RU2021126926A - Антитела, которые связывают опухолевую ткань, для диагностики и лечения - Google Patents

Антитела, которые связывают опухолевую ткань, для диагностики и лечения Download PDF

Info

Publication number
RU2021126926A
RU2021126926A RU2021126926A RU2021126926A RU2021126926A RU 2021126926 A RU2021126926 A RU 2021126926A RU 2021126926 A RU2021126926 A RU 2021126926A RU 2021126926 A RU2021126926 A RU 2021126926A RU 2021126926 A RU2021126926 A RU 2021126926A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
aip
seq
sequence
antibody
antibody according
Prior art date
Application number
RU2021126926A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2806915C2 (ru
Inventor
Джефф ДЕФАЛКО
Дэниэл Эрик ЭМЕРЛИНГ
Джессика ФИНН
Норман Майкл ГРИНБЕРГ
Вера ХУАН
Шон М. ЛИППОУ
Фэнлин ЛЮ
Эми МЭННИНГ-БОГ
Уильям Х. РОБИНСОН
Александер ШОЛЬЦ
Тито СЕРАФИНИ
Янн Чун ТАНЬ
Никхил ВАД
Уэйн ФОЛЬКМУТ
Original Assignee
Атрека, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Атрека, Инк. filed Critical Атрека, Инк.
Publication of RU2021126926A publication Critical patent/RU2021126926A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2806915C2 publication Critical patent/RU2806915C2/ru

Links

Claims (234)

1. Выделенное антитело, которое связывается с опухолевыми тканями, где указанное антитело связывается с внеклеточным комплексом РНК-белок, содержащим полиаденилированную РНК.
2. Антитело по п.1, в котором внеклеточный комплекс РНК-белок содержит мРНК.
3. Антитело по п.1, в котором внеклеточный комплекс РНК-белок содержит множество различных РНК.
4. Антитело по п.1, в котором внеклеточный комплекс РНК-белок содержит один или более связывающих мРНК белков.
5. Антитело по п.1, в котором внеклеточный комплекс РНК-белок содержит рибосомный белок.
6. Антитело по п.1, в котором внеклеточный комплекс РНК-белок содержит связывающий поли(А)+ белок.
7. Антитело по п.1, в котором внеклеточный комплекс РНК-белок содержит член семейства полиаденилатсвязывающих белков.
8. Антитело по п.7, в котором член семейства полиаденилатсвязывающих белков представляет собой PABPC 1 (PABPC1), PABPC 3 (PABPC3) или PABPC 4 (PABPC4).
9. Антитело по п.8, в котором член семейства PABPC представляет собой PABPC1.
10. Антитело по п.1, в котором внеклеточный комплекс РНК-белок содержит MOV10.
11. Антитело по п.1, в котором указанное антитело связывается со связывающим полиаденилированную РНК белком.
12. Антитело по любому из пп.1-11, в котором внеклеточный комплекс РНК-белок содержит биомолекулярный конденсат.
13. Антитело по п.12, в котором биомолекулярный конденсат индуцируется гипоксией и/или химиотерапевтическим лекарственным средством.
14. Антитело по п.12 или 13, в котором конденсат биомолекул индуцируется неопластической клеткой.
15. Антитело по любому из пп.1-13, в котором антитело индуцирует клеточный сигналинг путем связывания с FcγR.
16. Антитело по любому из пп.1-15, в котором указанное антитело содержит область Fc, которая связывается с FcγRIIa.
17. Антитело по п.16, в котором указанное антитело имеет ЕС50 500 нМ или ниже в анализе взаимодействия с FcγRIIa.
18. Антитело по п.17, в котором в анализе взаимодействия с FcγRIIa используют опухолевые клетки ЕМТ6, пассируемые in vivo.
19. Антитело, которое связывается с опухолевой тканью, где антитело связывается с внеклеточным комплексом РНК-белок и, при этом антитело содержит:
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую:
HCDR1, включающую последовательность GFTFSKAWMS (SEQ ID NO:1), или вариантную HCDR1, в которой 1 аминокислота замещена относительно указанной последовательности;
HCDR2, включающую последовательность RIKSVTDGETTDYAAPVKG (SEQ ID NO:9), или вариантную HCDR2, в которой 1 аминокислота замещена относительно указанной последовательности; и
HCDR3, включающую последовательность TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDV (SEQ ID NO:21), или вариантную HCDR3, в которой 1, 2 или 3 аминокислоты замещены относительно указанной последовательности;
вариабельную область легкой цепи, содержащую:
LCDR1, включающую последовательность SGSSSNIGSSSVS (SEQ ID NO:48), или вариантную LCDR1, в которой 1 аминокислота замещена относительно указанной последовательности;
LCDR2, включающую последовательность KNNQRPS (SEQ ID NO:59), или вариантную LCDR2, в которой 1 аминокислота замещена относительно указанной последовательности; и
LCDR3, включающую последовательность STWDDSLSVRV (SEQ ID NO:68), или вариантную LCDR3, в которой 1 аминокислота замещена относительно указанной последовательности.
20. Антитело по п.19, в котором указанное антитело содержит HCDR1, включающую последовательность GFTFSKAWMS (SEQ ID NO:1), HCDR2, включающую последовательность RIKSVTDGETTDYAAPVKG (SEQ ID NO:9), HCDR3, включающую последовательность TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDV (SEQ ID NO:21), LCDR1, включающую последовательность SGSSSNIGSSSVS (SEQ ID NO:48), LCDR2, включающую последовательность KNNQRPS (SEQ ID NO:59), и LCDR3, включающую последовательность STWDDSLSVRV (SEQ ID NO:68).
21. Антитело по п.20, в котором VH включает аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичности с EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:94); и VL включает аминокислотную последовательность, имеющую 95% идентичности с QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:140).
22. Антитело по п.21, в котором VH включает последовательность EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:94); и VL включает последовательность QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:140).
23. Антитело по любому из пп.19-22, в котором указанное антитело содержит последовательность константной области тяжелой цепи SEQ ID NO:1721 и последовательность константной области легкой цепи SEQ ID NO:1722.
24. Антитело по п.23, в котором тяжелая цепь включает последовательность SEQ ID NO:1723, а легкая цепь включает последовательность SEQ ID NO:1724.
25. Антитело, которое связывается с опухолевой тканью, где антитело связывается с внеклеточным комплексом РНК-белок и при этом, антитело содержит:
(а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую:
(i) HCDR1 любой из SEQ ID NO:1-8 или 169-362, или ее вариант, в котором 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот замещены относительно указанной последовательности;
(ii) HCDR2 любой из SEQ ID NO:9-19 или 363-556, или ее вариант, в котором 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот замещены относительно указанной последовательности; и
(iii) HCDR3 любой из SEQ ID NO:20-47, 557-750 или 1727, или ее вариант, в котором 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 аминокислот замещены относительно указанной последовательности;
(b) вариабельную область легкой цепи, содержащую:
(i) LCDR1 любой из SEQ ID NO:48-58 или 751-944, или ее вариант, в котором 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот замещены относительно указанной последовательности;
(ii) LCDR2 любой из SEQ ID NO:59-67 или 945-1138 или ее вариант, в котором 1, 2, или 3 аминокислоты замещены относительно указанной последовательности; и
(iii) LCDR3 любой из SEQ ID NO:68-76 или 1139-1332, или ее вариант, в котором 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот замещены относительно указанной последовательности.
26. Антитело по п.25, в котором по меньшей мере 1 или 2 замены являются консервативными заменами; по меньшей мере 50% замен являются консервативными заменами; или все замены являются консервативными заменами.
27. Антитело по п.25 или 26, в котором замены в каждой из CDR обеспечивают HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, LCDR3, содержащие аминокислотную последовательность, которая соответствует следующей формуле:
(a) последовательность HCDR1 G(F/Y)X3X4(A/S)X6A(W/Y)X9(S/T) (SEQ ID NO:1734), где X3 представляет собой D, T или V; X4 представляет собой A, F, или Y; X6 представляет собой A, H, K, M, N или R; и X9 представляет собой F, M, или Y;
(b) последовательность HCDR2 (F/R)I(K/Q)(A/S)X5X6X7(A/G)X9X10T(D/E)(A/S)(P/S)(K/Q) (SEQ ID NO:1735), где X5 представляет собой A, N, T, или V; X6 представляет собой D, H, Q, S или T; X7 представляет собой D, E, или N; X9 представляет собой E, G, H, K или Q; и X10 представляет собой A, I, Q или T; и
(c) последовательность HCDR3 (I/T)(S/T)X3(F/Y)X5CX7(G/S)X9X10CX12X13X14(D/E)X16SX18X19X20X21X22X23X24X25(F/Y) (F/Y)X28X29(D/N)X31 (SEQ ID NO:1736), где X3 представляет собой A, P, S, или T; X5 представляет собой A, C, или S; X7 представляет собой H, L, Q, или R; X9 представляет собой A, G, K, или N; X10 представляет собой A, N, Q, R, или S; X12 представляет собой A, L, или P; X13 представляет собой A, N, или S; X14 представляет собой H, Q, R, или S; X16 представляет собой N, Q, или T; X18 представляет собой F, M, или Y; X19 представляет собой C, S, или V; X20 представляет собой A, G, или N; X21 представляет собой A, G, или N; X22 представляет собой Q, S, или Y; X23 представляет собой D, F, N, S, или Y; X24 представляет собой A, K, N, P, Q, или S; X25 представляет собой D, K, Q, R, или S; X28 представляет собой F, L, W, или Y; X29 представляет собой F, M, или V; и X31 представляет собой I, P, или V;
(d) последовательность LCDR1 X1G(A/S)X4(S/T)(D/N)I(G/Q)(H/S)X10X11(T/V)X13 (SEQ ID NO:1737), где X1 представляет собой H, S, или T; X4 представляет собой E, K, P, или S; X10 представляет собой A, H, N, S, или T; X11 представляет собой A, D, S, T, или Y; и X13 представляет собой A, L, S, T или Y;
(e) последовательность LCDR2 X1(D/N)X3X4(Q/R)(A/P)X7 (SEQ ID NO:1738), где X1 представляет собой A, H, K, M, N, или R; X3 представляет собой N, S, или T; X4 представляет собой A, L, Q, или Y; и X7 представляет собой L, Q, S, или Y; и
(f) последовательность LCDR3 (A/S)(S/T)(F/W)(D/N)X5X6X7X8(I/V)X10(I/V) (SEQ ID NO:1739), где X5 представляет собой D, E, или N; X6 представляет собой A, D, Q, или S; X7 представляет собой L, N, или S; X8 представляет собой L, N, S, или T; и X10 представляет собой H, K, Q, R, или W.
28. Антитело по п.25, в котором область VH, которая содержит HCDR1, включающую последовательность любой из SEQ ID NO:1-8 или 169-362, HCDR2, включающую последовательность любой из SEQ ID NO:9-19 или 363-556, HCDR3, включающую последовательность любой из SEQ ID NO:20-47, или 557-750, или 1727; LCDR1, включающую последовательность любой из SEQ ID NO:48-58 или 751-944, LCDR2, включающую последовательность любой из SEQ ID NO:59-67 или 945-1138, и LCDR3, включающую последовательность любой из SEQ ID NO:68-76 или 1139-1332, в которой 1 или 2 аминокислоты замещены по меньшей мере в одной из HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 и LCDR3.
29. Антитело по п.25, содержащее область VH, содержащую HCDR1, HCDR2 и HCDR3 области VH любой из SEQ ID NO:77-122 или 1333-1526, или 1725; или область VL, содержащую LCDR1, LCDR2, LCDR3 любой из SEQ ID NO:123-168 или 1527-1720, или 1726.
30. Антитело по п.25, содержащее область VH, содержащую HCDR1, HCDR2 и HCDR3 антитела, указанные в области VH любой из SEQ ID NO:77-122 и 1333-1526 или 1725; и область VL, содержащую LCDR1, LCDR2 и LCDR3 соответствующей легкой цепи любой из SEQ ID NO:123-168, или 1527-1720, или 1726.
31. Антитело по п.25, в котором замены в каждой из CDR обеспечивают HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, LCDR3, содержащие аминокислотную последовательность, которая соответствует следующей формуле:
(a) последовательность HCDR1 G(F/Y)X3X4(A/S)X6A(W/Y)(F/M)(S/T), где X3 представляет собой D, T или V; X4 представляет собой A, F, или Y; и X6 представляет собой A, H, K, M, или N;
(b) последовательность HCDR2 RIK(A/S)X5X6(D/N)(A/G)X9X10(D/E)(A/S)(P/S)(K/Q), где X5 представляет собой A, N, T, или V; X6 представляет собой D, H, Q, S или T; X9 представляет собой E, G, H, K или Q; и X10 представляет собой A, I, Q, или T;
(c) последовательность HCDR3 (I/T)(S/T)X3(F/Y)CCX7(G/S)X9X10CX12(N/S)X14(D/E)TS(F/Y)CX20(G/N)X22X23X24,X25(F/Y)YX28X29(D/N)X31, где X3 представляет собой A, P, или S; X7 представляет собой H, L, Q, или R; X9 представляет собой A, G, K, или N; X10 представляет собой A, N, Q, R, или S; X12 представляет собой A, L, или P; X14 представляет собой H, Q, R, или S; X20 представляет собой A, G, или N; X22 представляет собой Q, S, или Y; X23 представляет собой D, F, N, или Y; X24 представляет собой A, K, N, P, или Q; X25 представляет собой D, Q, R, или S; X28 представляет собой F, L, W, или Y; X29 представляет собой F, M, или V; и X31 представляет собой I, P, или V;
(d) последовательность LCDR1 (S/T)G(A/S)X4(S/T)(D/N)IG(H/S)X10X11(T/V)X13, где X4 представляет собой K, P, или S, X10 представляет собой A, N, S, или T; X11 представляет собой A, S, T, или Y; и X13 представляет собой A, S, T или Y;
(e) последовательность LCDR2 X1(D/N)X3X4(Q/R)(A/P)X7, где X1 представляет собой A, H, K, M, N, или R; X3 представляет собой N, S, или T; X4 представляет собой A, L, Q, или Y, и X7 представляет собой L, Q, S, или Y; и
(f) последовательность LCDR3 (A/S)(S/T)W(D/N)X5X6X7X8(I/V)X10(I/V), где X5 представляет собой D, E, или N, X6 представляет собой A, D, Q, или S, X7 представляет собой L, N, или S; X8 представляет собой L, N, S, или T; и X10 представляет собой H, K, Q, или R.
32. Антитело по п.27 или 31, содержащее HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, и LCDR3, обозначенное как AIP-192482, AIP-171142, AIP-165430, AIP-189526, AIP-122563, AIP-158623, AIP-155066, AIP-166120, AIP-133645, AIP-187893, AIP-142079, AIP-160470, AIP-102396, AIP-150055, AIP-167084, AIP-185304, AIP-134770, AIP-141887, AIP-196203, AIP-128195, AIP-116579, AIP-192329, AIP-197809, AIP-142489, AIP-167726, AIP-199834, AIP-143179, AIP-195587, AIP-153462, AIP-115363, AIP-151090, AIP-168083, AIP-161082, AIP-114196, AIP-189338, AIP-183190, AIP-110143, AIP-147176, AIP-134312, AIP-128243, AIP-156172, AIP-147389, AIP-124314, AIP-185291, AIP-135247, AIP-113513, AIP-102299, AIP-179097, AIP-109343, AIP-119622, AIP-191735, AIP-157078, AIP-153475, AIP-133650, AIP-190915, AIP-167400, AIP-109729, AIP-151709, AIP-136628, AIP-101601, AIP-146871, AIP-170053, AIP-199483, AIP-162041, AIP-180675, AIP-183133, AIP-191470, AIP-151167, AIP-106633, AIP-102624, AIP-109484, AIP-126080, AIP-161571, AIP-163039, AIP-101235, AIP-182061, AIP-181246, AIP-192216, AIP-171912, AIP-172872, AIP-167833, AIP-190051, AIP-145518, AIP-167533, AIP-112580, AIP-143155, AIP-119664, AIP-190526, AIP-114403, AIP-156760, AIP-103803, AIP-195588, AIP-145722, AIP-178251, AIP-116142, AIP-183350, AIP-127108, AIP-128147, AIP-109510, AIP-104086, AIP-143132, AIP-170105, AIP-169636, AIP-152243, AIP-138776, AIP-103817, AIP-130491, AIP-188155, AIP-167246, AIP-106139, AIP-198351, AIP-159326, AIP-192275, AIP-190761, AIP-166832, AIP-148062, AIP-129145, AIP-111240, AIP-153888, AIP-130915, AIP-109048, AIP-170569, AIP-154873, AIP-159037, AIP-186826, AIP-156514, AIP-157122, AIP-173276, AIP-150485, AIP-166847, AIP-124013, AIP-126285, AIP-168605, AIP-190274, AIP-136060, AIP-180422, AIP-166722, AIP-127782, AIP-189473, AIP-192571, AIP-112328, AIP-125258, AIP-150199, AIP-125062, AIP-177193, AIP-115388, AIP-107759, AIP-170221, AIP-143369, AIP-189475, AIP-102833, AIP-157045, AIP-175775, AIP-154181, AIP-125984, AIP-160829, AIP-184744, AIP-128136, AIP-181273, AIP-153125, или AIP-131972 в таблице 1A и 2A, или его вариант, в котором по меньшей мере одна, две, три, четыре, пять или все шесть из CDR содержат 1 или 2 аминокислотные замены по сравнению с соответствующей последовательностью CDR, приведенной в Таблице 1B или Таблице 2B.
33. Антитело по п.27 или 31, в котором указанное антитело содержит HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, и LCDR3 антитела, обозначенного как AIP-192482, AIP-171142, AIP-165430, AIP-189526, AIP-122563, AIP-158623, AIP-155066, AIP-166120, AIP-133645, AIP-187893, AIP-142079, AIP-160470, AIP-102396, AIP-150055, AIP-167084, AIP-185304, AIP-134770, AIP-141887, AIP-196203, AIP-128195, AIP-116579, AIP-192329, AIP-197809, AIP-142489, AIP-167726, AIP-199834, AIP-143179, AIP-195587, AIP-153462, AIP-115363, AIP-151090, AIP-168083, AIP-161082, AIP-114196, AIP-189338, AIP-183190, AIP-110143, AIP-147176, AIP-134312, AIP-128243, AIP-156172, AIP-147389, AIP-124314, AIP-185291, AIP-135247, AIP-113513, AIP-102299, AIP-179097, AIP-109343, AIP-119622, AIP-191735, AIP-157078, AIP-153475, AIP-133650, AIP-190915, AIP-167400, AIP-109729, AIP-151709, AIP-136628, AIP-101601, AIP-146871, AIP-170053, AIP-199483, AIP-162041, AIP-180675, AIP-183133, AIP-191470, AIP-151167, AIP-106633, AIP-102624, AIP-109484, AIP-126080, AIP-161571, AIP-163039, AIP-101235, AIP-182061, AIP-181246, AIP-192216, AIP-171912, AIP-172872, AIP-167833, AIP-190051, AIP-145518, AIP-167533, AIP-112580, AIP-143155, AIP-119664, AIP-190526, AIP-114403, AIP-156760, AIP-103803, AIP-195588, AIP-145722, AIP-178251, AIP-116142, AIP-183350, AIP-127108, AIP-128147, AIP-109510, AIP-104086, AIP-143132, AIP-170105, AIP-169636, AIP-152243, AIP-138776, AIP-103817, AIP-130491, AIP-188155, AIP-167246, AIP-106139, AIP-198351, AIP-159326, AIP-192275, AIP-190761, AIP-166832, AIP-148062, AIP-129145, AIP-111240, AIP-153888, AIP-130915, AIP-109048, AIP-170569, AIP-154873, AIP-159037, AIP-186826, AIP-156514, AIP-157122, AIP-173276, AIP-150485, AIP-166847, AIP-124013, AIP-126285, AIP-168605, AIP-190274, AIP-136060, AIP-180422, AIP-166722, AIP-127782, AIP-189473, AIP-192571, AIP-112328, AIP-125258, AIP-150199, AIP-125062, AIP-177193, AIP-115388, AIP-107759, AIP-170221, AIP-143369, AIP-189475, AIP-102833, AIP-157045, AIP-175775, AIP-154181, AIP-125984, AIP-160829, AIP-184744, AIP-128136, AIP-181273, AIP-153125, или AIP-131972 в таблице 1A или 2A.
34. Антитело, которое связывается с опухолевой тканью, где антитело связывается с внеклеточным комплексом РНК-белок и, при этом антитело содержит:
(а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую:
(i) HCDR1, имеющую последовательность GF(T/V)(F/Y)(S/A)X6AWM(S/T) (SEQ ID NO:1728), где X6 представляет собой K, A, или M;
(ii) HCDR2, имеющую последовательность RIK(S/A)X5X6(D/E)(G/A)X9X10T(D/E)YAA(P/S)VKG (SEQ ID NO:1729), где X5 представляет собой V, N, A, или T; X6 представляет собой T, Q, S, D, или H; X9 представляет собой E, H, K, или G; и X10 представляет собой T, Q, или I; и
(iii) HCDR3, имеющую последовательность
(I/T)(S/T)SFCC(H/R)(G/S)X9X10CPSX14(D/E)TS(F/Y)CX20(G/N)X22X23X24X25 (F/Y)Y(F/Y)(M/V)(D/N)X31 (SEQ ID NO:1730), где X9 представляет собой A, G, K, или N; X10 представляет собой N, Q, R, или S; X14 представляет собой H, R, или S; X20 представляет собой A, G, или N; X22 представляет собой Q, S, или Y; X23 представляет собой D, F, N, или Y; X24 представляет собой A, K, N, P, или S; X25 представляет собой D, Q, R, или S; X19 представляет собой D или N; и X31 представляет собой I, P, или V; и
(b) вариабельную область легкой цепи, содержащую:
(i) LCDR1, имеющую последовательность SG(S/A)X4(S/T)(N/D)IGSSX11VX13 (SEQ ID NO:1731), где X4 представляет собой S, P, или K; X11 представляет собой S, Y, или T; и X13 представляет собой S, Y, или T;
(ii) LCDR2, имеющую последовательность (K/M)(N/D)X3X4R(P/A)X7 (SEQ ID NO:1732), где X3 представляет собой S, N или T; X4 представляет собой L, Q, или A; X5 представляет собой P или A; X7 представляет собой Q, S, Y, или L; и
(iii) LCDR3, имеющую последовательность (S/A)(T/S)W(D/N)X5X6(L/N)X8(V/I)R(V/I) (SEQ ID NO:1733), где X5 представляет собой E, D или N; X6 представляет собой S, A, или Q; и X8 представляет собой N, S или T.
35. Антитело по п.34, в котором в последовательности HCDR1 положение 3 представляет собой T; положение 4 представляет собой F; положение 5 представляет собой S; положение 6 представляет собой К; и/или положение 10 представляет собой S.
36. Антитело по п.34, в котором последовательность HCDR1 включает последовательность GFTFSKAWMS (SEQ ID NO:1).
37. Антитело по п.34, в котором HCDR1 включает последовательность любой из GFTFSAAWMS (SEQ ID NO:4), GFVFSKAWMS (SEQ ID NO:7), GFTFAKAWMS (SEQ ID NO:6), GFTYSKAWMS (SEQ ID NO:5), GFTFSMAWMS (SEQ ID NO:3), GFTYSAAWMS (SEQ ID NO:2), или GFTFSKAWMT (SEQ ID NO:8).
38. Антитело по любому из пп.34-37, в котором в последовательности HCDR2 положение 4 представляет собой S; положение 5 представляет собой V; положение 6 представляет собой Т; положение 7 представляет собой D; положение 8 представляет собой G; положение 9 представляет собой Е; положение 10 представляет собой Т; положение 12 представляет собой D; и/или положение 16 представляет собой P.
39. Антитело по любому из пп.34-37, в котором HCDR2 включает последовательность RIKSVTDGETTDYAAPVKG (SEQ ID NO:9).
40. Антитело по любому из пп.34-37, в котором HCDR2 включает последовательность RIKSVTDGEQTDYAAPVKG (SEQ ID NO:18), RIKAADDGKQTDYAAPVKG (SEQ ID NO:19), RIKSVTDGETTEYAASVKG (SEQ ID NO:9), RIKAVHDGETTDYAAPVKG (SEQ ID NO:10), RIKSNTDAETTDYAAPVKG (SEQ ID NO:11), RIKSVQDGETTDYAAPVKG (SEQ ID NO:12), RIKSVTDGHTTDYAAPVKG (SEQ ID NO:13), RIKSVTDGGITDYAAPVKG (SEQ ID NO:14), RIKSTSDGETTDYAAPVKG (SEQ ID NO:15), RIKSTSDGGITDYAAPVKG (SEQ ID NO:16), или RIKSVTEGETTDYAAPVKG (SEQ ID NO:17).
41. Антитело по любому из пп.34-40, в котором в последовательности HCDR3 положение 1 представляет собой T; положение 2 представляет собой S; положение 7 представляет собой R; положение 8 представляет собой G; положение 9 представляет собой G; положение 10 представляет собой S; положение 14 представляет собой H; положение 15 представляет собой D; положение 18 представляет собой Y; положение 20 представляет собой G; и/или положение 21 представляет собой G.
42. Антитело по любому из пп.34-40, в котором HCDR3 включает последовательность TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGYYKSYYYMDV (SEQ ID NO:33), TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDV (SEQ ID NO:21), или TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSFYYMDV (SEQ ID NO:28.
43. Антитело по любому из пп.34-40, в котором HCDR3 включает последовательность:
TSSFCCRGGSCPSSDTSYCGGQYKSYYFMDV (SEQ ID NO:32), ISSFCCRGGSCPSRDTSYCGGQYKSYYFMDV (SEQ ID NO:30), ISSFCCRGNSCPSSDTSYCNGQYKSYYFMDV (SEQ ID NO:29), ISSFCCRGNSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDV (SEQ ID NO:27), ISSFCCHSNNCPSSDTSYCNGYYKQYYFMDV (SEQ ID NO:26), ISSFCCRGKQCPSSDTSYCGGQFKSYYFMDV (SEQ ID NO:25), ISSFCCRGKQCPSSDTSYCNGYYADYYFMDV (SEQ ID NO:24), TSSFCCRGNQCPSSDTSYCGGQYPSYYYMDP (SEQ ID NO:23), TTSFCCRGASCPSSDTSYCAGSYKSYYFVNI (SEQ ID NO:22), TSSFCCRSGSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDV (SEQ ID NO:20), TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQDSRYYYMDV (SEQ ID NO:42), TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGSYKSYYYMDV (SEQ ID NO:41), TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQYKSYYYMDV (SEQ ID NO:37), TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDSRYYYMDV (SEQ ID NO:40), TTSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQYKSYYYMDV (SEQ ID NO:39), TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDKRYYYMDV (SEQ ID NO:34), TTSFCCRGGRCPSRDTSFCGGQYNSYYYMDV (SEQ ID NO:38), TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQYNRYYYMDV (SEQ ID NO:36) и TTSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDKRYYYMDV (SEQ ID NO:35).
44. Антитело по любому из пп.34-43, в котором в последовательности LCDR1 положение 3 представляет собой S; положение 4 представляет собой S; положение 5 представляет собой S; положение 6 представляет собой N; положение 11 представляет собой S; и/или положение 13 представляет собой S.
45. Антитело по любому из пп.34-43, в котором LCDR1 включает последовательность SGSSSNIGSSSVS (SEQ ID NO:48).
46. Антитело по любому из пп.34-43, в котором LCDR1 включает последовательность SGSKSNIGSSYVS (SEQ ID NO:50), SGSSSNIGSSSVY (SEQ ID NO:56), SGSKSNIGSSSVY (SEQ ID NO:55), SGSSTNIGSSSVS (SEQ ID NO:54), SGASSNIGSSSVS (SEQ ID NO:52), SGSSTNIGSSTVS (SEQ ID NO:53), SGSKSNIGSSSVS (SEQ ID NO:51), или SGSSTNIGSSSVT (SEQ ID NO:49).
47. Антитело по любому из пп.34-46, в котором в последовательности LCDR2 положение 1 представляет собой K; положение 2 представляет собой N; положение 3 представляет собой N; положение 4 представляет собой Q; положение 6 представляет собой P; и/или положение 7 представляет собой S.
48. Антитело по любому из пп.34-46, в котором последовательность LCDR2 включает последовательность KNNQRPS (SEQ ID NO:59).
49. Антитело по любому из пп.34-46, в котором LCDR2 включает последовательность KNNQRPY (SEQ ID NO:66), KDNQRPS (SEQ ID NO:62), KNTQRPS (SEQ ID NO:65), KNNARPY (SEQ ID NO:64), KNTQRAS (SEQ ID NO:63), MNNQRPY (SEQ ID NO:61), или KDNQRPL (SEQ ID NO:60).
50. Антитело по любому из пп.34-49, в котором в последовательности LCDR3 положение 1 представляет собой S; положение 2 представляет собой Т; положение 4 представляет собой D; положение 5 представляет собой D; положение 6 представляет собой S; положение 7 представляет собой L; положение 8 представляет собой S; положение 9 представляет собой V; и/или положение 11 представляет собой V.
51. Антитело по любому из пп.34-49, в котором последовательность LCDR3 включает последовательность STWDDSLSVRV (SEQ ID NO:68).
52. Антитело по любому из пп.34-49, в котором последовательность LCDR3 включает последовательность STWDDALSVRV (SEQ ID NO:72), SSWDDSNSVRI (SEQ ID NO:71), ATWDDQLSVRV (SEQ ID NO:69), ATWDDSLTVRI (SEQ ID NO:76), ATWDNSLSIRV (SEQ ID NO:70), или STWDESLSVRV (SEQ ID NO:73).
53. Антитело по п.34, в котором:
HCDR1 имеет последовательность GFTFSKAWMS (SEQ ID NO:1), GFTFSAAWMS (SEQ ID NO:4), или GFTFSKAWMT (SEQ ID NO:8);
HCDR2 имеет последовательность RIKSVTDGETTDYAAPVKG (SEQ ID NO:9) или RIKSTSDGETTDYAAPVKG (SEQ ID NO:15);
HCDR3 имеет последовательность TSSFCCRGGSCPSSDTSYCGGQYKSYYFMDV (SEQ ID NO:32), TSSFCCRSGSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDV (SEQ ID NO:20), TSSFCCRGNQCPSSDTSYCGGQYPSYYYMDP (SEQ ID NO:23), ISSFCCRGGSCPSRDTSYCGGQYKSYYFMDV (SEQ ID NO:30), ISSFCCRGNSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDV (SEQ ID NO:27), TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDV (SEQ ID NO:21), или TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDKRYYYMDV (SEQ ID NO:34);
LCDR1 имеет последовательность SGSSSNIGSSSVY (SEQ ID NO:56), SGSSSNIGSSSVS (SEQ ID NO:48), SGSSTNIGSSSVS (SEQ ID NO:54) или SGSKSNIGSSSVS (SEQ ID NO:51);
LCDR2 имеет последовательность KNNQRPS (SEQ ID NO:59) или KDNQRPS (SEQ ID NO:62); и
LCDR3 имеет последовательность STWDDALSVRV (SEQ ID NO:72), STWDDSLSVRV (SEQ ID NO:68), SSWDDSNSVRI (SEQ ID NO:71) или ATWDNSLSIRV (SEQ ID NO:70).
54. Антитело по п.53, в котором вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности с последовательностью любой из EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGGSCPSSDTSYCGGQYKSYYFMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:92), EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRSGSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:77), EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGNQCPSSDTSYCGGQYPSYYYMDPWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:80), EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSAAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSTSDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCISSFCCRGGSCPSRDTSYCGGQYKSYYFMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:90), EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSAAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCISSFCCRGNSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:86), EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:94), и EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMTWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSVLYLQMSSLKTEDTAVYFCTSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDKRYYYMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:95).
55. Антитело по п.53 или 54, в котором вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности с последовательностью любой из QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVYWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDALSVRVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:138), QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:140), QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSTNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSSWDDSNSVRIFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:136), QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSKSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCATWDNSLSIRVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:132), и QSVLTQAPSASETPGQRVIISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:141).
56. Антитело по п.53, в котором:
HCDR1 имеет последовательность GFTFSKAWMS (SEQ ID NO:1);
HCDR2 имеет последовательность RIKSVTDGETTDYAAPVKG
(SEQ ID NO:9);
HCDR3 имеет последовательность TSSFCCRGGSCPSSDTSYCGGQYKSYYFMDV (SEQ ID NO:32);
LCDR1 имеет последовательность SGSSSNIGSSSVY
(SEQ ID NO:56);
LCDR2 имеет последовательность KNNQRPS (SEQ ID NO:59); и
LCDR3 имеет последовательность STWDDALSVRV (SEQ ID NO:72).
57. Антитело по п.56, в котором вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности с последовательностью
EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGGSCPSSDTSYCGGQYKSYYFMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:92) и
вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности с последовательностью QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVYWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDALSVRVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:138).
58. Антитело по п.56, в котором вариабельная область тяжелой цепи включает последовательность EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGGSCPSSDTSYCGGQYKSYYFMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:92); и вариабельная область легкой цепи включает последовательность QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVYWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDALSVRVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:138).
59. Антитело по п.53, в котором:
HCDR1 имеет последовательность GFTFSKAWMS (SEQ ID NO:1);
HCDR2 имеет последовательность RIKSVTDGETTDYAAPVKG
(SEQ ID NO:9);
HCDR3 имеет последовательность TSSFCCRSGSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDV (SEQ ID NO:20);
LCDR1 имеет последовательность SGSSSNIGSSSVS
(SEQ ID NO:48);
LCDR2 имеет последовательность KNNQRPS (SEQ ID NO:59); и
LCDR3 имеет последовательность STWDDSLSVRV (SEQ ID NO:68).
60. Антитело по п.59, в котором вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности с последовательностью
EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRSGSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:77) и
вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности с последовательностью QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:140).
61. Антитело по п.59, в котором вариабельная область тяжелой цепи включает последовательность EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRSGSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:77); и вариабельная область легкой цепи включает последовательность QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:140)
62. Антитело по п.53, в котором:
HCDR1 имеет последовательность GFTFSKAWMS (SEQ ID NO:1);
HCDR2 имеет последовательность RIKSVTDGETTDYAAPVKG
(SEQ ID NO:9);
HCDR3 имеет последовательность TSSFCCRGNQCPSSDTSYCGGQYPSYYYMDP (SEQ ID NO:23);
LCDR1 имеет последовательность SGSSSNIGSSSVS
(SEQ ID NO:48);
LCDR2 имеет последовательность KNNQRPS (SEQ ID NO:59); и
LCDR3 имеет последовательность STWDDSLSVRV (SEQ ID NO:68).
63. Антитело по п.62, в котором вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности с последовательностью
EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGNQCPSSDTSYCGGQYPSYYYMDPWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:80) и
вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности с последовательностью QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:140).
64. Антитело по п.62, в котором вариабельная область тяжелой цепи включает последовательность EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGNQCPSSDTSYCGGQYPSYYYMDPWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:80); и вариабельная область легкой цепи включает последовательность QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:140).
65. Антитело по п.53, в котором:
HCDR1 имеет последовательность GFTFSAAWMS (SEQ ID NO:4);
HCDR2 имеет последовательность RIKSTSDGETTDYAAPVKG
(SEQ ID NO:15);
HCDR3 имеет последовательность ISSFCCRGGSCPSRDTSYCGGQYKSYYFMDV (SEQ ID NO:30);
LCDR1 имеет последовательность SGSSTNIGSSSVS
(SEQ ID NO:54);
LCDR2 имеет последовательность KDNQRPS (SEQ ID NO:62); и
LCDR3 имеет последовательность SSWDDSNSVRI (SEQ ID NO:71).
66. Антитело по п.65, в котором вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности с последовательностью
EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSAAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSTSDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCISSFCCRGGSCPSRDTSYCGGQYKSYYFMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:90) и
вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности с последовательностью
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSTNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSSWDDSNSVRIFGGGTKLTVL
(SEQ ID NO:136).
67. Антитело по п.65, в котором вариабельная область тяжелой цепи включает последовательность EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSAAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSTSDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCISSFCCRGGSCPSRDTSYCGGQYKSYYFMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:90); и вариабельная область легкой цепи включает последовательность QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSTNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSSWDDSNSVRIFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:136).
68. Антитело по п.53, в котором:
HCDR1 имеет последовательность GFTFSAAWMS (SEQ ID NO:4);
HCDR2 имеет последовательность RIKSVTDGETTDYAAPVKG
(SEQ ID NO:9);
HCDR3 имеет последовательность ISSFCCRGNSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDV (SEQ ID NO:27);
LCDR1 имеет последовательность SGSKSNIGSSSVS
(SEQ ID NO:51);
LCDR2 имеет последовательность KDNQRPS (SEQ ID NO:62); и
LCDR3 имеет последовательность ATWDNSLSIRV (SEQ ID NO:70).
69. Антитело по п.68, в котором вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности с последовательностью
EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSAAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCISSFCCRGNSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:86) и
вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности с последовательностью
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSKSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCATWDNSLSIRVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:132).
70. Антитело по п.68, в котором вариабельная область тяжелой цепи включает последовательность
EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSAAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCISSFCCRGNSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:86); и вариабельная область легкой цепи включает последовательность QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSKSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCATWDNSLSIRVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:132).
71. Антитело по п.53, в котором:
HCDR1 имеет последовательность GFTFSKAWMT (SEQ ID NO:8);
HCDR2 имеет последовательность RIKSVTDGETTDYAAPVKG (SEQ ID NO:9);
HCDR3 имеет последовательность TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDKRYYYMDV (SEQ ID NO:34);
LCDR1 имеет последовательность SGSSSNIGSSSVS
(SEQ ID NO:48);
LCDR2 имеет последовательность KNNQRPS (SEQ ID NO:59); и
LCDR3 имеет последовательность STWDDSLSVRV (SEQ ID NO:68).
72. Антитело по п.71, в котором вариабельная область тяжелой цепи имеет последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности с последовательностью
EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMTWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSVLYLQMSSLKTEDTAVYFCTSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDKRYYYMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:95) и
вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности с последовательностью QSVLTQAPSASETPGQRVIISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:141).
73. Антитело по п.71, в котором вариабельная область тяжелой цепи включает последовательность EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMTWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSVLYLQMSSLKTEDTAVYFCTSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDKRYYYMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:95); и вариабельная область легкой цепи имеет последовательность, включающую последовательность QSVLTQAPSASETPGQRVIISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:141).
74. Антитело по п.34, содержащее:
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую:
HCDR1, включающую последовательность GFTFSKAWMT (SEQ ID NO:8) или GFTFSKAWMS (SEQ ID NO:1), или вариантную HCDR1, в которой 1 или 2 аминокислоты замещены относительно указанной последовательности;
HCDR2, включающую последовательность RIKSVTDGETTDYAAPVKG (SEQ ID NO:9), или вариантную HCDR2, в которой 1 или 2 аминокислоты замещены относительно указанной последовательности;
и HCDR3, включающую последовательность TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDV (SEQ ID NO:21), или вариантную HCDR3, в которой 1, 2 или 3 аминокислоты замещены относительно указанной последовательности;
вариабельную область легкой цепи, содержащую:
LCDR1, включающую последовательность SGSSDNIGSSSVS (SEQ ID NO:48), или вариантную LCDR1, в которой 1 или 2 аминокислоты замещены относительно указанной последовательности;
LCDR2, включающую последовательность KNNQRPS (SEQ ID NO:59), или вариантную LCDR2, в которой 1 или 2 аминокислоты замещены относительно указанной последовательности; и
LCDR3, включающую последовательность STWDDSLSVRV (SEQ ID NO:68), или вариантную LCDR3, в которой 1 или 2 аминокислоты замещены относительно указанной последовательности.
75. Антитело по любому из пп.18-74, в котором указанное антитело содержит:
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую FR1, которая содержит замену в 1, 2 или 3 положениях относительно соответствующей последовательности FR1 области VH любой из SEQ ID NO:77-122 или 1333-1526, или 1725, FR2, которая содержит замену в 1, 2 или 3 положениях относительно соответствующей последовательности FR2 области VH любой из SEQ ID NO:77-122 или 1333-1526, или 1725, FR3, которая содержит замену в 1, 2 или 3 положениях относительно соответствующей последовательности FR3 области VH любой из SEQ ID NO:77-122 или 1333-1526, или 1725; и/или FR4, которая содержит замену в 1 или 2 положениях относительно соответствующей последовательности FR4 области VH любой из SEQ ID NO:77-122, 1333-1526 или 1725; и
вариабельную область легкой цепи, содержащую FR1, которая содержит замену в 1, 2 или 3 положениях относительно соответствующей последовательности FR1 области VL любой из SEQ ID NO:123-168 или 1527-1720, или 1726, FR2, которая содержит замену в 1, 2 или 3 положениях относительно соответствующей последовательности FR2 области VL любой из SEQ ID NO:123-168 или 1527-1720, или 1726, FR3, которая содержит замену в 1, 2 или 3 положениях относительно соответствующей последовательности FR3 области VL любой из SEQ ID NO:123-168 или 1527-1720, или 1726; и/или FR4, которая содержит замену в 1 или 2 положениях относительно соответствующей последовательности FR4 области VL любой из SEQ ID NO:123-168 или 1527-1720, или 1726.
76. Антитело по любому из пп.18-74, в котором указанное антитело содержит VH, имеющую по меньшей мере 95% идентичности с любой из SEQ ID NO:77-122 или 13333-1526, или 1725; и соответствующую VL, имеющую по меньшей мере 95% идентичности с любой из SEQ ID NO:123-168 или 1527-1720, или 1726.
77. Антитело по любому из пп.18-77, в котором указанное антитело содержит последовательность константной области тяжелой цепи SEQ ID NO:1721 и последовательность константной области легкой цепи SEQ ID NO:1722.
78. Способ индукции иммунного ответа, включающий введение антитела по любому из пп.1-77.
79. Способ по п.78, в котором иммунный ответ включает ответ АЗКФ.
80. Способ по п.78 или 79, в котором антитело вводят внутривенно.
81. Способ лечения онкологического пациента, имеющего опухоль, которая содержит внеклеточный комплекс РНК-белок, где способ включает введение пациенту антитела по любому из пп.34-77.
82. Способ по п.81, в котором рак представляет собой рак легкого, рак молочной железы, колоректальный рак, рак пищевода, рак желудка, рак почки, рак яичников, меланому, рак матки, рак печени, рак мочевого пузыря или рак яичек.
83. Способ по п.82, в котором рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого, трижды негативный рак молочной железы, колоректальный рак, рак яичников или меланому.
84. Способ по пп. 81, 82 или 83, в котором антитело вводят внутривенно.
85. Способ по любому из пп.81-84, дополнительно включающий применение химиотерапии и/или лучевой терапии.
86. Способ по любому из пп.81-85, дополнительно включающий введение агента, нацеленного на антиген иммунологической контрольной точки.
87. Способ по п.86, в котором агент представляет собой моноклональное антитело.
88. Способ по п.87, в котором моноклональное антитело блокирует связывание лиганда PD-1 с PD-1.
89. Способ по п.88, в котором моноклональное антитело представляет собой антитело к PD-1.
90. Способ идентификации пациента, который имеет опухоль, содержащую внеклеточный комплекс РНК-белок, где способ включает приведение образца опухоли пациента в контакт с антителом по любому из пп.1-77.
91. Вектор экспрессии, содержащий полинуклеотид, кодирующий область VH антитела по любому из пп.25-77.
92. Вектор экспрессии, содержащий полинуклеотид, кодирующий область VL антитела по любому из пп.25-77.
93. Вектор экспрессии, содержащий полинуклеотид, кодирующий область VH и область VL антитела по любому из пп.25-77.
94. Вектор экспрессии, содержащий полинуклеотид, кодирующий CDR3 VH или VL по любому из пп.25-77.
95. Клетка-хозяин, которая содержит вектор экспрессии по любому из пп.91-94.
96. Клетка-хозяин, содержащая полинуклеотид, кодирующий область VH противоопухолевого антитела по любому из пп.25-77.
97. Клетка-хозяин, содержащая полинуклеотид, который кодирует область VL противоопухолевого антитела по любому из пп.25-77.
98. Клетка-хозяин, содержащая полинуклеотид, кодирующий область VH и область VL противоопухолевого антитела по любому из пп.25-77.
99. Клетка-хозяин по любому из пп.95-98, в которой клетка-хозяин представляет собой клетку СНО.
100. Клетка-хозяин по п.99, в которой клетка СНО представляет собой клетку СНО K-1.
101. Способ получения антитела, включающий культивирование клетки-хозяина по п.93 или п.98 в условиях, в которых экспрессируются полинуклеотид, кодирующий тяжелую цепь, и полинуклеотид, кодирующий легкую цепь.
102. Способ идентификации антитела, имеющего противоопухолевую активность, включающий мутагенизацию полинуклеотида, кодирующего CDR3 VH или VL антитела по любому из пп.25-77, экспрессию антитела, содержащего мутагенизированную CDR3 VH или VL; и выбор антитела, которое ингибирует рост опухоли или уменьшает размер опухоли, инвазию опухоли и/или метастазирование in vivo.
103. Применение антитела по любому из пп.1-77 в способе индукции иммунного ответа in vivo.
104. Применение антитела по любому из пп.25-77 в способе индукции иммунного ответа in vivo.
105. Применение антитела по любому из пп.1-77 в способе лечения рака.
106. Применение антитела по любому из пп.25-77 в способе лечения рака.
107. Применение антитела по любому из пп.34-77 в способе лечения рака у субъекта, имеющего опухоль, которая содержит внеклеточный комплекс РНК-белок.
108. Применение по пп.105, 106, 107, в котором рак представляет собой рак легкого, рак молочной железы, колоректальный рак, рак пищевода, рак желудка, рак почки, рак яичников, меланому, рак матки, рак печени, рак мочевого пузыря или рак яичек.
109. Применение по п.108, в котором рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого, трижды негативный рак молочной железы, колоректальный рак, рак яичников или меланому.
110. Применение по любому из пп.105-108, в котором антитело вводят внутривенно.
111. Применение по любому из пп.105-110, в котором способ дополнительно включает применение химиотерапии и/или лучевой терапии.
112. Применение по любому из пп.105-111, в котором способ дополнительно включает агент, нацеленный на антиген иммунологической контрольной точки.
113. Применение по п.112, в котором агент представляет собой моноклональное антитело.
114. Применение по п.113, в котором моноклональное антитело блокирует связывание лиганда PD-1 с PD-1.
115. Применение по п.114, в котором моноклональное антитело представляет собой антитело к PD-1.
116. Полипептид, содержащий последовательность VH EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:94); и последовательность VL QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO:140).
117. Полипептид, содержащий последовательность тяжелой цепи SEQ ID NO:1723 и последовательность области легкой цепи SEQ ID NO:1724.
RU2021126926A 2019-02-15 2020-02-14 Антитела, которые связывают опухолевую ткань, для диагностики и лечения RU2806915C2 (ru)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62/806,285 2019-02-15
US62/806,310 2019-02-15
US62/843,298 2019-05-03
US62/843,751 2019-05-06
US62/852,830 2019-05-24
US62/927,501 2019-10-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2021126926A true RU2021126926A (ru) 2023-03-15
RU2806915C2 RU2806915C2 (ru) 2023-11-08

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6518005B2 (ja) Ｐｄ−ｌ１抗体
EP3504240B1 (en) Anti-tim-3 antibodies
ES2965626T3 (es) Anticuerpos monoclonales contra el factor 15 de diferenciación y crecimiento (GDF-15), y usos de los mismos para tratar la caquexia por cáncer y el cáncer
ES2912651T3 (es) Anticuerpos anti-CD137
JP2018531219A6 (ja) Ｐｄ−ｌ１抗体
JP2018008949A5 (ru)
RU2017122014A (ru) Антитела к c10orf54 и их применения
RU2017103495A (ru) Антитела анти-pd-l1 и способы их диагностического применения
RU2014101669A (ru) Агенты, связывающие белки r-спондины (rspo), и способы их применения
US20230312739A1 (en) Anti-cd73 antibody and use thereof
FI3806895T3 (fi) Kasvainkudosta sitovia vasta-aineita ja niiden diagnostisia ja terapeuttisia käyttöjä
JP2018528759A5 (ru)
HRP20192038T1 (hr) Protutijela receptora anti-epidermalnog faktora rasta (egfr)
JP2017521054A5 (ru)
JP2021500916A5 (ru)
RU2019104980A (ru) Анти-icos антитела
EP3157634A1 (en) Antibodies that bind lgr4
WO2021190441A1 (zh) Cd47/人源化cd47抗体或其抗原结合片段、免疫活性片段及应用
US20240166736A1 (en) Anti-tspan8/anti-cd3 bispecific antibody and anti-tspan8 antibody
WO2023125888A1 (zh) 一种gprc5d抗体及其应用
US20190345256A1 (en) Binding proteins and chimeric antigen receptor t cells targeting gasp-i granules and uses thereof
CN112041346A (zh) 用于与抗pd-1抗体组合的抗cd137抗体
CA3094763C (en) Anti-cd137 antibodies for combination with anti-pd-l1 antibodies
RU2021126926A (ru) Антитела, которые связывают опухолевую ткань, для диагностики и лечения
CN105385694A (zh) 抗人cd98单克隆抗体98-3h3轻、重链可变区基因及其应用