Claims (35)
1. Антитело, которое связывается с CD3, причем антитело содержит первый антигенсвязывающий домен, содержащий вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую определяющую комплементарность область тяжелой цепи (HCDR) 1 с SEQ ID NO: 2, HCDR 2 с SEQ ID NO: 3 и HCDR 3 с SEQ ID NO: 5, и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую определяющую комплементарность область легкой цепи (LCDR) 1 с SEQ ID NO: 8, LCDR 2 с SEQ ID NO: 9 и LCDR 3 с SEQ ID NO: 10.1. An antibody that binds to CD3, wherein the antibody comprises a first antigen-binding domain containing a heavy chain variable region (VH) containing a heavy chain complementarity determining region (HCDR) 1 of SEQ ID NO: 2, HCDR 2 of SEQ ID NO: 3 and HCDR 3 of SEQ ID NO: 5, and a light chain variable region (VL) containing complementarity determining light chain region (LCDR) 1 of SEQ ID NO: 8, LCDR 2 of SEQ ID NO: 9 and LCDR 3 of SEQ ID NO: 10.
2. Антитело по п. 1, в котором VH содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на около 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 7, и/или VL содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на около 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 11.2. The antibody of claim 1, wherein the VH contains an amino acid sequence that is at least about 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or 100% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, and/or VL contains an amino acid sequence that is at least about 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or 100% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11.
3. Антитело, которое связывается с CD3, причем антитело содержит первый антигенсвязывающий домен, содержащий последовательность VH с SEQ ID NO: 7 и последовательность VL с SEQ ID NO: 11.3. An antibody that binds to CD3, wherein the antibody contains a first antigen-binding domain containing a VH sequence of SEQ ID NO: 7 and a VL sequence of SEQ ID NO: 11.
4. Антитело по любому из пп. 1-3, в котором первый антигенсвязывающий домен представляет собой молекулу Fab.4. An antibody according to any one of paragraphs. 1-3, wherein the first antigen binding domain is a Fab molecule.
5. Антитело по любому из пп. 1-4, содержащее Fc-домен, состоящий из первой и второй субъединиц.5. An antibody according to any one of paragraphs. 1-4 containing an Fc domain consisting of the first and second subunits.
6. Антитело по любому из пп. 1-5, содержащее второй и, необязательно, третий антигенсвязывающий домен, который связывается со вторым антигеном.6. An antibody according to any one of paragraphs. 1-5 containing a second and optionally a third antigen-binding domain that binds to the second antigen.
7. Антитело по п. 6, в котором второй и/или, в случае наличия, третий антигенсвязывающий домен представляет собой молекулу Fab.7. An antibody according to claim 6, wherein the second and/or, if present, the third antigen binding domain is a Fab molecule.
8. Антитело по любому из пп. 1-7, в котором первый антигенсвязывающий домен представляет собой молекулу Fab, причем вариабельные домены VL и VH или константные домены CL и СН1, в частности, вариабельные домены VL и VH легкой цепи Fab и тяжелой цепи Fab, замещены друг другом.8. An antibody according to any one of paragraphs. 1-7, wherein the first antigen-binding domain is a Fab molecule, wherein the VL and VH variable domains or the CL and CH1 constant domains, in particular the VL and VH variable domains of the Fab light chain and the Fab heavy chain, are substituted with each other.
9. Антитело по любому из пп. 6-8, в котором второй и, в случае наличия, третий антигенсвязывающий домен представляет собой стандартную молекулу Fab.9. An antibody according to any one of paragraphs. 6-8, in which the second and, if present, the third antigen-binding domain is a standard Fab molecule.
10. Антитело по любому из пп. 6-9, в котором второй и, в случае наличия, третий антигенсвязывающий домен представляет собой молекулу Fab, причем в константном домене CL аминокислота в позиции 124 независимо замещена лизином (K), аргинином (R) или гистидином (Н) (нумерация в соответствии с Kabat) и аминокислота в позиции 123 независимо замещена лизином (K), аргинином (R) или гистидином (Н) (нумерация в соответствии с Kabat), а в константном домене СН1 аминокислота в позиции 147 независимо замещена глутаминовой кислотой (Е) или аспарагиновой кислотой (D) (нумерация в соответствии с индексом EU по Kabat) и аминокислота в позиции 213 независимо замещена глутаминовой кислотой (Е) или аспарагиновой кислотой (D) (нумерация в соответствии с индексом EU по Kabat).10. An antibody according to any one of paragraphs. 6-9, in which the second and, if present, the third antigen-binding domain is a Fab molecule, and in the CL constant domain, the amino acid at position 124 is independently substituted by lysine (K), arginine (R), or histidine (H) (numbering according to with Kabat) and the amino acid at position 123 is independently substituted with lysine (K), arginine (R), or histidine (H) (numbering according to Kabat), and in the CH1 constant domain, the amino acid at position 147 is independently substituted with glutamic acid (E) or aspartic acid (D) (numbering according to the Kabat EU index) and the amino acid at position 213 is independently substituted with glutamic acid (E) or aspartic acid (D) (numbering according to the Kabat EU index).
11. Антитело по любому из пп. 6-10, в котором первый и второй антигенсвязывающие домены слиты друг с другом, необязательно посредством пептидного линкера.11. An antibody according to any one of paragraphs. 6-10, wherein the first and second antigen binding domains are fused to each other, optionally via a peptide linker.
12. Антитело по любому из пп. 6-11, в котором каждый из первого и второго антигенсвязывающих доменов представляет собой молекулу Fab и либо (i) второй антигенсвязывающий домен слит на С-конце тяжелой цепи Fab с N-концом тяжелой цепи Fab первого антигенсвязывающего домена, либо (ii) первый антигенсвязывающий домен слит на С-конце тяжелой цепи Fab с N-концом тяжелой цепи Fab второго антигенсвязывающего домена.12. An antibody according to any one of paragraphs. 6-11, wherein each of the first and second antigen-binding domains is a Fab molecule and either (i) the second antigen-binding domain is fused at the C-terminus of the Fab heavy chain to the N-terminus of the Fab heavy chain of the first antigen-binding domain, or (ii) the first antigen-binding domain the domain is fused at the C-terminus of the Fab heavy chain to the N-terminus of the Fab heavy chain of the second antigen-binding domain.
13. Антитело по любому из пп. 6-12, в котором каждый из первого, второго и, в случае наличия, третьего антигенсвязывающих доменов представляет собой молекулу Fab, и антитело содержит Fc-домен, состоящий из первой и второй субъединиц; и при этом либо (i) второй антигенсвязывающий домен слит на С-конце тяжелой цепи Fab с N-концом тяжелой цепи Fab первого антигенсвязывающего домена, а первый антигенсвязывающий домен слит на С-конце тяжелой цепи Fab с N-концом первой субъединицы Fc-домена, либо (ii) первый антигенсвязывающий домен слит на С-конце тяжелой цепи Fab с N-концом тяжелой цепи Fab второго антигенсвязывающего домена, а второй антигенсвязывающий домен слит на С-конце тяжелой цепи Fab с N-концом первой субъединицы Fc-домена; и третий антигенсвязывающий домен, в случае наличия, слит на С-конце тяжелой цепи Fab с N-концом второй субъединицы Fc-домена.13. An antibody according to any one of paragraphs. 6-12, in which each of the first, second and, if present, third antigen-binding domains is a Fab molecule, and the antibody contains an Fc domain consisting of the first and second subunits; and wherein either (i) the second antigen-binding domain is fused at the C-terminus of the Fab heavy chain to the N-terminus of the Fab heavy chain of the first antigen-binding domain, and the first antigen-binding domain is fused at the C-terminus of the Fab heavy chain to the N-terminus of the first subunit of the Fc domain or (ii) the first antigen-binding domain is fused at the C-terminus of the Fab heavy chain to the N-terminus of the Fab heavy chain of the second antigen-binding domain, and the second antigen-binding domain is fused at the C-terminus of the Fab heavy chain to the N-terminus of the first subunit of the Fc domain; and a third antigen-binding domain, if present, fused at the C-terminus of the Fab heavy chain to the N-terminus of the second subunit of the Fc domain.
14. Антитело по любому из пп. 5-13, в котором Fc-домен представляет собой Fc-домен IgG, в частности, IgG1.14. An antibody according to any one of paragraphs. 5-13, in which the Fc domain is the Fc domain of IgG, in particular IgG1.
15. Антитело по любому из пп. 5-14, в котором Fc-домен представляет собой Fc-домен человека.15. An antibody according to any one of paragraphs. 5-14, wherein the Fc domain is a human Fc domain.
16. Антитело по любому из пп. 5-15, в котором Fc содержит модификацию, способствующую ассоциации первой и второй субъединиц Fc-домена.16. An antibody according to any one of paragraphs. 5-15, in which the Fc contains a modification that promotes the association of the first and second subunits of the Fc domain.
17. Антитело по любому из пп. 5-16, в котором Fc-домен содержит одну или более аминокислотных замен, которые уменьшают связывание с Fc-рецептором и/или эффекторную функцию.17. An antibody according to any one of paragraphs. 5-16, wherein the Fc domain contains one or more amino acid substitutions that reduce Fc receptor binding and/or effector function.
18. Антитело по любому из пп. 6-17, причем второй антиген представляет собой антиген клетки-мишени, в частности антиген опухолевой клетки.18. An antibody according to any one of paragraphs. 6-17, wherein the second antigen is a target cell antigen, in particular a tumor cell antigen.
19. Антитело по любому из пп. 6-18, причем второй антиген представляет собой TYRP-1.19. An antibody according to any one of paragraphs. 6-18, wherein the second antigen is TYRP-1.
20. Антитело по п. 19, в котором второй и, в случае наличия, третий антигенсвязывающий домен содержит VH, содержащую HCDR 1 с SEQ ID NO: 15, HCDR 2 с SEQ ID NO: 16 и HCDR 3 с SEQ ID NO: 17, и VL, содержащую LCDR 1 с SEQ ID NO: 19, LCDR 2 с SEQ ID NO: 20 и LCDR 3 с SEQ ID NO: 21.20. An antibody according to claim 19, wherein the second and, if present, the third antigen-binding domain contains a VH containing HCDR 1 with SEQ ID NO: 15, HCDR 2 with SEQ ID NO: 16 and HCDR 3 with SEQ ID NO: 17 , and a VL containing LCDR 1 of SEQ ID NO: 19, LCDR 2 of SEQ ID NO: 20, and LCDR 3 of SEQ ID NO: 21.
21. Антитело по п. 19 или 20, в котором второй и, в случае наличия, третий антигенсвязывающий домен содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на около 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 18, и/или VL, содержащую аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на около 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 22.21. An antibody according to claim 19 or 20, in which the second and, if present, the third antigen-binding domain contains a VH containing an amino acid sequence that is at least about 95%, 96%, 97%, 98%, 99% or 100% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 18, and/or a VL containing an amino acid sequence that is at least about 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or 100% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22.
22. Антитело по любому из пп. 6-18, причем второй антиген представляет собой EGFRvIII.22. An antibody according to any one of paragraphs. 6-18, wherein the second antigen is EGFRvIII.
23. Антитело по п. 22, в котором второй и, в случае наличия, третий антигенсвязывающий домен содержит VH, содержащую HCDR 1 с SEQ ID NO: 85, HCDR 2 с SEQ ID NO: 86 и HCDR 3 с SEQ ID NO: 87, и VL, содержащую LCDR 1 с SEQ ID NO: 89, LCDR 2 с SEQ ID NO: 90 и LCDR 3 с SEQ ID NO: 91.23. An antibody according to claim 22, wherein the second and, if present, the third antigen-binding domain contains a VH containing HCDR 1 with SEQ ID NO: 85, HCDR 2 with SEQ ID NO: 86 and HCDR 3 with SEQ ID NO: 87 , and a VL containing LCDR 1 of SEQ ID NO: 89, LCDR 2 of SEQ ID NO: 90, and LCDR 3 of SEQ ID NO: 91.
24. Антитело по п. 22 или 23, в котором второй и, в случае наличия, третий антигенсвязывающий домен содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на около 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 88, и/или VL, содержащую аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на около 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 92.24. An antibody according to claim 22 or 23, wherein the second and, if present, the third antigen-binding domain contains a VH containing an amino acid sequence that is at least about 95%, 96%, 97%, 98%, 99% or 100% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 88, and/or a VL containing an amino acid sequence that is at least about 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or 100% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 92.
25. Выделенный полинуклеотид, кодирующий антитело по любому из пп. 1-24.25. Selected polynucleotide encoding an antibody according to any one of paragraphs. 1-24.
26. Клетка-хозяин, содержащая выделенный полинуклеотид по п. 25.26. A host cell containing the isolated polynucleotide according to claim 25.
27. Способ получения антитела, которое связывается с CD3, включающий этапы (а) культивирования клетки-хозяина по п. 26 в условиях, подходящих для экспрессии антитела, и, необязательно, (б) выделения антитела.27. A method for producing an antibody that binds to CD3, comprising the steps of (a) culturing a host cell according to claim 26 under conditions suitable for expression of the antibody, and optionally (b) isolating the antibody.
28. Антитело, которое связывается с CD3, полученное способом по п. 27.28. An antibody that binds to CD3 obtained by the method of claim 27.
29. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело по любому из пп. 1-24 или 28 и фармацевтически приемлемый носитель.29. Pharmaceutical composition containing an antibody according to any one of paragraphs. 1-24 or 28 and a pharmaceutically acceptable carrier.
30. Антитело по любому из пп. 1-24 или 28 или фармацевтическая композиция по п. 29 для применения в качестве лекарственного средства.30. An antibody according to any one of paragraphs. 1-24 or 28 or a pharmaceutical composition according to claim 29 for use as a medicine.
31. Антитело по любому из пп. 1-24 или 28 или фармацевтическая композиция по п. 29 для применения в лечении рака.31. An antibody according to any one of paragraphs. 1-24 or 28 or a pharmaceutical composition according to claim 29 for use in the treatment of cancer.
32. Применение антитела по любому из пп. 1-24 или 28 или фармацевтической композиции по п. 29 в производстве лекарственного средства.32. The use of an antibody according to any one of paragraphs. 1-24 or 28 or a pharmaceutical composition according to claim 29 in the manufacture of a medicinal product.
33. Применение антитела по любому из пп. 1-24 или 28 или фармацевтической композиции по п. 29 в производстве лекарственного средства для лечения рака.33. The use of antibodies according to any one of paragraphs. 1-24 or 28 or the pharmaceutical composition of claim 29 in the manufacture of a medicament for the treatment of cancer.
34. Способ лечения заболевания у индивида, включающий введение указанному индивиду эффективного количества антитела по любому из пп. 1-24 или 28 или фармацевтической композиции по п. 29.34. A method of treating a disease in an individual, comprising administering to said individual an effective amount of an antibody according to any one of paragraphs. 1-24 or 28 or a pharmaceutical composition according to claim 29.
35. Способ по п. 34, причем заболевание представляет собой рак.35. The method of claim 34, wherein the disease is cancer.