Claims (31)
1. Способ получения фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей частицу терапевтического белка, покрытую биологически разрушаемым полимером, включающий:1. A method for producing a sustained-release pharmaceutical composition containing a therapeutic protein particle coated with a biodegradable polymer, comprising:
а. распылительную сушку водного раствора терапевтического белка с образованием микрочастиц терапевтического белка, где температура на входе распылительной сушилки устанавливается на уровне выше точки кипения воды, и температура на выходе выше температуры окружающей среды и ниже точки кипения воды для образования порошка, содержащего совокупность микрочастиц терапевтического белка, где водный раствор закачивается в распылительную сушилку со скоростью от 2 мл/мин до 15 мл/мин,A. spray drying an aqueous solution of therapeutic protein to form microparticles of therapeutic protein, wherein the inlet temperature of the spray dryer is set at a level above the boiling point of water, and the outlet temperature above ambient temperature and below the boiling point of water to form a powder containing an aggregate of microparticles of therapeutic protein, where the aqueous solution is pumped into the spray dryer at a speed of 2 ml/min to 15 ml/min,
b. суспендирование порошка, содержащего микрочастицы терапевтического белка, в растворе, содержащем полиортоэфир (POE) и органический растворитель, с образованием суспензии; иb. suspending a powder containing therapeutic protein microparticles in a solution containing a polyorthoether (POE) and an organic solvent to form a suspension; And
c. распылительную сушку суспензии с получением фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей совокупность микрочастиц терапевтического белка покрытых ПОЭ,c. spray drying the suspension to obtain a pharmaceutical composition with prolonged release containing a set of therapeutic protein microparticles coated with POE,
где фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением содержит от приблизительно 1 до приблизительно 500 мг/мл терапевтического белка и высвобождает терапевтический белок в течение по меньшей мере 60 дней с постоянной скоростью высвобождения, где фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением может лечить состояния, выбранные из группы, состоящей из рака, сердечно-сосудистых заболеваний, сосудистых заболеваний, ортопедических заболеваний, стоматологических заболеваний, ран, аутоиммунных заболеваний, желудочно-кишечных заболеваний и заболеваний глаз.wherein the sustained release pharmaceutical composition contains from about 1 to about 500 mg/mL of therapeutic protein and releases the therapeutic protein over at least 60 days at a sustained release rate, wherein the sustained release pharmaceutical composition can treat conditions selected from the group consisting of cancer, cardiovascular disease, vascular disease, orthopedic disease, dental disease, wounds, autoimmune disease, gastrointestinal disease and eye disease.
2. Способ по п.1, где температура на выходе составляет приблизительно от 54 до 55°С.2. The method of claim 1, wherein the outlet temperature is between approximately 54 and 55°C.
3. Способ по п.2, где каждая частица терапевтического белка из совокупности частиц терапевтического белка содержит менее 3% (мас./мас.) воды.3. The method of claim 2, wherein each therapeutic protein particle of the plurality of therapeutic protein particles contains less than 3% (w/w) water.
4. Способ по п.1, где органическим растворителем является этилацетат.4. The method according to claim 1, where the organic solvent is ethyl acetate.
5. Способ по п.1, где распылительная сушка суспензии (с) включает распыление суспензии и последующее нагревание распыленной суспензии при температуре выше температуры воспламенения органического растворителя для испарения органического растворителя с образованием совокупности микрочастиц терапевтического белка покрытых POE.5. The method of claim 1, wherein spray drying the suspension (c) comprises spraying the suspension and then heating the sprayed suspension at a temperature above the ignition temperature of the organic solvent to evaporate the organic solvent to form an aggregate of POE-coated therapeutic protein microparticles.
6. Способ по п.5, где средний диаметр совокупности микрочастиц терапевтического белка, покрытых ПОЭ, составляет от приблизительно 15 до приблизительно 30 микрон.6. The method of claim 5, wherein the average diameter of the population of therapeutic protein microparticles coated with POE is from about 15 to about 30 microns.
7. Способ по п.1, где каждая микрочастица терапевтического белка из совокупности микрочастиц терапевтического белка имеет диаметр от приблизительно 2 микрон до приблизительно 14 микрон.7. The method of claim 1, wherein each therapeutic protein microparticle of the plurality of therapeutic protein microparticles has a diameter of from about 2 microns to about 14 microns.
8. Способ по п.1, где состояние представляет собой рак.8. The method of claim 1, wherein the condition is cancer.
9. Способ по п.1, где состояние представляет собой сердечно-сосудистое заболевание.9. The method of claim 1, wherein the condition is a cardiovascular disease.
10. Способ по п.1, где состояние представляет собой сосудистое расстройство.10. The method of claim 1, wherein the condition is a vascular disorder.
11. Способ по п.1, где состояние представляет собой рану.11. The method of claim 1, wherein the condition is a wound.
12. Способ по п.1, где состояние представляет собой сосудистое расстройство.12. The method of claim 1, wherein the condition is a vascular disorder.
13. Способ по п.1, где состояние представляет собой аутоиммунное заболевание.13. The method of claim 1, wherein the condition is an autoimmune disease.
14. Способ по п.1, где состояние представляет собой ортопедическое расстройство.14. The method of claim 1, wherein the condition is an orthopedic disorder.
15. Способ по п.1, где состояние представляет собой заболевание желудочно-кишечного тракта.15. The method according to claim 1, where the condition is a disease of the gastrointestinal tract.
16. Способ по п.1, где состояние представляет собой заболевание глаз.16. The method of claim 1, wherein the condition is an eye disease.
17. Способ предоставления покрытия с пролонгированным высвобождением для терапевтического белка, включающий:17. A method of providing a sustained release coating for a therapeutic protein, comprising:
a. распыление водного раствора, содержащего терапевтический белок;a. spraying an aqueous solution containing a therapeutic protein;
b. распылительную сушку распыленного водного раствора при температуре выше точки кипения воды для удаления воды из раствора и образования совокупности микрочастиц терапевтического белка;b. spray drying the atomized aqueous solution at a temperature above the boiling point of water to remove water from the solution and form an aggregate of therapeutic protein microparticles;
c. нанесение покрытия на каждую микрочастицу терапевтического белка из совокупности микрочастиц терапевтического белка с помощью биологически разрушаемого полимера с образованием совокупности покрытых полимером микрочастиц терапевтического белка, где биологически разрушаемый полимер представляет собой полиортоэфир,c. coating each therapeutic protein microparticle of the plurality of therapeutic protein microparticles with a biodegradable polymer to form a plurality of polymer-coated therapeutic protein microparticles, wherein the biodegradable polymer is a polyorthoester,
где фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения высвобождает терапевтический белок в течение по меньшей мере 60 дней с постоянной скоростью высвобождения, где фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения может лечить состояния, выбранные из группы, состоящей из рака, сердечно-сосудистых заболеваний, сосудистых заболеваний, ортопедических заболеваний, стоматологических заболеваний, раны, аутоиммунные заболевания, желудочно-кишечные расстройства и заболевания глаз.wherein the sustained release pharmaceutical composition releases the therapeutic protein over at least 60 days at a constant release rate, wherein the sustained release pharmaceutical composition can treat conditions selected from the group consisting of cancer, cardiovascular diseases, vascular diseases, orthopedic diseases, dental diseases , wounds, autoimmune diseases, gastrointestinal disorders and eye diseases.
18. Способ по п.17, где совокупность терапевтических белковых микрочастиц является сухой.18. The method according to claim 17, wherein the aggregate of therapeutic protein microparticles is dry.
19. Способ по п.17, где совокупность микрочастиц терапевтического белка содержит менее 3% воды.19. The method according to claim 17, wherein the aggregate of therapeutic protein microparticles contains less than 3% water.
20. Способ по п.17, где водный раствор содержит приблизительно от 10 мг/мл до 100 мг/мл терапевтического белка.20. The method of claim 17, wherein the aqueous solution contains from about 10 mg/ml to 100 mg/ml of therapeutic protein.
21. Способ по п.17, где стадия нанесения покрытия (с) дополнительно включает:21. The method according to claim 17, wherein the coating step (c) further includes:
объединение: (1) органического растворителя с биологически разрушаемым полимером до концентрации приблизительно от 10 мг/мл до 300 мг/мл; и (2) совокупности микрочастиц терапевтического белка до концентрации приблизительно от 10 мг/мл до 100 мг/мл с образованием взвеси; иcombining: (1) an organic solvent with a biodegradable polymer to a concentration of from about 10 mg/ml to 300 mg/ml; and (2) an aggregate of therapeutic protein microparticles to a concentration of from about 10 mg/ml to 100 mg/ml to form a suspension; And
распылительную сушку взвеси с образованием множества покрытых полимером микрочастиц терапевтического белка на стадии (с).spray drying the slurry to form a plurality of polymer-coated therapeutic protein microparticles in step (c).