RU2021137832A - Анти-ror1/анти-cd3 биспецифические связывающие молекулы - Google Patents

Анти-ror1/анти-cd3 биспецифические связывающие молекулы Download PDF

Info

Publication number
RU2021137832A
RU2021137832A RU2021137832A RU2021137832A RU2021137832A RU 2021137832 A RU2021137832 A RU 2021137832A RU 2021137832 A RU2021137832 A RU 2021137832A RU 2021137832 A RU2021137832 A RU 2021137832A RU 2021137832 A RU2021137832 A RU 2021137832A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
seq
amino acid
nos
antigen
acid sequences
Prior art date
Application number
RU2021137832A
Other languages
English (en)
Inventor
Джэффри Д. УОТКИНС
Катти ДЖЕССЕН
Мира КО
Брайан Ланнутти
Тханх-Транг ВО
Дж. Монти УОТКИНС
Original Assignee
Велосбайо Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Велосбайо Инк. filed Critical Велосбайо Инк.
Publication of RU2021137832A publication Critical patent/RU2021137832A/ru

Links

Claims (194)

1. Биспецифическая связывающая молекула, содержащая первый антигенсвязывающий домен, который специфически связывается с внеклеточным доменом ROR1 человека, и второй антигенсвязывающий домен, который специфически связывается с внеклеточным доменом CD3 человека.
2. Биспецифическая связывающая молекула по п. 1, где первый антигенсвязывающий домен конкурирует за связывание с ROR1 человека с антителом или связывается с тем же эпитопом ROR1 человека, что и указанное антитело, которое содержит аминокислотную последовательность тяжелой цепи согласно SEQ ID NO: 82 и аминокислотную последовательность легкой цепи согласно SEQ ID NO: 83.
3. Биспецифическая связывающая молекула по п. 1, где первый антигенсвязывающий домен содержит:
a) тяжелую цепь (H)-CDR1-3 и легкую цепь (L)-CDR1-3, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 97, 61, 62, 63, 64 и 65, соответственно,
b) H-CDR1-3 и L-CDR1-3, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 60, 61, 62, 63, 64 и 65, соответственно,
c) вариабельный домен тяжелой цепи (VH), содержащий аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 90% идентичную SEQ ID NO: 72, и вариабельный домен легкой цепи (VL), содержащий аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 90% идентичную SEQ ID NO: 73,
d) VH, содержащий аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 74, и VL, содержащий аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 73,
e) VH, содержащий аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 72, и VL, содержащий аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 73,
f) тяжелую цепь (HC), содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 84, и легкую цепь (LC), содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 83,
g) HC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 82, и LC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 83,
h) HC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 87, и LC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 83 или
i) HC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 86, и LC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 83.
4. Биспецифическая связывающая молекула по любому из пп. 1-3, где второй антигенсвязывающий домен конкурирует за связывание с CD3 человека с антителом или связывается с тем же эпитопом CD3 человека, что и указанное антитело, которое содержит:
a) вариабельный домен тяжелой цепи (VH), содержащий аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 70, и вариабельный домен легкой цепи (VL), содержащий аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 71,
b) VH, содержащий аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 66, и VL, содержащий аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 67, или
c) VH, содержащий аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 68, и VL, содержащий аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 69.
5. Биспецифическая связывающая молекула по любому из пп. 1-3, где второй антигенсвязывающий домен содержит:
a) тяжелую цепь (H)-CDR1-3 и легкую цепь (L)-CDR1-3, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 54, 55, 56, 57, 58 и 59, соответственно,
b) H-CDR1-3 и L-CDR1-3, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 47, 48, 49, 50, 51 и 52, соответственно,
c) H-CDR1-3 и L-CDR1-3, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 47, 53, 49, 50, 51 и 52, соответственно,
d) вариабельный домен тяжелой цепи (VH), содержащий аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 90% идентичную SEQ ID NO: 70, и вариабельный домен легкой цепи (VL), содержащий аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 90% идентичную SEQ ID NO: 71,
e) VH, содержащий аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 90% идентичную SEQ ID NO: 66, и VL, содержащий аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 90% идентичную SEQ ID NO: 67,
f) VH, содержащий аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 90% идентичную SEQ ID NO: 68, и VL, содержащий аминокислотную последовательность, на по меньшей мере 90% идентичную SEQ ID NO: 69,
g) VH, содержащий аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 70, и VL, содержащий аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 71,
h) VH, содержащий аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 66, и VL, содержащий аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 67,
i) VH, содержащий аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 68, и VL, содержащий аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 69,
j) VH, содержащий аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 80, и VL, содержащий аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 81,
k) VH, содержащий аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 76, и VL, содержащий аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 77, или
l) VH, содержащий аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 78, и VL, содержащий аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 79.
6. Биспецифическая связывающая молекула по п. 1, содержащая:
a) первый антигенсвязывающий домен, который содержит тяжелую цепь (H)-CDR1-3 и легкую цепь (L)-CDR1-3, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 97, 61, 62, 63, 64 и 65, соответственно, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит H-CDR1-3 и L-CDR1-3, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 54, 55, 56, 57, 58 и 59, соответственно,
b) первый антигенсвязывающий домен, который содержит H-CDR1-3 и L-CDR1-3, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 60, 61, 62, 63, 64 и 65, соответственно, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит H-CDR1-3 и L-CDR1-3, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 54, 55, 56, 57, 58 и 59, соответственно,
c) первый антигенсвязывающий домен, который содержит H-CDR1-3 и L-CDR1-3, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 60, 61, 62, 63, 64 и 65, соответственно, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит H-CDR1-3 и L-CDR1-3, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 47, 53, 49, 50, 51 и 52, соответственно,
d) первый антигенсвязывающий домен, который содержит H-CDR1-3 и L-CDR1-3, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 97, 61, 62, 63, 64 и 65, соответственно, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит H-CDR1-3 и L-CDR1-3, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 47, 48, 49, 50, 51 и 52, соответственно,
e) первый антигенсвязывающий домен, который содержит H-CDR1-3 и L-CDR1-3, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 97, 61, 62, 63, 64 и 65, соответственно, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит H-CDR1-3 и L-CDR1-3, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 47, 53, 49, 50, 51 и 52, соответственно, или
f) первый антигенсвязывающий домен, который содержит H-CDR1-3 и L-CDR1-3, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 60, 61, 62, 63, 64 и 65, соответственно, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит H-CDR1-3 и L-CDR1-3, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 47, 48, 49, 50, 51 и 52, соответственно.
7. Биспецифическая связывающая молекула по п. 1, содержащая:
a) первый антигенсвязывающий домен, который содержит вариабельный домен тяжелой цепи (VH) и вариабельный домен легкой цепи (VL), содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 74 и 73, соответственно, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 70 и 71, соответственно,
b) первый антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 72 и 73, соответственно, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 70 и 71, соответственно,
c) первый антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 72 и 73, соответственно, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 68 и 69, соответственно,
d) первый антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 74 и 73, соответственно, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 66 и 67, соответственно,
e) первый антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 74 и 73, соответственно, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 68 и 69, соответственно, или
f) первый антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 72 и 73, соответственно, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 66 и 67, соответственно.
8. Биспецифическая связывающая молекула по п. 1, содержащая:
a) первый антигенсвязывающий домен, который содержит вариабельный домен тяжелой цепи (VH) и вариабельный домен легкой цепи (VL), содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 74 и 73, соответственно, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 80 и 81, соответственно,
b) первый антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 72 и 73, соответственно, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 80 и 81, соответственно,
c) первый антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 72 и 73, соответственно, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 78 и 79, соответственно,
d) первый антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 74 и 73, соответственно, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 76 и 77, соответственно,
e) первый антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 74 и 73, соответственно, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 78 и 79, соответственно, или
f) первый антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 72 и 73, соответственно, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 76 и 77, соответственно.
9. Биспецифическая связывающая молекула по п. 1, содержащая:
a) первый антигенсвязывающий домен, который содержит тяжелую цепь (HC) и легкую цепь (LC), содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 84 и 83, соответственно, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 70 и 71, соответственно,
b) первый антигенсвязывающий домен, который содержит HC и LC, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 82 и 83, соответственно, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 70 и 71, соответственно,
c) первый антигенсвязывающий домен, который содержит HC и LC, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 82 и 83, соответственно, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 68 и 69, соответственно,
d) первый антигенсвязывающий домен, который содержит HC и LC, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 84 и 83, соответственно, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 66 и 67, соответственно,
e) первый антигенсвязывающий домен, который содержит HC и LC, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 84 и 83, соответственно, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 68 и 69, соответственно,
f) первый антигенсвязывающий домен, который содержит HC и LC, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 82 и 83, соответственно, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 66 и 67, соответственно,
g) первый антигенсвязывающий домен, который содержит HC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 87, HC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 107 или 109, и LC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 83, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 70 и 71, соответственно,
h) первый антигенсвязывающий домен, который содержит HC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 86, HC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 106 или 109, и LC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 83, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 70 и 71, соответственно,
i) первый антигенсвязывающий домен, который содержит HC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 86, HC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 106 или 109, и LC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 83, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 68 и 69, соответственно,
j) первый антигенсвязывающий домен, который содержит HC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 87, HC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 107 или 109, и LC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 83, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 66 и 67, соответственно,
k) первый антигенсвязывающий домен, который содержит HC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 87, HC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 107 или 109, и LC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 83, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 68 и 69, соответственно, или
l) первый антигенсвязывающий домен, который содержит HC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 86, HC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 106 или 109, и LC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 83, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 66 и 67, соответственно.
10. Биспецифическая связывающая молекула по п. 1, содержащая:
a) первый антигенсвязывающий домен, который содержит тяжелую цепь (HC) и легкую цепь (LC), содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 84 и 83, соответственно, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 80 и 81, соответственно,
b) первый антигенсвязывающий домен, который содержит HC и LC, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 82 и 83, соответственно, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 80 и 81, соответственно,
c) первый антигенсвязывающий домен, который содержит HC и LC, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 82 и 83, соответственно, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 78 и 79, соответственно,
d) первый антигенсвязывающий домен, который содержит HC и LC, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 84 и 83, соответственно, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 76 и 77, соответственно,
e) первый антигенсвязывающий домен, который содержит HC и LC, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 84 и 83, соответственно, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 78 и 79, соответственно,
f) первый антигенсвязывающий домен, который содержит HC и LC, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 82 и 83, соответственно, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 76 и 77, соответственно,
g) первый антигенсвязывающий домен, который содержит HC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 87, HC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 107 или 109, и LC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 83, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 80 и 81, соответственно,
h) первый антигенсвязывающий домен, который содержит HC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 86, HC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 106 или 109, и LC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 83, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 80 и 81, соответственно,
i) первый антигенсвязывающий домен, который содержит HC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 86, HC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 106 или 109, и LC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 83, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 78 и 79, соответственно,
j) первый антигенсвязывающий домен, который содержит HC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 87, HC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 107 или 109, и LC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 83, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 76 и 77, соответственно,
k) первый антигенсвязывающий домен, который содержит HC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 87, HC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 107 или 109, и LC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 83, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 78 и 79, соответственно, или
l) первый антигенсвязывающий домен, который содержит HC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 86, HC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 106 или 109, и LC, содержащую аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 83, и второй антигенсвязывающий домен, который содержит VH и VL, содержащие аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 76 и 77, соответственно.
11. Биспецифическая связывающая молекула, которая специфически связывается с ROR1 человека и CD3 человека, содержащая аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 14 и 19.
12. Биспецифическая связывающая молекула, которая специфически связывается с ROR1 человека и CD3 человека, содержащая аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 7 и 19.
13. Биспецифическая связывающая молекула, которая специфически связывается с ROR1 человека и CD3 человека, содержащая аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 7 и 18.
14. Биспецифическая связывающая молекула, которая специфически связывается с ROR1 человека и CD3 человека, содержащая аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 7 и 23.
15. Биспецифическая связывающая молекула, которая специфически связывается с ROR1 человека и CD3 человека, содержащая:
a) аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 1 и 16,
b) аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 2 и 16,
c) аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 3 и 16,
d) аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 4 и 16,
e) аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 5 и 16,
f) аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 6 и 16,
g) аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 7 и 17,
h) аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 7 и 20,
i) аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 7 и 21,
j) аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 7 и 22,
k) аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 8, 9 и 16,
l) аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 8, 10 и 16,
m) аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 8, 11 и 16,
n) аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 12, 11 и 16,
o) аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 12, 13 и 16 или
p) аминокислотные последовательности согласно SEQ ID NO: 8, 15 и 16.
16. Биспецифическая связывающая молекула по любому из пп. 1-15, где:
a) первый антигенсвязывающий домен имеет валентность 2, и второй антигенсвязывающий домен имеет валентность 2,
b) первый антигенсвязывающий домен имеет валентность 1, и второй антигенсвязывающий домен имеет валентность 1, или
c) первый антигенсвязывающий домен имеет валентность 2, и второй антигенсвязывающий домен имеет валентность 1.
17. Биспецифическая связывающая молекула по любому из пп. 1-8, содержащая константную область IgG1 человека.
18. Биспецифическая связывающая молекула по любому из пп. 1-8, содержащая константную область IgG1 человека, которая содержит аминокислотные замены L234A, L235A и G237A, где остатки пронумерованы согласно системе EU.
19. Биспецифическая связывающая молекула по любому из пп. 1-18, где второй антигенсвязывающий домен представляет собой scFv.
20. Биспецифическая связывающая молекула по любому из пп. 1-19, где аминокислотная последовательность тяжелой или легкой цепи второго антигенсвязывающего домена слита с аминокислотной последовательностью тяжелой или легкой цепи первого антигенсвязывающего домена посредством пептидного линкера.
21. Биспецифическая связывающая молекула по п. 20, где пептидный линкер между аминокислотной последовательностью тяжелой или легкой цепи второго антигенсвязывающего домена и аминокислотной последовательностью тяжелой или легкой цепи первого антигенсвязывающего домена имеет аминокислотную последовательность GGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 93).
22. Биспецифическая связывающая молекула по п. 20 или 21, где второй антигенсвязывающий домен слит с:
a) карбоксильным концом легкой цепи первого антигенсвязывающего домена или
b) аминоконцом легкой цепи первого антигенсвязывающего домена.
23. Биспецифическая связывающая молекула по любому из пп. 1-22, имеющая по меньшей мере одно из следующих свойств:
a) имеет KD для иммобилизованного ROR1, равную 0,5 нМ или менее, как определено посредством ELISA,
b) имеет KD для растворимого b-ROR1, равную 0,4 нМ или менее, как определено посредством ELISA,
c) показывает пониженную интернализацию в ROR1-трансфицированные клетки MEC и/или клетки Jurkat по сравнению с антителом, содержащим аминокислотные последовательности тяжелой и легкой цепи согласно SEQ ID NO: 82 и 83, соответственно,
d) индуцирует высвобождение LDH в PBMC-экспонированных ROR1-трансфицированных клетках MEC при 1 мкг/мл или менее,
e) индуцирует высвобождение LDH в PBMC-экспонированных клетках JeKo-1 при 1 мкг/мл или менее,
f) индуцирует высвобождение LDH в PBMC-экспонированных клетках Mino при 1 мкг/мл или менее,
g) индуцирует высвобождение LDH в PBMC-экспонированных клетках MDA-MB-468 при 1 мкг/мл или менее,
h) повышающе регулирует CD69 на поверхности Т-клеток, совместно культивированных с ROR1-трансфицированными клетками MEC, при 1 мкг/мл или менее, как определено посредством проточной цитометрии,
i) повышающе регулирует CD69 на поверхности Т-клеток, совместно культивированных с клетками JeKo-1, при 1 мкг/мл или менее, как определено посредством проточной цитометрии,
j) повышающе регулирует CD69 на поверхности Т-клеток, совместно культивированных с клетками Mino, при 1 мкг/мл или менее, как определено посредством проточной цитометрии,
k) повышающе регулирует CD69 на поверхности Т-клеток, совместно культивированных с клетками MDA-MB-468, при 1 мкг/мл или менее, как определено посредством проточной цитометрии, и
l) индуцирует высвобождение IFN-γ, TNF-α, IL-10, IL-6, IL-4 и IL-2 из Т-клеток, совместно культивированных с клетками Jeko-1 или ROR1-трансфицированными клетками MEC, при 1 мкг/мл или менее.
24. Иммуноконъюгат, содержащий биспецифическую связывающую молекулу по любому из пп. 1-23, конъюгированную с цитотоксическим средством.
25. Фармацевтическая композиция, содержащая биспецифическую связывающую молекулу по любому из пп. 1-23 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
26. Выделенная(-ые) молекула(-ы) нуклеиновой кислоты, содержащая нуклеотидные последовательности, которые кодируют вариабельные домены тяжелой и легкой цепи (VH и VL) первого антигенсвязывающего домена, и дополнительно содержащая нуклеотидные последовательности, которые кодируют VH и VL второго антигенсвязывающего домена, биспецифической связывающей молекулы по любому из пп. 1-23.
27. Выделенная(-ые) молекула(-ы) нуклеиновой кислоты по п. 26, содержащая:
a) нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO: 37 и 42,
b) нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO: 30 и 42,
c) нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO: 30 и 41,
d) нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO: 30 и 46,
e) нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO: 24 и 39,
f) нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO: 25 и 39,
g) нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO: 26 и 39,
h) нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO: 27 и 39,
i) нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO: 28 и 39,
j) нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO: 29 и 39,
k) нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO: 30 и 40,
l) нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO: 30 и 43,
m) нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO: 30 и 44,
n) нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO: 30 и 45,
o) нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO: 31, 32 и 39,
p) нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO: 31, 33 и 39,
q) нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO: 31, 34 и 39,
r) нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO: 35, 34 и 39,
s) нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO: 35, 36 и 39 или
t) нуклеотидную последовательность согласно SEQ ID NO: 31, 38 и 39.
28. Вектор, содержащий выделенную(-ые) молекулу(-ы) нуклеиновой кислоты по п. 26 или 27.
29. Клетка-хозяин, содержащая нуклеотидные последовательности, которые кодируют вариабельные домены тяжелой и легкой цепи (VH и VL) первого антигенсвязывающего домена, и дополнительно содержащая нуклеотидные последовательности, которые кодируют VH и VL второго антигенсвязывающего домена, биспецифической связывающей молекулы по любому из пп. 1-23.
30. Клетка-хозяин по п. 29, где указанная клетка-хозяин содержит нуклеотидную последовательность:
a) SEQ ID NO: 37 и 42,
b) SEQ ID NO: 30 и 42,
c) SEQ ID NO: 30 и 41,
d) SEQ ID NO: 30 и 46,
e) SEQ ID NO: 24 и 39,
f) SEQ ID NO: 25 и 39,
g) SEQ ID NO: 26 и 39,
h) SEQ ID NO: 27 и 39,
i) SEQ ID NO: 28 и 39,
j) SEQ ID NO: 29 и 39,
k) SEQ ID NO: 30 и 40,
l) SEQ ID NO: 30 и 43,
m) SEQ ID NO: 30 и 44,
n) SEQ ID NO: 30 и 45,
o) SEQ ID NO: 31, 32 и 39,
p) SEQ ID NO: 31, 33 и 39,
q) SEQ ID NO: 31, 34 и 39,
r) SEQ ID NO: 35, 34 и 39,
s) SEQ ID NO: 35, 36 и 39 или
t) SEQ ID NO: 31, 38 и 39.
31. Способ получения биспецифической связывающей молекулы по любому из пп. 1-23, предусматривающий
предоставление клетки-хозяина по п. 29 или 30,
культивирование указанной клетки-хозяина в условиях, подходящих для экспрессии биспецифической связывающей молекулы и
выделение полученной биспецифической связывающей молекулы.
32. Способ лечения рака у пациента, предусматривающий введение пациенту биспецифической связывающей молекулы по любому из пп. 1-23.
33. Способ по п. 32, где раком является ROR1-положительный рак.
34. Способ по п. 32, где раком является лейкоз, лимфома или солидная опухоль.
35. Способ по п. 32, где раком является острый миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, Т-клеточный лейкоз, лимфома из клеток зоны мантии, диффузная В-крупноклеточная лимфома, фолликулярная лимфома, лимфома Беркитта, Т-клеточная неходжкинская лимфома, лимфоплазмацитоидная лимфома, макроглобулинемия Вальденстрема, множественная миелома, лимфома маргинальной зоны, мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома или неходжкинская лимфома, которая подверглась трансформации Рихтера.
36. Способ по п. 32, где раком является рак ободочной кишки, немелкоклеточный рак легкого, глиобластома, гепатоклеточная карцинома, рак поджелудочной железы, саркома Юинга, остеосаркома, рак головы и шеи, рак яичников, рак молочной железы или рак молочной железы с тройным негативным фенотипом.
37. Способ по любому из пп. 32-36, где пациент получает лечение дополнительным терапевтическим средством.
38. Способ по п. 37, где дополнительное терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из ингибитора тирозинкиназы Брутона (BTK), ингибитора В-клеточной лимфомы 2 (Bcl-2), ингибитора мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR) и ингибитора фосфоинозитид-3-киназы (PI3K).
39. Способ по п. 37, где дополнительное терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из ибрутиниба, акалабрутиниба, венетоклакса, эверолимуса, сапанисертиба и иделалисиба.
40. Применение биспецифической связывающей молекулы по любому из пп. 1-23 для получения лекарственного средства для лечения рака у пациента.
41. Применение биспецифической связывающей молекулы по любому из пп. 1-23 для лечения рака у пациента.
42. Применение по п. 40 или 41, где раком является ROR1-положительный рак.
43. Применение по п. 40 или 41, где раком является лейкоз, лимфома или солидная опухоль.
44. Применение по п. 40 или 41, где раком является острый миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, Т-клеточный лейкоз, лимфома из клеток зоны мантии, диффузная В-крупноклеточная лимфома, фолликулярная лимфома, лимфома Беркитта, Т-клеточная неходжкинская лимфома, лимфоплазмацитоидная лимфома, макроглобулинемия Вальденстрема, множественная миелома, лимфома маргинальной зоны, мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома или неходжкинская лимфома, которая подверглась трансформации Рихтера.
45. Применение по п. 40 или 41, где раком является рак ободочной кишки, немелкоклеточный рак легкого, глиобластома, гепатоклеточная карцинома, рак поджелудочной железы, саркома Юинга, остеосаркома, рак головы и шеи, рак яичников, рак молочной железы или рак молочной железы с тройным негативным фенотипом.
46. Применение по любому из пп. 40-45, где пациент получает лечение дополнительным терапевтическим средством.
47. Применение по п. 46, где дополнительное терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из ингибитора тирозинкиназы Брутона (BTK), ингибитора В-клеточной лимфомы 2 (Bcl-2), ингибитора мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR) и ингибитора фосфоинозитид-3-киназы (PI3K).
48. Применение по п. 46, где дополнительное терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из ибрутиниба, акалабрутиниба, венетоклакса, эверолимуса, сапанисертиба и иделалисиба.
49. Набор, содержащий биспецифическую связывающую молекулу по любому из пп. 1-23.
50. Набор по п. 49 для применения для лечения рака в соответствии со способом по любому из пп. 32-39.
51. Изделие, содержащее биспецифическую связывающую молекулу по любому из пп. 1-23, где указанное изделие является подходящим для лечения рака у пациента.
52. Изделие по п. 51, где лечение рака проводят в соответствии со способом по любому из пп. 32-39.
RU2021137832A 2019-05-23 2020-05-22 Анти-ror1/анти-cd3 биспецифические связывающие молекулы RU2021137832A (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62/852,039 2019-05-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2021137832A true RU2021137832A (ru) 2023-06-23

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11203640B2 (en) Checkpoint inhibitor bispecific antibodies
CN110799539B (zh) 抗4-1bb抗体及其制备和使用方法
JP7474193B2 (ja) 多重特異性抗体とその作製及び使用方法
CN113214400B (zh) 一种双特异性抗pd-l1/vegf抗体及其用途
WO2021104430A1 (en) A novel anti-cd3/anti-egfr bispecific antibody and uses thereof
CN116948035A (zh) 多特异性抗体及其制备和使用方法
WO2019228406A1 (en) A novel anti-cd3/anti-cd20 bispecific antibody
JPWO2020198009A5 (ru)
WO2021169986A1 (en) A bifunctional fusion protein and uses thereof
WO2021057836A1 (en) Novel anti-pd-l1 antibodies
JPWO2020237173A5 (ru)
RU2021137832A (ru) Анти-ror1/анти-cd3 биспецифические связывающие молекулы
CN112552411B (zh) 新型抗pd-l1/抗lag-3双特异性抗体及其用途
JP7196311B2 (ja) 抗ｔｉｍ－３抗体とその利用
CA3147887A1 (en) Composition and methods of targeting the pre-b cell receptor for the treatment of leukemias and lymphomas
WO2023222017A1 (en) Anti-b7h3 antibody and uses thereof
WO2023000791A1 (en) Antibodies against ror1 and uses thereof
WO2022206843A1 (en) A bispecific anti-pd-l1/vegf antibody and uses thereof
CN115197325A (zh) 抗体在抗肿瘤治疗中的用途
CN118302200A (en) B7-H4 antibody-drug conjugates for the treatment of cancer
RU2019143419A (ru) Химерные антигенные рецепторы, нацеленные на flt3
EA041266B1 (ru) Биспецифические антитела-ингибиторы контрольной точки