RU2021122948A - DIASTEREOISOMERICALLY ENRICHED COMPLEX OF GADOLINIUM AND CHELATIVE LIGAND BASED ON PCTA, METHOD FOR ITS PRODUCTION AND PURIFICATION - Google Patents

DIASTEREOISOMERICALLY ENRICHED COMPLEX OF GADOLINIUM AND CHELATIVE LIGAND BASED ON PCTA, METHOD FOR ITS PRODUCTION AND PURIFICATION Download PDF

Info

Publication number
RU2021122948A
RU2021122948A RU2021122948A RU2021122948A RU2021122948A RU 2021122948 A RU2021122948 A RU 2021122948A RU 2021122948 A RU2021122948 A RU 2021122948A RU 2021122948 A RU2021122948 A RU 2021122948A RU 2021122948 A RU2021122948 A RU 2021122948A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
complex
formula
rrr
sss
gadolinium
Prior art date
Application number
RU2021122948A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2806027C2 (en
Inventor
Суазик ЛЕ ГРЕНЕР
Ален ШЕНЕДЕ
Мартин СЕРФ
Мириам ПЕТТА
Эммануэль МАРАС
Брюно ФРАНСУА
Каролин РОБИК
Стефани ЛУГЭ
Original Assignee
Гербе
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Гербе filed Critical Гербе
Publication of RU2021122948A publication Critical patent/RU2021122948A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2806027C2 publication Critical patent/RU2806027C2/en

Links

Claims (48)

1. Комплекс формулы (II), представленной ниже:1. Complex of formula (II) below:
Figure 00000001
(II),
Figure 00000001
(II)
характеризующийся по меньшей мере 90% диастереоизомерным избытком смеси изомеров II-RRR и II-SSS формул:characterized by at least 90% diastereomeric excess of a mixture of II-RRR and II-SSS isomers of the formulas:
Figure 00000002
(II-SSS),
Figure 00000002
(II-SSS),
Figure 00000003
(II-RRR).
Figure 00000003
(II-RRR).
2. Композиция, содержащая комплекс по п. 1 и свободный макроциклический лиганд и преимущественно характеризующаяся концентрацией свободного гадолиния, составляющей менее 1 ppm (масса/объем).2. A composition comprising the complex of claim 1 and a free macrocyclic ligand, and preferably having a free gadolinium concentration of less than 1 ppm (w/v). 3. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что она содержит от 0,002 до 0,4 %моль/моль свободного макроциклического лиганда относительно комплекса формулы (II).3. Composition according to claim 2, characterized in that it contains from 0.002 to 0.4% mol/mol of free macrocyclic ligand relative to the complex of formula (II). 4. Композиция по п. 2 или 3, отличающаяся тем, что свободный макроциклический лиганд выбран из группы, состоящей из DOTA, NOTA, DO3A, BT-DO3A, HP-DO3A, PCTA, DOTA-GA и их производных.4. Composition according to claim 2 or 3, characterized in that the free macrocyclic ligand is selected from the group consisting of DOTA, NOTA, DO3A, BT-DO3A, HP-DO3A, PCTA, DOTA-GA and their derivatives. 5. Композиция по п. 4, отличающаяся тем, что свободный макроциклический лиганд представляет собой 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусную кислоту (DOTA).5. Composition according to claim 4, characterized in that the free macrocyclic ligand is 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid (DOTA). 6. Способ очистки комплекса формулы (II), представленной ниже:6. Method for purifying the complex of formula (II) below:
Figure 00000001
(II),
Figure 00000001
(II)
характеризующегося по меньшей мере 80% диастереоизомерным избытком смеси изомеров II-RRR и II-SSS формул:characterized by at least 80% diastereomeric excess of a mixture of II-RRR and II-SSS isomers of the formulas:
Figure 00000002
(II-SSS),
Figure 00000002
(II-SSS),
Figure 00000003
(II-RRR),
Figure 00000003
(II-RRR),
включающийincluding 1) комбинацию следующих двух стадий:1) a combination of the following two stages: 1b) пропускания через ионообменную(-ые) смолу(-ы) и1b) passing through the ion exchange resin(s) and 1c) ультрафильтрации указанного комплекса, и1c) ultrafiltration of said complex, and 2) выделение полученного таким образом очищенного комплекса в твердой форме.2) isolation of the thus obtained purified complex in solid form. 7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что стадии 1b) и 1c) также объединяют со стадией 1a) нанофильтрации.7. Process according to claim 6, characterized in that steps 1b) and 1c) are also combined with step 1a) of nanofiltration. 8. Способ по п. 6 или 7, отличающийся тем, что стадии 1a), если она имеется, 1b) и 1c) проводят в данном порядке.8. The method according to claim 6 or 7, characterized in that steps 1a), if any, 1b) and 1c) are carried out in this order. 9. Способ по любому из пп. 6-8, отличающийся тем, что стадия 2) предусматривает распыление.9. The method according to any one of paragraphs. 6-8, characterized in that stage 2) involves spraying. 10. Способ по любому из пп. 6-9, отличающийся тем, что комплекс формулы (II), характеризующийся по меньшей мере 80% диастереоизомерным избытком смеси изомеров II-RRR и II-SSS, в отношении которого проводят очистку, был получен ранее посредством следующих последовательных стадий:10. The method according to any one of paragraphs. 6-9, characterized in that the complex of formula (II), characterized by at least 80% diastereomeric excess of the mixture of II-RRR and II-SSS isomers, in relation to which purification is carried out, was previously obtained through the following successive stages: a) обеспечения комплексообразования гексакислоты формулы (III), представленной ниже:a) providing complexation of the hexaacid of formula (III) below:
Figure 00000004
(III),
Figure 00000004
(III)
с гадолинием с получением комплекса гадолиния и гексакислоты формулы (I), представленной ниже:with gadolinium to obtain a complex of gadolinium and hexaacid of formula (I) below:
Figure 00000005
(I),
Figure 00000005
(I)
b) обеспечения изомеризации путем нагревания комплекса гадолиния и гексакислоты формулы (I) в водном растворе при значении pH от 2 до 4 с получением диастереоизомерно обогащенного комплекса, характеризующегося по меньшей мере 80% диастереоизомерным избытком смеси изомеров I-RRR и I-SSS указанного комплекса гадолиния и гексакислоты формулы (I), иb) providing isomerization by heating the complex of gadolinium and hexaacid of formula (I) in an aqueous solution at a pH value of from 2 to 4 to obtain a diastereomeric enriched complex, characterized by at least 80% diastereomeric excess of a mixture of isomers I-RRR and I-SSS of said gadolinium complex and hexaacids of formula (I), and c) образования комплекса формулы (II) посредством проведения реакции диастереоизомерно обогащенного комплекса, полученного на стадии b), с 3-амино-1,2-пропандиолом.c) forming a complex of formula (II) by reacting the diastereomeric enriched complex obtained in step b) with 3-amino-1,2-propanediol. 11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что11. The method according to p. 10, characterized in that - по завершении стадии b) диастереоизомерно обогащенный комплекс выделяют путем кристаллизации, очищают путем перекристаллизации и дополнительно обогащают путем обеспечения селективного распада комплексов диастереоизомеров комплекса формулы (I), отличных от диастереоизомеров I-RRR и I-SSS, т.е. путем обеспечения селективного распада комплексов диастереоизомеров I-RSS, I-SRR, I-RSR, I-SRS, I-RRS и I-SSR, и при этом- at the end of step b), the diastereoisomerically enriched complex is isolated by crystallization, purified by recrystallization and further enriched by allowing selective decomposition of the complexes of the diastereoisomers of the complex of formula (I) other than the diastereoisomers I-RRR and I-SSS, i.e. by allowing selective degradation of complexes of the diastereoisomers I-RSS, I-SRR, I-RSR, I-SRS, I-RRS and I-SSR, and in doing so - стадия c) включает следующие последовательные стадии:- step c) includes the following successive steps: c1) образование сложного триэфира формулы (VIII),c1) formation of a triester of formula (VIII),
Figure 00000006
(VIII),
Figure 00000006
(VIII)
где R1 представляет собой (C1-C6)алкильную группу,where R 1 represents a (C 1 -C 6 )alkyl group, в частности, посредством проведения реакции в спирте формулы R1OH в присутствии кислоты, такой как хлористоводородная кислота, иin particular by carrying out the reaction in an alcohol of formula R 1 OH in the presence of an acid such as hydrochloric acid, and c2) обеспечение аминолиза сложного триэфира формулы (VIII) с 3-амино-1,2-пропандиолом,c2) providing aminolysis of the triester of formula (VIII) with 3-amino-1,2-propanediol, в частности, в спирте формулы R1OH в присутствии кислоты, такой как хлористоводородная кислота,in particular in an alcohol of the formula R 1 OH in the presence of an acid such as hydrochloric acid, при этом сложный триэфир формулы (VIII) не выделяют между стадиями с1) и с2).however, the triester of formula (VIII) is not isolated between steps c1) and c2). 12. Комплекс формулы (II):12. Complex of formula (II):
Figure 00000007
(II),
Figure 00000007
(II)
характеризующийся по меньшей мере 80% диастереоизомерным избытком смеси изомеров II-RRR и II-SSS формул:characterized by at least 80% diastereomeric excess of a mixture of II-RRR and II-SSS isomers of the formulas:
Figure 00000008
(II-SSS),
Figure 00000008
(II-SSS),
Figure 00000009
(II-RRR),
Figure 00000009
(II-RRR),
который может быть получен посредством способа по любому из пп. 6-11.which can be obtained by the method according to any one of paragraphs. 6-11. 13. Комплекс по п. 12, где степень его чистоты составляет более 95%.13. The complex according to claim 12, where its degree of purity is more than 95%. 14. Композиция, содержащая комплекс по п. 12 или 13 и свободную DOTA и преимущественно характеризующаяся концентрацией свободного гадолиния, составляющей менее 1 ppm (масса/объем).14. A composition comprising a complex according to claim 12 or 13 and free DOTA and predominantly having a free gadolinium concentration of less than 1 ppm (w/v). 15. Композиция по п. 14, отличающаяся тем, что она содержит от 0,002 до 0,4 %моль/моль DOTA относительно комплекса формулы (II).15. Composition according to claim 14, characterized in that it contains from 0.002 to 0.4% mol/mol DOTA relative to the complex of formula (II).
RU2021122948A 2019-01-17 2020-01-17 Diastereoisomerically enriched complex of gadolinium and chelating ligand based on pcta, method for its preparation and purification RU2806027C2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1900432 2019-01-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2021122948A true RU2021122948A (en) 2023-02-17
RU2806027C2 RU2806027C2 (en) 2023-10-25

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH09504545A (en) Non-alkaline purification of aminophosphonic acids
KR100869627B1 (en) Lithium Complexes of N-1-Hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane, Production and Use Thereof
CN104169252B (en) For the technique of purifying polyaminocarboxylic acid ester
WO2017055502A1 (en) New synthesis process for the preparation of selamectin, and intermediates thereof
CN108299322A (en) A method of preparing high-purity Gadobutrol
RU2021122948A (en) DIASTEREOISOMERICALLY ENRICHED COMPLEX OF GADOLINIUM AND CHELATIVE LIGAND BASED ON PCTA, METHOD FOR ITS PRODUCTION AND PURIFICATION
ATE513835T1 (en) METHOD FOR PRODUCING CEFOTETAN
ES2119289T3 (en) PROCEDURE FOR OBTAINING ADIPIC ACID.
Nakamura Studies on Growth Inhibition of Hiochi-bacteria, Specific Saprophytes of Sake: Part VII. Structure of Muta-aspergillic Acid (1) Part VIII. Structure of Muta-aspergillic Acid (2)
ATE125814T1 (en) METHOD FOR PRODUCING ASCORBIC ACID DERIVATIVES.
JPH10306072A (en) Separation of ammonium sulfate and ammonium bisulfate and production of 2-hydroxy-4-methylthiobutanoic acid using the same
EP2121557B1 (en) Process for producing potassium formate
RU2404159C2 (en) Method for synthesis of dihydrate of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)-propionate
JPS6133018B2 (en)
JP2000256332A (en) Production of 5,5'-bi-1h-tetrazole salt
US20030060634A1 (en) Preparation of bis-(1(2)h-tetrazol-5-yl)-amine monohydrate
CN100516022C (en) Process for production of high-purity enamines
JPS6245163B2 (en)
JP4372242B2 (en) Method for producing isochromanone derivative
DE602004020050D1 (en) METHOD FOR PRODUCING SUBSTITUTED IMIDAZOLE DERIVATIVES AND INTERMEDIATES USED IN THE PROCESS
RU2554095C1 (en) METHOD OF PRODUCING ETHYLENEDIAMINE-N,N'-DI-α-PROPIONIC ACID
DE2638423C2 (en) Process for the preparation of salts of ethylenediaminetetraacetate ferric acid which are readily soluble in water
US1594879A (en) Process of making halohydrins
KR101744134B1 (en) A method of preparing L-nucleic acid derivatives comprising nanofiltration
ATE299147T1 (en) METHOD FOR PRODUCING 3-AMINO-1,5-BENZODIAZEPINE DERIVATIVES