5 months, up to about 5 months, up to about 5.5 months, up to about 6 months, up to about 6.5 months, up to about 7 months, up to about 7.5 months, up to about 8 months, up to about 8.5 months, up to about 9 months, up to about 9.5 months, up to about 10 months, up to about 10.5 months, up to about 11 months, up to about 11.5 months, or up to about 12 months after administration of the immunogenic composition.
36. Предварительно заполненный шприц, содержащий иммуногенную композицию по любому из пп. 1-28.36. A pre-filled syringe containing an immunogenic composition according to any one of paragraphs. 1-28.