Claims (71)
1. Химерный антигенный рецептор, содержащий внеклеточный домен, транс мембранный домен и внутриклеточный домен, где внеклеточный домен содержит антигенсвязывающий домен против DLL3, который специфически связывается с DLL3, и где антигенсвязывающий домен содержит по меньшей мере одно из:1. A chimeric antigen receptor comprising an extracellular domain, a trans membrane domain and an intracellular domain, wherein the extracellular domain contains an anti-DLL3 antigen-binding domain that specifically binds to DLL3, and wherein the antigen-binding domain contains at least one of:
(a) CDR1 вариабельной тяжелой цепи, содержащая аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, 10, 19, 28, 37, 46, 55, 64, 73, 82, 91, 100, 109, 118, 127, 136, 145, 154, 163, 172, 181, 190, 199, 208, 217, 226, 235, 244, 253, 262, 271, 280, 289, 298, 307, 316, 325, 334, 343, 352, 361, 370, 379, 388, 397, 406, 415, 424, 433, 442, 451 и 460;(a) a variable heavy chain CDR1 comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 1, 10, 19, 28, 37, 46, 55, 64, 73, 82, 91, 100, 109, 118, 127, 136, 145, 154, 163, 172, 181, 190, 199, 208, 217, 226, 235, 244, 253, 262, 271, 280, 289, 298, 307, 316, 325, 334, 343, 352, 361, 370, 379, 388, 397, 406, 415, 424, 433, 442, 451 and 460;
(b) CDR2 вариабельной тяжелой цепи, содержащая аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2, 11, 20, 38, 47, 56, 65, 74, 83, 92, 101, 110, 119, 128, 137, 146, 155, 164, 173, 182, 191, 200, 209, 218, 227, 236, 245, 254, 263, 272, 281, 290, 299, 308, 317, 326, 335, 344, 353, 362, 371, 380, 389, 398, 407, 416, 425, 434, 443, 452, 461 и 695;(b) a variable heavy chain CDR2 comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 2, 11, 20, 38, 47, 56, 65, 74, 83, 92, 101, 110, 119, 128, 137, 146, 155, 164, 173, 182, 191, 200, 209, 218, 227, 236, 245, 254, 263, 272, 281, 290, 299, 308, 317, 326, 335, 344, 353, 362, 371, 380, 389, 398, 407, 416, 425, 434, 443, 452, 461 and 695;
(c) CDR3 вариабельной тяжелой цепи, содержащая аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 3, 12, 21, 30, 39, 48, 57, 66, 75, 84, 93, 102, 111, 120, 129, 138, 147, 156, 165, 174, 183, 192, 201, 210, 219, 228, 237, 246, 255, 264, 273, 282, 291, 300, 309, 318, 327, 336, 345, 354, 363, 372, 381, 390, 399, 408, 417, 426, 435, 444, 453 и 462;(c) a variable heavy chain CDR3 comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 3, 12, 21, 30, 39, 48, 57, 66, 75, 84, 93, 102, 111, 120, 129, 138, 147, 156, 165, 174, 183, 192, 201, 210, 219, 228, 237, 246, 255, 264, 273, 282, 291, 300, 309, 318, 327, 336, 345, 354, 363, 372, 381, 390, 399, 408, 417, 426, 435, 444, 453 and 462;
(d) CDR1 вариабельной легкой цепи, содержащая аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 4, 13, 22, 31, 40, 49, 58, 67, 85, 94, 103, 112, 121, 130, 139, 148, 157, 166, 175, 184, 193, 202, 211, 220, 229, 238, 247, 256, 265, 274, 283, 292, 301, 310, 319, 328, 337, 346, 355, 364, 373, 382, 391, 400, 409, 418, 427, 436, 445, 454, 463 и 696;(d) a variable light chain CDR1 comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 4, 13, 22, 31, 40, 49, 58, 67, 85, 94, 103, 112, 121, 130, 139, 148, 157, 166, 175, 184, 193, 202, 211, 220, 229, 238, 247, 256, 265, 274, 283, 292, 301, 310, 319, 328, 337, 346, 355, 364, 373, 382, 391, 400, 409, 418, 427, 436, 445, 454, 463 and 696;
(e) CDR2 вариабельной легкой цепи, содержащая аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 5, 14, 23, 32, 41, 50, 59, 68, 77, 86, 95, 104, 113, 122, 131, 140, 149, 158, 167, 176, 185, 194, 203, 212, 221, 230, 239, 248, 257, 266, 275, 284, 293, 302, 311, 320, 329, 338, 347, 356, 365, 374, 383, 392, 401, 410, 419, 428, 437, 446, 455 и 464; (e) a variable light chain CDR2 comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 5, 14, 23, 32, 41, 50, 59, 68, 77, 86, 95, 104, 113, 122, 131, 140, 149, 158, 167, 176, 185, 194, 203, 212, 221, 230, 239, 248, 257, 266, 275, 284, 293, 302, 311, 320, 329, 338, 347, 356, 365, 374, 383, 392, 401, 410, 419, 428, 437, 446, 455 and 464;
(f) CDR3 вариабельной легкой цепи, содержащая аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 6, 15, 24, 33, 42, 51, 60, 69, 78, 87, 96, 105, 114, 123, 132, 141, 150, 159, 168, 177, 186, 195, 204, 213, 222, 231, 240, 249, 258, 267, 276, 285, 294, 303, 312, 321, 330, 339, 348, 357, 366, 375, 384, 393, 402, 411, 420, 429, 438, 447, 456 и 465.(f) a variable light chain CDR3 comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 6, 15, 24, 33, 42, 51, 60, 69, 78, 87, 96, 105, 114, 123, 132, 141, 150, 159, 168, 177, 186, 195, 204, 213, 222, 231, 240, 249, 258, 267, 276, 285, 294, 303, 312, 321, 330, 339, 348, 357, 366, 375, 384, 393, 402, 411, 420, 429, 438, 447, 456 and 465.
2. Химерный антигенный рецептор, содержащий внеклеточный домен, транс мембранный домен и внутриклеточный домен, где внеклеточный домен содержит антигенсвязывающий домен против DLL3, который специфически связывается с DLL3, и где антигенсвязывающий домен содержит:2. A chimeric antigen receptor containing an extracellular domain, a trans membrane domain and an intracellular domain, where the extracellular domain contains an antigen-binding domain against DLL3 that specifically binds to DLL3, and where the antigen-binding domain contains:
(a) CDR1 вариабельной тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, 10, 19, 28, 37, 46, 55, 64, 73, 82, 91, 100, 109, 118, 127, 136, 145, 154, 163, 172, 181, 190, 199, 208, 217, 226, 235, 244, 253, 262, 271, 280, 289, 298, 307, 316, 325, 334, 343, 352, 361, 370, 379, 388, 397, 406, 415, 424, 433, 442, 451 и 460;(a) a variable heavy chain CDR1 comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 1, 10, 19, 28, 37, 46, 55, 64, 73, 82, 91, 100, 109, 118, 127, 136, 145, 154, 163, 172, 181, 190, 199, 208, 217, 226, 235, 244, 253, 262, 271, 280, 289, 298, 307, 316, 325, 334, 343, 352, 361, 370, 379, 388, 397, 406, 415, 424, 433, 442, 451 and 460;
(b) CDR2 вариабельной тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2, 11, 20, 38, 47, 56, 65,74, 83, 92, 101, ПО, 119, 128, 137, 146, 155, 164, 173, 182, 191, 200, 209, 218, 227, 236, 245, 254, 263, 272, 281, 290, 299, 308, 317, 326, 335, 344, 353, 362, 371, 380, 389, 398, 407, 416, 425, 434, 443, 452, 461 и 695; (b) a variable heavy chain CDR2 comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 2, 11, 20, 38, 47, 56, 65.74, 83, 92, 101, PO, 119, 128, 137, 146, 155, 164, 173, 182, 191, 200, 209, 218, 227, 236, 245, 254, 263, 272, 281, 290, 299, 308, 317, 326, 335, 344, 353, 362, 371, 380, 389, 398, 407, 416, 425, 434, 443, 452, 461 and 695;
(c) CDR3 вариабельной тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 3, 12, 21, 30, 39, 48, 57, 66, 75, 84, 93, 102, 111, 120, 129, 138, 147, 156, 165, 174, 183, 192, 201, 210, 219, 228, 237, 246, 255, 264, 273, 282, 291, 300, 309, 318, 327, 336, 345, 354, 363, 372, 381, 390, 399, 408, 417, 426, 435, 444, 453 и 462.(c) a variable heavy chain CDR3 comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 3, 12, 21, 30, 39, 48, 57, 66, 75, 84, 93, 102, 111, 120, 129, 138, 147, 156, 165, 174, 183, 192, 201, 210, 219, 228, 237, 246, 255, 264, 273, 282, 291, 300, 309, 318, 327, 336, 345, 354, 363, 372, 381, 390, 399, 408, 417, 426, 435, 444, 453 and 462.
3. Химерный антигенный рецептор, содержащий внеклеточный домен, транс мембранный домен и внутриклеточный домен, где внеклеточный домен содержит антигенсвязывающий домен против DLL3, который специфически связывается с DLL3, и где антигенсвязывающий домен содержит:3. A chimeric antigen receptor containing an extracellular domain, a trans membrane domain and an intracellular domain, where the extracellular domain contains an antigen-binding domain against DLL3 that specifically binds to DLL3, and where the antigen-binding domain contains:
(a) CDR1 вариабельной легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 4, 13, 22, 31, 40, 49,58, 67, 85,94, 103, 112, 121, 130, 139, 148, 157, 166, 175, 184, 193,202,211, 220, 229, 238, 247, 256, 265, 274, 283, 292, 301, 310, 319, 328, 337, 346, 355, 364, 373, 382, 391, 400, 409, 418, 427, 436, 445, 454, 463 и 696;(a) a variable light chain CDR1 comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 4, 13, 22, 31, 40, 49.58, 67, 85.94, 103, 112, 121, 130, 139,148,157,166,175,184,193,202,211,220,229,238,247,256,265,274,283,292,301,310,319,328,337,346,355,3.36 382, 391, 400, 409, 418, 427, 436, 445, 454, 463 and 696;
(b) CDR2 вариабельной легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 5, 14, 23, 32, 41, 50, 59, 68, 77, 86, 95, 104, 113, 122, 131, 140, 149, 158, 167, 176, 185, 194, 203, 212, 221, 230, 239, 248, 257, 266, 275, 284, 293, 302, 311, 320, 329, 338, 347, 356, 365, 374, 383, 392, 401, 410, 419,(b) a variable light chain CDR2 comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 5, 14, 23, 32, 41, 50, 59, 68, 77, 86, 95, 104, 113, 122, 131, 140, 149, 158, 167, 176, 185, 194, 203, 212, 221, 230, 239, 248, 257, 266, 275, 284, 293, 302, 311, 320, 329, 338, 347, 356, 365, 374, 383, 392, 401, 410, 419,
428, 437, 446, 455 и 464; 428, 437, 446, 455 and 464;
(c) CDR3 вариабельной легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 6, 15, 24, 33, 42, 51, 60, 69, 78, 87, 96, 105, 114, 123, 132, 141, 150, 159, 168, 177, 186, 195, 204, 213, 222, 231, 240, 249, 258, 267, 276, 285, 294, 303, 312, 321, 330, 339, 348, 357, 366, 375, 384, 393, 402, 411, 420, 429, 438, 447, 456 и 465.(c) a variable light chain CDR3 comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 6, 15, 24, 33, 42, 51, 60, 69, 78, 87, 96, 105, 114, 123, 132, 141, 150, 159, 168, 177, 186, 195, 204, 213, 222, 231, 240, 249, 258, 267, 276, 285, 294, 303, 312, 321, 330, 339, 348, 357, 366, 375, 384, 393, 402, 411, 420, 429, 438, 447, 456 and 465.
4. Химерный антигенный рецептор, содержащий внеклеточный домен, транс мембранный домен и внутриклеточный домен, где внеклеточный домен содержит антигенсвязывающий домен против DLL3, который специфически связывается с DLL3, и где антигенсвязывающий домен содержит по меньшей мере одну из:4. A chimeric antigen receptor containing an extracellular domain, a trans membrane domain and an intracellular domain, where the extracellular domain contains an anti-DLL3 antigen-binding domain that specifically binds to DLL3, and where the antigen-binding domain contains at least one of:
(a) вариабельной тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 7, 16, 25, 34, 43, 52, 61, 70, 79, 88, 97, 106, 115, 124, 133, 142, 151, 160, 169, 178, 187, 196, 205,214, 223, 232, 241,250, 259, 268, 277,286, 295, 304, 313, 322, 331, 340, 349, 358, 367, 376, 385, 394, 403, 412, 421, 430, 439, 448, 457, 466; (a) a variable heavy chain comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 7, 16, 25, 34, 43, 52, 61, 70, 79, 88, 97, 106, 115, 124, 133 , 142, 151, 160, 169, 178, 187, 196, 205.214, 223, 232, 241.250, 259, 268, 277.286, 295, 304, 313, 322, 331, 340, 349, 358, 36.36 , 394, 403, 412, 421, 430, 439, 448, 457, 466;
(b) вариабельной легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 8, 17, 26, 35, 44, 53, 62, 71, 80, 89, 98, 107, 116, 125, 134, 143, 152, 161, 170, 179, 188, 197, 206, 215, 224, 233, 242, 251, 260, 269, 278, 287, 296, 305, 314, 323, 332, 341, 350, 359, 368, 377, 386, 395, 404, 413, 422, 431, 440, 449, 458 и 467,(b) a variable light chain comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 8, 17, 26, 35, 44, 53, 62, 71, 80, 89, 98, 107, 116, 125, 134 , 143, 152, 161, 170, 179, 188, 197, 206, 215, 224, 233, 242, 251, 260, 269, 278, 287, 296, 305, 314, 323, 332, 341, 350, 359 , 368, 377, 386, 395, 404, 413, 422, 431, 440, 449, 458 and 467,
где вариабельная тяжелая цепь и вариабельная легкая цепь связаны по меньшей мере одним линкером.wherein the variable heavy chain and the variable light chain are linked by at least one linker.
5. Химерный антигенный рецептор, содержащий внеклеточный домен, транс мембранный домен и внутриклеточный домен, где внеклеточный домен содержит антигенсвязывающий домен против DLL3, который специфически связывается с DLL3, и где антигенсвязывающий домен содержит:5. Chimeric antigen receptor containing an extracellular domain, a trans membrane domain and an intracellular domain, where the extracellular domain contains an antigen-binding domain against DLL3 that specifically binds to DLL3, and where the antigen-binding domain contains:
(a) вариабельную тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 7, 16, 25, 34, 43, 52, 61, 70, 79, 88, 97, 106, 115, 124, 133, 142, 151, 160, 169, 178, 187, 196, 205, 214, 223, 232, 241, 250, 259, 268, 277, 286, 295, 304, 313, 322, 331, 340, 349, 358, 367, 376,(a) a variable heavy chain comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 7, 16, 25, 34, 43, 52, 61, 70, 79, 88, 97, 106, 115, 124, 133 , 142, 151, 160, 169, 178, 187, 196, 205, 214, 223, 232, 241, 250, 259, 268, 277, 286, 295, 304, 313, 322, 331, 340, 349, 358 , 367, 376,
385, 394, 403, 412, 421, 430, 439, 448, 457 и 466; 385, 394, 403, 412, 421, 430, 439, 448, 457 and 466;
(b) вариабельную легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 8, 17, 26, 35, 44, 53, 62, 71, 80, 89, 98, 107, 116, 125, 134, 143, 152, 161, 170, 179, 188, 197, 206, 215, 224, 233, 242, 251, 260, 269, 278, 287, 296, 305, 314, 323, 332, 341, 350, 359, 368, 377, 386, 395, 404, 413, 422, 431, 440, 449, 458 и 467,(b) a variable light chain comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 8, 17, 26, 35, 44, 53, 62, 71, 80, 89, 98, 107, 116, 125, 134 , 143, 152, 161, 170, 179, 188, 197, 206, 215, 224, 233, 242, 251, 260, 269, 278, 287, 296, 305, 314, 323, 332, 341, 350, 359 , 368, 377, 386, 395, 404, 413, 422, 431, 440, 449, 458 and 467,
где вариабельная тяжелая цепь и вариабельная легкая цепь связаны по меньшей мере одним линкером.wherein the variable heavy chain and the variable light chain are linked by at least one linker.
6. Химерный антигенный рецептор, содержащий внеклеточный домен, транс мембранный домен и внутриклеточный домен, где внеклеточный домен содержит антигенсвязывающий домен против DLL3, который специфически связывается с DLL3, и где антигенсвязывающий домен содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из scFv, представленных в таблице 1d.6. Chimeric antigen receptor containing an extracellular domain, a trans membrane domain and an intracellular domain, where the extracellular domain contains an antigen-binding domain against DLL3 that specifically binds to DLL3, and where the antigen-binding domain contains a sequence selected from the group consisting of scFv presented in the table 1d.
7. Химерный антигенный рецептор, который специфически связывается с DLL3, где химерный антигенный рецептор содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере приблизительно на 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 98%, 99% или на 100% идентичную любой из SEQ ID NO: 482-533 и SEQ ID NO: 632-683.7. A chimeric antigen receptor that specifically binds to DLL3, wherein the chimeric antigen receptor contains an amino acid sequence that is at least about 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 98%, 99%, or 100% identical to any of SEQ ID NO: 482-533 and SEQ ID NO: 632-683.
8. Химерный антигенный рецептор по любому из пп. 1-7, где внутриклеточный домен содержит по меньшей мере один ко стимулирующий домен.8. Chimeric antigen receptor according to any one of paragraphs. 1-7, where the intracellular domain contains at least one co-stimulatory domain.
9. Химерный антигенный рецептор по п. 8, где костимулирующий домен представляет собой сигнальную область CD28, ОХ-40, 4-1BB/CD137, CD2, CD7, CD27, CD30, CD40, программируемую смерть-1 (PD-1), индуцибельный костимулятор Т-клеток (ICOS), антиген 1, связанный с функцией лимфоцитов (LFA-1 (CD1 1a/CD18), CD3-гамма, CD3-дельта, CD3-эпсилон, CD247, CD276 (В7-Н3), LIGHT, (TNFSF14), NKG2C, Ig-альфа (CD79a), DAP-10, Fc-гамма-рецептор, молекулу МНС класса I, белки TNF-рецептора, белок иммуноглобулина, рецептор цитокинов, интегрины, сигнальные молекулы активации лимфоцитов (SLAM-белки), активирующие рецепторы NK-клеток, BTLA, лиганды Toll-рецепторов, ICAM-1, В7-Н3, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8-альфа, CD8-бета, IL-2R-бета, IL-2R-гамма, IL-7R-альфа, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD1 1d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD1 1a, LFA-1, ITGAM, CD1 lb, ITGAX, CD1 1c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAMI (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRT AM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, лиганд, который специфически связывается с CD83, или любую их комбинацию.9. Chimeric antigen receptor according to claim 8, where the co-stimulatory domain is the signal region of CD28, OX-40, 4-1BB/CD137, CD2, CD7, CD27, CD30, CD40, programmed death-1 (PD-1), inducible T cell costimulator (ICOS), lymphocyte function-associated antigen 1 (LFA-1 (CD1 1a/CD18), CD3-gamma, CD3-delta, CD3-epsilon, CD247, CD276 (B7-H3), LIGHT, ( TNFSF14), NKG2C, Ig-alpha (CD79a), DAP-10, Fc-gamma receptor, MHC class I molecule, TNF receptor proteins, immunoglobulin protein, cytokine receptor, integrins, lymphocyte activation signaling molecules (SLAM proteins), activating NK cell receptors, BTLA, Toll receptor ligands, ICAM-1, B7-H3, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30 , NKp46, CD19, CD4, CD8-alpha, CD8-beta, IL-2R-beta, IL-2R-gamma, IL-7R-alpha, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f , ITGAD, CD1 1d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD1 1a, LFA-1, ITGAM, CD1 lb, ITGAX, CD1 1c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, TNFR2, TRANCE/RANKL , DNAMI (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRT AM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, a ligand that specifically binds to CD83, or any their combination.
10. Химерный антигенный рецептор по п. 9, где костимулирующий домен содержит сигнальную область 4-1BB/CD137.10. The chimeric antigen receptor of claim 9, wherein the costimulatory domain comprises the 4-1BB/CD137 signaling region.
11. Химерный антигенный рецептор по п. 10, где костимулирующий домен 4-1BB/CD137 содержит SEQ ID NO: 480 или ее фрагмент.11. The chimeric antigen receptor of claim 10, wherein the 4-1BB/CD137 co-stimulatory domain comprises SEQ ID NO: 480 or a fragment thereof.
12. Химерный антигенный рецептор по любому из пп. 1-11, где внутриклеточный домен содержит по меньшей мере один активирующий домен.12. Chimeric antigen receptor according to any one of paragraphs. 1-11, where the intracellular domain contains at least one activating domain.
13. Химерный антигенный рецептор по п. 12, где активирующий домен содержит CD3.13. The chimeric antigen receptor of claim 12, wherein the activating domain comprises CD3.
14. Химерный антигенный рецептор по п. 13, где CD3 включает CD3-дзета.14. Chimeric antigen receptor according to claim 13, wherein CD3 includes CD3-zeta.
15. Химерный антигенный рецептор по п. 14, где СО3-дзета содержит SEQ ID NO: 481 или ее фрагмент.15. The chimeric antigen receptor according to claim 14, wherein the CO3-zeta contains SEQ ID NO: 481 or a fragment thereof.
16. Химерный антигенный рецептор по любому из пп. 1-15, где химерный антигенный рецептор кодируется полинуклеотидной последовательностью любой из SEQ ID NO: 570-621 и 631.16. Chimeric antigen receptor according to any one of paragraphs. 1-15, wherein the chimeric antigen receptor is encoded by a polynucleotide sequence of any of SEQ ID NOs: 570-621 and 631.
17. Химерный антигенный рецептор по любому из пп. 1-16, дополнительно содержащий предохранительный переключатель.17. Chimeric antigen receptor according to any one of paragraphs. 1-16, further comprising a safety switch.
18. Химерный антигенный рецептор по п. 17, где предохранительный переключатель содержит мимотоп CD20 или эпитоп QBEND-10.18. The chimeric antigen receptor of claim 17, wherein the safety switch comprises a CD20 mimotope or a QBEND-10 epitope.
19. Химерный антигенный рецептор по п. 18, где предохранительный переключатель содержит один или более мимотопов CD20, или один или более эпитопов QBEND-10, или их комбинации.19. The chimeric antigen receptor of claim 18, wherein the safety switch comprises one or more CD20 mimotopes, or one or more QBEND-10 epitopes, or combinations thereof.
20. Химерный антигенный рецептор по любому из пп. 17-19, где химерный антигенный рецептор содержит один или более предохранительных переключателей в формате QR3, SR2, RSR или R2S.20. Chimeric antigen receptor according to any one of paragraphs. 17-19, where the chimeric antigen receptor contains one or more safety switches in the format QR3, SR2, RSR, or R2S.
21. Химерный антигенный рецептор по любому из пп. 17-20, где химерный антигенный рецептор содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере приблизительно на 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 98%, 99% или на 100% идентичную любой из SEQ ID NO: 622-628, 474-476, 565 и 684-694.21. Chimeric antigen receptor according to any one of paragraphs. 17-20, wherein the chimeric antigen receptor contains an amino acid sequence at least about 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 98%, 99%, or 100% identical to any of SEQ ID NO: 622- 628, 474-476, 565 and 684-694.
22. Выделенный полинуклеотид, кодирующий любой из химерных антигенных рецепторов по пп. 1-21.22. Selected polynucleotide encoding any of the chimeric antigen receptors according to paragraphs. 1-21.
23. Вектор экспрессии, содержащий полинуклеотид по п. 22.23. An expression vector containing a polynucleotide according to claim 22.
24. Вектор по п. 23, где вектор представляет собой ретровирусный вектор, ДНК-вектор, плазмиду, РНК-вектор, аденовирусный вектор, аденоассоциированный вирусный вектор, лентивирусный вектор или любую их комбинацию.24. The vector of claim 23, wherein the vector is a retroviral vector, a DNA vector, a plasmid, an RNA vector, an adenoviral vector, an adeno-associated viral vector, a lentiviral vector, or any combination thereof.
25. Сконструированная иммунная клетка, экспрессирующая любой из химерных антигенных рецепторов по пп. 1-21.25. Constructed immune cell expressing any of the chimeric antigen receptors according to paragraphs. 1-21.
26. Сконструированная иммунная клетка, экспрессирующая полинуклеотид по п. 22 или вектор по п. 23 или 24.26. Constructed immune cell expressing the polynucleotide of claim 22 or the vector of claim 23 or 24.
27. Сконструированная иммунная клетка по п. 25 или п. 26, где иммунная клетка представляет собой Т-клетку, опухоль-инфильтрирующий лимфоцит (TIL), NK-клетку, TCR-экспрессирующую клетку, дендритную клетку или NK-T-клетку.27. The engineered immune cell of claim 25 or claim 26, wherein the immune cell is a T cell, tumor infiltrating lymphocyte (TIL), NK cell, TCR expressing cell, dendritic cell, or NK-T cell.
28. Сконструированная иммунная клетка по п. 27, где клетка представляет собой аутологичную Т-клетку.28. The engineered immune cell of claim 27, wherein the cell is an autologous T cell.
29. Сконструированная иммунная клетка по п. 27, где клетка представляет собой аллогенную Т-клетку.29. The engineered immune cell of claim 27, wherein the cell is an allogeneic T cell.
30. Фармацевтическая композиция, содержащая сконструированную иммунную клетку по любому из пп. 25-29.30. Pharmaceutical composition containing engineered immune cell according to any one of paragraphs. 25-29.
31. Способ лечения заболевания или нарушения у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение указанному субъекту сконструированной иммунной клетки по любому из пп. 25-29 или фармацевтической композиции по п. 30.31. A method of treating a disease or disorder in a subject in need thereof, comprising administering to said subject an engineered immune cell according to any one of paragraphs. 25-29 or a pharmaceutical composition according to claim 30.
32. Способ по п. 31, где заболевание или нарушение представляет собой рак.32. The method of claim 31 wherein the disease or disorder is cancer.
33. Способ по п. 31 или 32, где заболевание или нарушение представляет собой мелкоклеточный рак легкого.33. The method of claim 31 or 32, wherein the disease or disorder is small cell lung cancer.
34. Изделие, содержащее сконструированную иммунную клетку по любому из пп. 25-29 или фармацевтическую композицию по п. 30.34. An article containing an engineered immune cell according to any one of paragraphs. 25-29 or a pharmaceutical composition according to claim 30.
35. Связывающий агент против DLL3, содержащий35. Binding agent against DLL3 containing
(a) CDR1 вариабельной тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, 10, 19, 28, 37, 46, 55, 64, 73, 82, 91, 100, 109, 118, 127, 136, 145, 154, 163, 172, 181, 190, 199, 208, 217, 226, 235, 244, 253, 262, 271, 280, 289, 298, 307, 316, 325, 334, 343, 352, 361, 370, 379, 388, 397, 406, 415, 424, 433, 442, 451 и 460;(a) a variable heavy chain CDR1 comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 1, 10, 19, 28, 37, 46, 55, 64, 73, 82, 91, 100, 109, 118, 127, 136, 145, 154, 163, 172, 181, 190, 199, 208, 217, 226, 235, 244, 253, 262, 271, 280, 289, 298, 307, 316, 325, 334, 343, 352, 361, 370, 379, 388, 397, 406, 415, 424, 433, 442, 451 and 460;
(b) CDR2 вариабельной тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2, 11, 20, 38, 47, 56, 65, 74, 83, 92, 101, 110, 119, 128, 137, 146, 155, 164, 173, 182, 191, 200, 209, 218, 227, 236, 245, 254, 263, 272, 281, 290, 299, 308, 317, 326, 335, 344, 353, 362, 371, 380, 389, 398, 407, 416, 425, 434, 443, 452, 461 и 695;(b) a variable heavy chain CDR2 comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 2, 11, 20, 38, 47, 56, 65, 74, 83, 92, 101, 110, 119, 128, 137, 146, 155, 164, 173, 182, 191, 200, 209, 218, 227, 236, 245, 254, 263, 272, 281, 290, 299, 308, 317, 326, 335, 344, 353, 362, 371, 380, 389, 398, 407, 416, 425, 434, 443, 452, 461 and 695;
(c) CDR3 вариабельной тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 3, 12, 21, 30, 39, 48, 57, 66, 75, 84, 93, 102, 111, 120, 129, 138, 147, 156, 165, 174, 183, 192, 201, 210, 219, 228, 237, 246, 255, 264, 273, 282, 291, 300, 309, 318, 327, 336, 345, 354, 363, 372, 381, 390, 399, 408, 417, 426, 435, 444, 453 и 462;(c) a variable heavy chain CDR3 comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 3, 12, 21, 30, 39, 48, 57, 66, 75, 84, 93, 102, 111, 120, 129, 138, 147, 156, 165, 174, 183, 192, 201, 210, 219, 228, 237, 246, 255, 264, 273, 282, 291, 300, 309, 318, 327, 336, 345, 354, 363, 372, 381, 390, 399, 408, 417, 426, 435, 444, 453 and 462;
(d) CDR1 вариабельной легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 4, 13, 22, 31, 40, 49,58, 67, 85,94, 103, 112, 121, 130, 139, 148, 157, 166, 175, 184, 193,202,211, 220, 229, 238, 247, 256, 265, 274, 283, 292, 301, 310, 319, 328, 337, 346, 355, 364, 373, 382, 391, 400, 409, 418, 427, 436, 445, 454, 463 и 696;(d) a variable light chain CDR1 comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 4, 13, 22, 31, 40, 49.58, 67, 85.94, 103, 112, 121, 130, 139,148,157,166,175,184,193,202,211,220,229,238,247,256,265,274,283,292,301,310,319,328,337,346,355,3.36 382, 391, 400, 409, 418, 427, 436, 445, 454, 463 and 696;
(e) CDR2 вариабельной легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 5, 14, 23, 32, 41, 50, 59, 68, 77, 86, 95, 104, 113, 122, 131, 140, 149, 158, 167, 176, 185, 194, 203, 212, 221, 230, 239, 248, 257, 266, 275, 284, 293, 302, 311, 320, 329, 338, 347, 356, 365, 374, 383, 392, 401, 410, 419, 428, 437, 446, 455 и 464; и(e) a variable light chain CDR2 comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 5, 14, 23, 32, 41, 50, 59, 68, 77, 86, 95, 104, 113, 122, 131, 140, 149, 158, 167, 176, 185, 194, 203, 212, 221, 230, 239, 248, 257, 266, 275, 284, 293, 302, 311, 320, 329, 338, 347, 356, 365, 374, 383, 392, 401, 410, 419, 428, 437, 446, 455 and 464; And
(f) CDR3 вариабельной легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 6, 15, 24, 33, 42, 51, 60, 69, 78, 87, 96, 105, 114, 123, 132, 141, 150, 159, 168, 177, 186, 195, 204, 213, 222, 231, 240, 249, 258, 267, 276, 285, 294, 303, 312, 321, 330, 339, 348, 357, 366, 375, 384, 393, 402, 411, 420, 429, 438, 447, 456 и 465.(f) a variable light chain CDR3 comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 6, 15, 24, 33, 42, 51, 60, 69, 78, 87, 96, 105, 114, 123, 132, 141, 150, 159, 168, 177, 186, 195, 204, 213, 222, 231, 240, 249, 258, 267, 276, 285, 294, 303, 312, 321, 330, 339, 348, 357, 366, 375, 384, 393, 402, 411, 420, 429, 438, 447, 456 and 465.
36. Связывающий DLL3 агент по п. 35, где связывающий агент представляет собой антитело, конъюгат антитела или его антигенсвязывающий фрагмент, необязательно Е(аь')2-фрагмент, Fab'-фрагмент, Fab-фрагмент, Fv-фрагмент, scFv-фрагмент, dsFv-фрагмент или dAb-фрагмент.36. The DLL3 binding agent of claim 35, wherein the binding agent is an antibody, an antibody conjugate, or an antigen-binding fragment thereof, optionally an E(a')2 fragment, a Fab' fragment, a Fab fragment, an Fv fragment, a scFv fragment. , dsFv fragment or dAb fragment.
37. Связывающий агент против DLL3 по п. 36, где связывающий агент представляет собой моноклональное антитело, содержащее константную область IgG.37. The anti-DLL3 binding agent of claim 36, wherein the binding agent is a monoclonal antibody containing an IgG constant region.
38. Связывающий агент против DLL3 по любому из пп. 35-37, содержащий последовательность вариабельной тяжелой цепи (VH), по меньшей мере приблизительно на 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 98%, 99% или на 100% идентичную последовательности VH, представленной в таблице 1b.38. The binding agent against DLL3 according to any one of paragraphs. 35-37 containing a variable heavy chain (VH) sequence at least about 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 98%, 99%, or 100% identical to the VH sequence shown in Table 1b .
39. Связывающий агент против DLL3 по любому из пп. 35-38, содержащий последовательность вариабельной легкой цепи (VL), по меньшей мере приблизительно на 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 98%, 99% или на 100% идентичную последовательности VL, представленной в таблице 1 с.39. The binding agent against DLL3 according to any one of paragraphs. 35-38 containing a variable light chain (VL) sequence at least about 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 98%, 99%, or 100% identical to the VL sequence shown in Table 1 With.
40. Связывающий агент против DLL3 по любому из пп. 35-39, где связывающий агент содержит последовательность, по меньшей мере приблизительно на 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 98%, 99% или на 100% идентичную последовательности scFv, представленной в таблице 1d.40. The binding agent against DLL3 according to any one of paragraphs. 35-39, wherein the binding agent contains a sequence at least about 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 98%, 99%, or 100% identical to the scFv sequence shown in Table 1d.
41. Связывающий агент против DLL3 по любому из пп. 35-40, где связывающий агент представляет собой слитый белок, содержащий scFv-фрагмент, слитый с константной Fc-областью.41. The binding agent against DLL3 according to any one of paragraphs. 35-40, where the binding agent is a fusion protein containing an scFv fragment fused to a constant Fc region.
42. Фармацевтическая композиция, содержащая связывающий агент против DLL3 по любому из пп. 35-41 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.42. Pharmaceutical composition containing a binding agent against DLL3 according to any one of paragraphs. 35-41 and a pharmaceutically acceptable excipient.
43. Способ лечения заболевания или нарушения у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение указанному субъекту связывающего агента против DLL3 по любому из пп. 35-41 или фармацевтической композиции по п. 42.43. A method of treating a disease or disorder in a subject in need thereof, comprising administering to said subject an anti-DLL3 binding agent according to any one of paragraphs. 35-41 or a pharmaceutical composition according to claim 42.
44. Способ по п. 43, где заболевание или нарушение представляет собой рак.44. The method of claim 43 wherein the disease or disorder is cancer.
45. Способ по п. 43 или 44, где заболевание или нарушение представляет собой мелкоклеточный рак легкого.45. The method of claim 43 or 44 wherein the disease or disorder is small cell lung cancer.