RU2022110238A - Индуцирующий цитотоксичность терапевтический агент - Google Patents
Индуцирующий цитотоксичность терапевтический агент Download PDFInfo
- Publication number
- RU2022110238A RU2022110238A RU2022110238A RU2022110238A RU2022110238A RU 2022110238 A RU2022110238 A RU 2022110238A RU 2022110238 A RU2022110238 A RU 2022110238A RU 2022110238 A RU2022110238 A RU 2022110238A RU 2022110238 A RU2022110238 A RU 2022110238A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- heavy chain
- chain constant
- bispecific antibody
- amino acid
- constant region
- Prior art date
Links
Claims (73)
1. Биспецифическое антитело, которое включает:
первую легкую цепь, содержащую первый домен VL и первый домен CL;
вторую легкую цепь, содержащую второй домен VL и второй домен CL;
первая тяжелая цепь, содержащая первую вариабельную область тяжелой цепи и первую константную область тяжелой цепи, причем первая константная область тяжелой цепи представляет собой константную область не дикого типа, содержащую одну из последовательностей SEQ ID NO: 23, 24, 25 и 26 с одной или более аминокислотными заменами и необязательно делецией аминокислот в положениях 446 и 447 согласно нумерации EU;
вторая тяжелая цепь, содержащая вторую вариабельную область тяжелой цепи и вторую константную область тяжелой цепи, причем вторая константная область тяжелой цепи является константной областью не дикого типа тяжелой цепи, содержащей одну из последовательностей SEQ ID NO: 23, 24, 25 и 26 с одной или более аминокислотными заменами и необязательно делецией аминокислот в положениях 446 и 447 согласно нумерации EU, где аминокислотная последовательность второй константной области тяжелой цепи является такой же или отличается от аминокислотной последовательности первой константной области тяжелой цепи, и имеет тот же изотип, что и первая константная область тяжелой цепи;
где первая легкая цепь и первая тяжелая цепь связываются с первым антигенсвязывающим доменом, который связывается с CD3,
где вторая легкая цепь и вторая тяжелая цепь связываются с образованием второго антигенсвязывающего домена, который не связывается с CD3, и который связывается с раковым антигеном, который не является CD3, при этом первая константная область тяжелой цепи связывается со второй константной областью тяжелой цепи,
где при измерении методом поверхностного плазмонного резонанса способность ассоциированных первой и второй константных областей тяжелой цепи связываться с данным человеческим рецептором Fcγy снижена, по сравнению со способностью человеческого антитела IgG дикого типа того же изотипа, что и биспецифическое антитело, связываться с человеческим рецептором Fcγ, в результате по меньшей мере одной из одной или более аминокислотных замен в пределах первой и второй константных областей тяжелой цепи,
где по меньшей мере одна замена в первой и второй константных областях тяжелой цепи представляет собой изменение в аминокислотной последовательности по сравнению с аминокислотной последовательностью константных областей тяжелой цепи антитела IgG человека дикого типа, и
где по меньшей мере одна из аминокислот, которая приводит к пониженной способности связываться с человеческим рецептором Fcγ, находится в положении, выбранном из следующих положений согласно нумерации EU в каждой первой и второй константных областях тяжелой цепи: 220, 226, 229, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 264, 265, 266, 267, 269, 270, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 325, 327, 328, 329, 330, 331 и 332.
2. Биспецифическое антитело по п. 1, где аминокислотная последовательность в положениях с 118 по 260 (согласно нумерации EU) первой константной области тяжелой цепи и второй константной области тяжелой цепи представляет собой последовательность соответствующей части SEQ ID NO: 24; или
аминокислотная последовательность в положениях с 261 по 447 (согласно нумерации EU) первой константной тяжелой цепи и второй константной области тяжелой цепи представляет собой последовательность соответствующей части SEQ ID NO: 26.
3. Биспецифическое антитело по п. 1, где каждая первая константная область тяжелой цепи и вторая константная область тяжелой цепи, каждая включает последовательность SEQ ID NO: 23 с одной или более заменами и, необязательно, делецию двух остатков на карбоксильном конце SEQ ГО NO: 23.
4. Биспецифическое антитело по п. 3, где одна или более замен включают замену как в первой, так и во второй константных областях тяжелой цепи в положении, выбранном из положений 233, 234, 235, 236, 327, 330 и 331 (согласно нумерации EU), причем замена в выбранном положении является аминокислотой из соответствующего положения в IgG2 или IgG4.
5. Биспецифическое антитело по п. 3, где одна или более замен включают замену как в первой, так и во второй константных областях тяжелой цепи в положении 234, 235 или 297 (согласно нумерации ЕС).
6. Биспецифическое антитело по п. 5, где одна или более замен включают замену аланином.
7. Биспецифическое антитело по п. 1, где аминокислотная последовательность второй константной области тяжелой цепи отличается от аминокислотной последовательности первой константной области тяжелой цепи.
8. Биспецифическое антитело по п. 7, где в одной из двух константных областях тяжелой цепи биспецифического антитела аминокислоты в положениях 349 и 366 (согласно нумерации EU) представляют собой цистеин и триптофан, соответственно; и в другой константной области тяжелой цепи биспецифического антитела аминокислоты в положениях 356, 366, 368 и 407 (согласно нумерации EU) представляют собой цистеин, серии, аланин и валин, соответственно.
9. Биспецифическое антитело по п. 7, где:
в одной из двух константных областях тяжелой цепи биспецифического антитела аминокислота в положении 356 представляет собой лизин,
в другой константной области тяжелой цепи биспецифического антитела аминокислота в положении 439 представляет собой глутаминовую кислоту; и
в одной из двух константных областях тяжелой цепи биспецифического антитела, но не в обеих, аминокислота в положении 435 является аргинином (согласно нумерации EU).
10. Биспецифическое антитело по п. 8, где аминокислоты согласно нумерации EU в положениях 446 и 447 делетированы в обеих константных областях тяжелой цепи биспецифического антитела.
11. Биспецифическое антитело по п. 1, где человеческий рецептор Fcγ выбран из FcγI, FcγIIA, FcγIIB, FcγIIIA и FcγIIIB.
12. Биспецифическое антитело по п. 1, где аминокислотная последовательность второй константной области тяжелой цепи является такой же, как и аминокислотная последовательность первой константной области тяжелой цепи.
13. Биспецифическое антитело по п. 1, где аминокислотная последовательность второй константной области тяжелой цепи отличается от аминокислотной последовательности первой константной области тяжелой цепи, и где процентное содержание гетеродимеров, образованных в смеси первой и второй тяжелых цепей выше процентного содержания гетеродимеров, которые были бы связаны, если бы две константные области тяжелой цепи были идентичными и соответствовали одной из SEQ ID NO 23-26.
14. Биспецифическое антитело по п. 13, где отличие между последовательностями первой и второй константной областью тяжелой цепи содержит отличие в одном или более положениях СН3 домена.
15. Биспецифическое антитело по п. 14, где отличие между последовательностями первой и второй константной области тяжелой цепи дополнительно содержат отличие в одном или более положениях СН1 домена, при этом одно или более положение СН1 домена взаимодействует с CL доменом.
16. Биспецифическое антитело по п. 1, где аминокислотная последовательность второй константной области тяжелой цепи отличается от аминокислотной последовательности первой константной области тяжелой цепи, и это отличие в последовательностях включает отличие в одном или более положениях СН1 домена двух константных областей тяжелой цепи, при этом одно или более положений СН1 домена взаимодействует с CL доменом.
17. Биспецифическое антитело по п. 1, где человеческий рецептор Fcγ выбран из FcγI, FcIIIγA и FcγIIIB.
18. Биспецифическое антитело по п. 1, где при измерении методом поверхностного плазмонного резонанса, способность биспецифического антитела связываться с каждым из человеческих рецепторов Fcγ, FcγI, FcγIIIA и FcγIIIB снижена по сравнению со способностью человеческого IgG антитела дикого типа того же изотипа, такого как биспецифическое антитело, связываться с теми же человеческими рецепторами Fcγ.
19. Биспецифическое антитело по п. 1, где при измерении методом поверхностного плазмонного резонанса, способность биспецифического антитела связываться с каждым из человеческих рецепторов Fcγ, FcγI, FcγIIA, FcγIIB, FcγIIIA и FcγIIIB снижается по сравнению со способностью человеческого антитела IgG дикого типа того же изотипа, такого как биспецифическое антитело, связываться с тем же человеческим рецептором Fcγ.
20. Биспецифическое антитело по п. 1, где константная область первой и второй тяжелой цепи является константной областью тяжелой цепи человека.
21. Биспецифическое антитело по п. 1, где ассоциированные первая и вторая константные области тяжелых цепей по существу не имеют обнаруживаемой способности связываться с данным человеческим рецептором Fcγ при измерении методом поверхностного плазмонного резонанса.
22. Биспецифическое антитело по п. 1, где ассоциированное первое и второе тяжелые константные области цепи по существу не имеют обнаруживаемой способности связываться с человеческими рецепторами Fcγ, FcγI, FcγIIA, FcγIIB, FcγIIIA и FcγIIIB при измерении методом поверхностного плазмонного резонанса.
23. Биспецифическое антитело по п. 3, где одна или более замен включают одну из следующих наборов замен как в первой, так и во второй константных областях тяжелой цепи (согласно нумерации EU):
(a) L234F, L235E, P331S, (b) C226S, C229S, P238S; (с) C226S, C229S;
(d) C226S, C229S, Е233Р, L234V, L235A.
24. Биспецифическое антитело по п. 1, где каждая первая и вторая константная область тяжелых цепей включает последовательность SEQ ID NO: 24 с одной или несколькими заменами и необязательно делецию двух остатков на карбоксильном конце SEQ ID NO: 24.
25. Биспецифическое антитело по п. 24, где одна или более замен включают один из следующих наборов замен как в первой, так и во второй константной области тяжелой цепи (согласно нумерации EU):
(a) H268Q, V309L, A330S и Р331 S;
(b) V234A;
(c) G237A;
(d) V234A и G237A;
(e) А235Е и G237A; или
(f) V234A, А235Е и G237A.
26. Биспецифическое антитело по п. 1, где первая константная область тяжелой цепи и вторая константная область тяжелой цепи включают последовательность SEQ ID NO: 25 с одной или более заменами и необязательно делецию двух остатков на карбоксильном конце SEQ ID NO: 25.
27. Биспецифическое антитело по п. 16, где одна или более замен включают одну из следующих замен как в первой, так и во второй константной области тяжелой цепи (согласно нумерации EU):
(a) F241A;
(b) D265A; или
(c) V264A.
28. Биспецифическое антитело по п. 1, где первая константная область тяжелой цепи и вторая константная область тяжелой цепи содержат последовательность SEQ ID NO: 26 с одной или несколькими заменами и необязательно делецию двух остатков на карбоксильном конце SEQ ID NO: 26.
29. Биспецифическое антитело по п. 28, где одна или более замен включают один из следующих наборов замен как в первой, так и во второй константной области тяжелой цепи (согласно нумерации EU): (a) L235A, G237A и Е318А; (b) L235E; или (с) F234A и L235A.
30. Биспецифическое антитело по п. 1, где одна или более замен включают замену в положении 234 (согласно нумерации EU) как в первой, так и во второй константной области тяжелой цепи.
31. Биспецифическое антитело по п. 1, где одна или более замен включают замену в положении 235 (согласно нумерации EU) как в первой, так и во второй константной области тяжелой цепи.
32. Биспецифическое антитело по п. 1, где одна или более замен включают замену в положении 239 (согласно нумерации EU) как в первой, так и во второй константной области тяжелой цепи.
33. Биспецифическое антитело по п. 1, где одна или более замен включают замену в положении 297 (согласно нумерации EU) как в первой, так и во второй константной области тяжелой цепи.
34. Биспецифическое антитело по п. 1, где остатки в положениях 234 и 235 (согласно нумерации EU) являются аланином как в первой, так и во второй константных областях тяжелой цепи.
35. Биспецифическое антитело по п. 1, в котором остатки в положениях 234, 235 и 297 (согласно нумерации EU) все являются аланином как в первой, так и во второй константной области тяжелой цепи.
36. Биспецифическое антитело по п. 1, где положения 446 и 447 (согласно нумерации EU) удалены в последовательности каждой из первой и второй константных областей тяжелой цепи.
37. Биспецифическое антитело по п. 1, где единственная (ые) замена(ы) в аминокислотной последовательности одной или обеих из первой и второй константных областей тяжелой цепи по сравнению с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 23, находятся в положении(ях), независимо выбранных из следующих положений согласно нумерации EU: 220, 226, 229, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 264, 265, 266, 267, 269, 270, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 325, 327, 328, 329, 330, 331 и 332.
38. Биспецифическое антитело по п. 1, где единственная (ые) замена(ы) в аминокислотной последовательности одной или обеих из первой и второй константных областей тяжелой цепи по сравнению с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 24 находятся в положении(ях), независимо выбранных из следующих положений согласно нумерации EU: 220, 226, 229, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 264, 265, 266, 267, 269, 270, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 325, 327, 328, 329, 330, 331, и 332.
39. Биспецифическое антитело по п. 1, где единственная (ые) замена(ы) в аминокислотной последовательности одной или обеих из первой и второй константных областей тяжелой цепи по сравнению с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 25 находятся в положении (ях), независимо выбранных из следующих положений согласно нумерации EU: 220, 226, 229, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 264, 265, 266, 267, 269, 270, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 325, 327, 328, 329, 330, 331 и 332.
40. Биспецифическое антитело по п. 1, где единственная (ые) замена(ы) в аминокислотной последовательности одной или обеих из первой и второй константных областей тяжелой цепи по сравнению с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 26 находятся в положении (ях), независимо выбранных из следующих положений согласно нумерации EU: 220, 226, 229, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 264, 265, 266, 267, 269, 270, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 325, 327, 328, 329, 330, 331 и 332.
41. Биспецифическое антитело по п. 1, где аминокислотная последовательность одной или обеих первой и второй константной области тяжелой цепи имеет замену по сравнению с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 23 в положении(ях), независимо выбранных из следующих положений согласно нумерации EU: 229, 239, 240, 264, 265, 267, 297, 298, 299, 329, 331 и 332.
42. Биспецифическое антитело по п. 1, где аминокислотная последовательность одной или обеих первой и второй константной области тяжелой цепи имеет замену по сравнению с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 24, в положении (ях), независимо выбранных из следующих положений согласно нумерации EU: 229, 239, 240, 264, 265, 267, 297, 298, 299, 329, 331 и 332.
43. Биспецифическое антитело по п. 1, где аминокислотная последовательность одной или обеих первой и второй константной области тяжелой цепи имеют замену по сравнению с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 25, в положении (ях), независимо выбранных из следующих положений согласно нумерации EU: 229 239 240 264 265 267 297 298 299 329 331 и 332.
44. Биспецифическое антитело по п. 1, где аминокислотная последовательность одной или обеих первой и второй константной области тяжелой цепи имеют замену по сравнению с аминокислотной последовательностью SEQ ГО N0: 26, в положении (ях), независимо выбранных из следующих положений согласно нумерации EU: 229, 239, 240, 264, 265, 267, 297, 298, 299, 329 и 332.
45. Биспецифическое антитело по п. 1, где биспецифическое антитело является человеческим или гуманизированным антителом.
46. Биспецифическое антитело по п. 1, где изотипом биспецифического антитела является человеческий IgG1, человеческий IgG2, человеческий IgG3 или человеческий IgG4.
47. Биспецифическое антитело по п. 1, где изотип каждой первой и второй константной области тяжелой цепи независимо выбирают из человеческого IgG1, человеческого IgG2, человеческого IgG3 и человеческого IgG 4.
48. Фармацевтическая композиция, где фармацевтическая композиция включает:
активный ингредиент биспецифического антитела по п. 1.
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018126811A Division RU2774414C2 (ru) | 2010-11-30 | 2011-11-30 | Индуцирующий цитотоксичность терапевтический агент |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2022110238A true RU2022110238A (ru) | 2023-10-16 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11787860B2 (en) | Anti-CD47 antibodies and uses thereof | |
US11261252B2 (en) | Molecules with specificity for CD79 and CD22 | |
US20230065921A1 (en) | Antibody molecules which bind cd22 | |
TWI732136B (zh) | 新型雙特異性cd3/cd19多肽複合物 | |
US20210163562A1 (en) | Novel IL-21 Prodrugs and Methods of Use Thereof | |
US20220098307A1 (en) | Modified fc fragment, antibody comprising same, and application thereof | |
JP2019521645A5 (ru) | ||
CN115838427A (zh) | 针对cd40的抗体 | |
EA038349B1 (ru) | Антитела, содержащие модифицированные константные участки тяжелой цепи | |
KR20170099966A (ko) | Tigit에 대한 항체 | |
CN116333129A (zh) | 包含经修饰的重链恒定区的抗体 | |
KR20230052293A (ko) | 항-cd28 조성물 | |
US20220106400A1 (en) | Antibodies comprising modified heavy constant regions | |
US20220119549A1 (en) | Shielded biologics with masking domains to shield antigen binding capability of biologics and uses thereof | |
US20210115138A1 (en) | Novel bispecific pd-1/lag-3 antibody molecules | |
WO2020192709A1 (en) | Novel bispecific polypeptide complexes | |
JP2024073580A (ja) | Btla抗体 | |
RU2022110238A (ru) | Индуцирующий цитотоксичность терапевтический агент | |
CA3043147A1 (en) | Monoclonal antibody directed to fgfr1 | |
JPWO2021019389A5 (ru) | ||
US20220242962A1 (en) | 4-1bb and ox40 binding proteins and related compositions and methods, antibodies against 4-1bb, antibodies against ox40 | |
JP7284759B2 (ja) | 抗cd40抗体およびその使用 | |
JPWO2020094744A5 (ru) | ||
US20230355795A1 (en) | Immune antigen specific il-18 immunocytokines and uses thereof | |
WO2023221936A9 (zh) | 双功能蛋白质及其制剂和用途 |