Claims (54)
1. Содержащая 4-1BBL тример антигенсвязывающая молекула, включающая:1. A 4-1BBL trimer-containing antigen-binding molecule comprising:
(a) антигенсвязывающий домен, способный к специфическому связыванию с Her2,(a) an antigen-binding domain capable of specific binding to Her2,
(b) первый и второй полипептид, которые связаны между собой дисульфидной связью, где антигенсвязывающая молекула характеризуется тем, что первый полипептид содержит два эктодомена 4-1BBL или его фрагменты, которые соединены между собой пептидным линкером, а также тем, что второй полипептид содержит один эктодомен 4-1BBL или его фрагмент, и(b) a first and a second polypeptide that are linked by a disulfide bond, where the antigen-binding molecule is characterized in that the first polypeptide contains two 4-1BBL ectodomains or fragments thereof, which are interconnected by a peptide linker, and also in that the second polypeptide contains one 4-1BBL ectodomain or fragment thereof, and
(c) Fc домен, состоящий из первой и второй субъединиц, способных к стабильной ассоциации.(c) Fc domain consisting of first and second subunits capable of stable association.
2. Содержащая 4-1BBL тример антигенсвязывающая молекула по п. 1, где эктодомен 4-1BBL или его фрагмент включает аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 8, в частности аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 5.2. The 4-1BBL trimer-containing antigen-binding molecule according to claim 1, wherein the 4-1BBL ectodomain or fragment thereof comprises an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7 and SEQ ID NO: 8, in particular the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 5.
3. Содержащая 4-1BBL тример антигенсвязывающая молекула по п. 1 или 2, включающая:3. A 4-1BBL trimer-containing antigen-binding molecule according to claim 1 or 2, comprising:
(a) антигенсвязывающий домен, способный к специфическому связыванию с Her2,(a) an antigen-binding domain capable of specific binding to Her2,
(b) первый и второй полипептид, которые связаны между собой дисульфидной связью, при этом антигенсвязывающая молекула характеризуется тем, что первый полипептид включает аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11 и SEQ ID NO: 12, а также тем, что второй полипептид включает аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 3 и SEQ ID NO: 4, и(b) a first and a second polypeptide that are linked by a disulfide bond, wherein the antigen-binding molecule is characterized in that the first polypeptide comprises an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO : 11 and SEQ ID NO: 12, and also in that the second polypeptide comprises an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 3 and SEQ ID NO: 4, and
(c) Fc домен, состоящий из первой и второй субъединиц, способных к стабильной ассоциации.(c) Fc domain consisting of first and second subunits capable of stable association.
4. Содержащая 4-1BBL тример антигенсвязывающая молекула по любому из пп. 1-3, где Fc домен включает модификации по типу «выступ-во-впадину», которые способствуют ассоциации первой и второй субъединиц Fc домена.4. Containing 4-1BBL trimer antigennegative molecule according to any one of paragraphs. 1-3, where the Fc domain includes ridge-to-trough modifications that promote association of the first and second subunits of the Fc domain.
5. Содержащая 4-1BBL тример антигенсвязывающая молекула по любому из пп. 1-4, где Fc домен содержит одну или более аминокислотных замен, которые уменьшают связывание с Fc рецептором, конкретнее, с Fcγ рецептором.5. Containing 4-1BBL trimer antigennegative molecule according to any one of paragraphs. 1-4, where the Fc domain contains one or more amino acid substitutions that reduce binding to the Fc receptor, more specifically the Fcγ receptor.
6. Содержащая 4-1BBL тример антигенсвязывающая молекула по любому из пп. 1-5, где Fc домен представляет собой IgG1 Fc домен, содержащий аминокислотные замены L234A, L235A и P329G (нумерация согласно EU индексу Кабата).6. Containing 4-1BBL trimer antigennegative molecule according to any one of paragraphs. 1-5, where the Fc domain is an IgG1 Fc domain containing the amino acid substitutions L234A, L235A and P329G (numbering according to the Kabat EU index).
7. Содержащая 4-1BBL тример антигенсвязывающая молекула по любому из пп. 1-6, где антигенсвязывающий домен, способный к специфическому связыванию с Her2, представляет собой Fab молекулу, способную к специфическому связыванию с Her2.7. Containing 4-1BBL trimer antigennegative molecule according to any one of paragraphs. 1-6, wherein the antigen-binding domain capable of specific binding to Her2 is a Fab molecule capable of specific binding to Her2.
8. Содержащая 4-1BBL тример антигенсвязывающая молекула по любому из пп. 1-7, где антигенсвязывающий домен, способный к специфическому связыванию с Her2, содержит8. Containing 4-1BBL trimer antigennegative molecule according to any one of paragraphs. 1-7, where the antigen-binding domain capable of specific binding to Her2 contains
a) VH домен, включающий (i) CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13, (ii) CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14, и (iii) CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15, а также VL домен, включающий (iv) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16, (v) CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17, и (vi) CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18, илиa) a VH domain comprising (i) a CDR-H1 containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, (ii) a CDR-H2 containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, and (iii) a CDR-H3 containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, as well as a VL domain comprising (iv) CDR-L1 containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16, (v) CDR-L2 containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 17, and (vi) CDR-L3 containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 18, or
(b) VH домен, включающий (i) CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (ii) CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательностью SEQ ID NO: 22, и (iii) CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, а также VL домен, включающий (iv) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, (v) CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и (vi) CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, или(b) a VH domain comprising (i) a CDR-H1 containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21, (ii) a CDR-H2 containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22, and (iii) a CDR-H3 containing the amino acid sequence SEQ ID NO: 23, as well as a VL domain comprising (iv) CDR-L1 containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24, (v) CDR-L2 containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25, and (vi) CDR- L3 containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26, or
(с) VH домен, включающий (i) CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 29, (ii) CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30, и (iii) CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31, а также VL домен включающий (iv) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 32, (v) CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 33, и (vi) CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 34.(c) a VH domain comprising (i) a CDR-H1 containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 29, (ii) a CDR-H2 containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 30, and (iii) a CDR-H3 containing the amino acid sequence SEQ ID NO: 31, as well as a VL domain comprising (iv) a CDR-L1 containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 32, (v) a CDR-L2 containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 33, and (vi) CDR-L3 containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 34.
9. Содержащая 4-1BBL тример антигенсвязывающая молекула по любому из пп. 1-8, при этом антигенсвязывающий домен, способный к специфическому связыванию с Her2, включает:9. Containing 4-1BBL trimer antigennegative molecule according to any one of paragraphs. 1-8, wherein the antigen-binding domain capable of specific binding to Her2 includes:
(a) VH домен, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19 и VL домен, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20, или(a) a VH domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19 and a VL domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20, or
(b) VH домен, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27 и VL домен, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 28, или(b) a VH domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 27 and a VL domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 28, or
(c) VH домен, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35 и VL домен, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36.(c) VH domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35 and VL domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36.
10. Содержащая 4-1BBL тример антигенсвязывающая молекула по любому из пп. 1-9, где антигенсвязывающая молекула включает первую тяжелую цепь и первую легкую цепь, обе содержат Fab молекулу, способную к специфическому связыванию с Her2,10. Containing 4-1BBL trimer antigennegative molecule according to any one of paragraphs. 1-9, wherein the antigen binding molecule comprises a first heavy chain and a first light chain, both containing a Fab molecule capable of specific binding to Her2,
вторую тяжелую цепь, содержащую константные домены и два эктодомена 4-1BBL или его фрагменты, соединенные между собой первым пептидным линкером, на своем С-конце слитым со второй тяжелой или легкой цепью посредством второго пептидного линкера, и вторую легкую цепь, содержащую константный домен и один эктодомен 4-1BBL или его фрагмент, на своем С-конце слитый со второй легкой или тяжелой цепью посредством третьего пептидного линкера, соответственно.a second heavy chain containing constant domains and two 4-1BBL ectodomains or fragments thereof connected to each other by a first peptide linker fused at its C-terminus to a second heavy or light chain via a second peptide linker, and a second light chain containing a constant domain and one 4-1BBL ectodomain or fragment thereof fused at its C-terminus to a second light or heavy chain via a third peptide linker, respectively.
11. Содержащая 4-1BBL тример антигенсвязывающая молекула по любому из пп. 1-10, где первый пептид, содержащий два эктодомена 4-1BBL или его фрагменты, соединенные между собой первым пептидным линкером, на своем С-конце слит с CL доменом, который является частью тяжелой цепи, посредством второго пептидного линкера,11. Containing 4-1BBL trimer antigennegative molecule according to any one of paragraphs. 1-10, where the first peptide containing two 4-1BBL ectodomains or its fragments connected to each other by the first peptide linker is fused at its C-terminus to the CL domain, which is part of the heavy chain, through the second peptide linker,
а второй пептид, содержащий один эктодомен указанного 4-1BBL или его фрагмент, на своем С-конце слит с СН1 доменом, который является частью легкой цепи, посредством третьего пептидного линкера.and the second peptide, containing one ectodomain of said 4-1BBL or a fragment thereof, is fused at its C-terminus to the CH1 domain, which is part of the light chain, via a third peptide linker.
12. Содержащая 4-1BBL тример антигенсвязывающая молекула по любому из пп. 1-11, при этом указанная антигенсвязывающая молекула включает:12. Containing 4-1BBL trimer antigennegative molecule according to any one of paragraphs. 1-11, wherein said antigen-binding molecule includes:
i) первую тяжелую цепь, содержащую VH домен, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19, и первую легкую цепь, содержащую VL домен, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20, или первую тяжелую цепь, содержащую VH домен, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27, и первую легкую цепь, содержащую VL домен, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 28, или первую тяжелую цепь, содержащую VH домен, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35 и первую легкую цепь, содержащую VL домен, включающий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, илиi) a first heavy chain containing a VH domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19 and a first light chain containing a VL domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20, or a first heavy chain containing a VH domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 27 and a first light chain containing a VL domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 28, or a first heavy chain containing a VH domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 35 and a first light chain containing a VL domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 36, or
(ii) вторую тяжелую цепь, включающую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 41 и SEQ ID NO: 43, и(ii) a second heavy chain comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 41, and SEQ ID NO: 43, and
(iii) вторую легкую цепь, включающую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42 и SEQ ID NO: 44.(iii) a second light chain comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, and SEQ ID NO: 44.
13. Содержащая 4-1BBL тример антигенсвязывающая молекула по любому из пп. 1-12, где указанная антигенсвязывающая молекула включает:13. Containing 4-1BBL trimer antigennegative molecule according to any one of paragraphs. 1-12, wherein said antigen-binding molecule includes:
(a) первую тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 45, первую легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 46, вторую тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 37, и вторую легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38, или(a) a first heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 45, a first light chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 46, a second heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 37, and a second light chain containing the amino acid sequence SEQ ID NO: 38, or
(b) первую тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 47, первую легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 48, вторую тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 37, и вторую легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38, или(b) a first heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 47, a first light chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 48, a second heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 37, and a second light chain containing the amino acid sequence SEQ ID NO: 38, or
(c) первую тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 49, первую легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 50, вторую тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 37, и вторую легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38.(c) a first heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 49, a first light chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50, a second heavy chain containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 37, and a second light chain containing the amino acid sequence SEQ ID NO: 38.
14. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая содержащую 4-1BBL тример антигенсвязывающую молекулу по любому из пп. 1-13.14. An isolated nucleic acid molecule encoding a 4-1BBL trimer-containing antigen-binding molecule according to any one of paragraphs. 1-13.
15. Вектор, в частности, вектор экспрессии, содержащий выделенную молекулу нуклеиновой кислоты по п. 14.15. A vector, in particular an expression vector containing the isolated nucleic acid molecule according to claim 14.
16. Клетка-хозяин, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты по п. 14 или вектор по п. 15.16. A host cell containing a nucleic acid molecule according to claim 14 or a vector according to claim 15.
17. Способ получения содержащей 4-1BBL тример антигенсвязывающей молекулы по любому из пп. 1-13, включающий культивирование клетки хозяина по п. 16 в условиях, подходящих для экспрессии содержащей 4-1BBL тример антигенсвязывающей молекулы.17. The method of obtaining containing 4-1BBL trimer antigennegative molecule according to any one of paragraphs. 1-13, comprising culturing a host cell according to claim 16 under conditions suitable for expression of an antigen-binding molecule containing a 4-1BBL trimer.
18. Способ по п. 17, дополнительно включающий восстановление антитела из клетки-хозяина.18. The method of claim 17, further comprising recovering the antibody from the host cell.
19. Содержащая 4-1BBL тример антигенсвязывающая молекула, полученная при помощи способа по п. 18.19. A 4-1BBL trimer-containing antigen-binding molecule obtained using the method of claim 18.
20. Фармацевтическая композиция, включающая содержащую 4-1BBL тример антигенсвязывающую молекулу по любому из пп. 1-13 или 19, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.20. A pharmaceutical composition comprising an antigen-binding molecule containing a 4-1BBL trimer according to any one of paragraphs. 1-13 or 19, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
21. Фармацевтическая композиция по п. 20, дополнительно содержащая дополнительный терапевтический агент.21. Pharmaceutical composition according to claim 20, additionally containing an additional therapeutic agent.
22. Фармацевтическая композиция по п. 20 или 21, дополнительно содержащая активирующее Т-клетки анти-CD3 биспецифическое антитело.22. A pharmaceutical composition according to claim 20 or 21, further comprising an anti-CD3 T-cell activating bispecific antibody.
23. Фармацевтическая композиция по п. 22, при этом активирующее Т-клетки aнти-CD3 биспецифическое антитело представляет собой анти-Her2/анти-CD3 биспецифическое антитело.23. The pharmaceutical composition of claim 22, wherein the T-cell activating anti-CD3 bispecific antibody is an anti-Her2/anti-CD3 bispecific antibody.
24. Содержащая 4-1BBL тример антигенсвязывающая молекула по любому из пп. 1-13 или фармацевтическая композиция по любому из пп. 20-23 для применения в качестве лекарственного средства.24. Containing 4-1BBL trimer antigennegative molecule according to any one of paragraphs. 1-13 or a pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 20-23 for use as a medicine.
25. Содержащая 4-1BBL тример антигенсвязывающая молекула по любому из пп. 1-13 или фармацевтическая композиция по любому из пп. 20-23 для применения для лечения рака.25. Containing 4-1BBL trimer antigennegative molecule according to any one of paragraphs. 1-13 or a pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 20-23 for use in the treatment of cancer.
26. Содержащая 4-1BBL тример антигенсвязывающая молекула по любому из пп. 1-13 или фармацевтическая композиция по любому из пп. 20-23 для применения согласно п. 25, где содержащая 4-1BBL тример антигенсвязывающая молекула применяется в комбинации с другим терапевтическим агентом.26. Containing 4-1BBL trimer antigennegative molecule according to any one of paragraphs. 1-13 or a pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 20-23 for use according to claim 25, wherein the 4-1BBL trimer-containing antigen-binding molecule is used in combination with another therapeutic agent.
27. Содержащая 4-1BBL тример антигенсвязывающая молекула по любому из пп. 1-13 для лечения рака, при этом указанная содержащая 4-1BBL тример антигенсвязывающая молекула применяется в комбинации с активирующим Т-клетки анти-CD3 биспецифическим антителом, причем активирующее Т-клетки анти-CD3 биспецифическое антитело вводится одновременно, до или после введения содержащей 4-1BBL тример антигенсвязывающей молекулы.27. Containing 4-1BBL trimer antigennegative molecule according to any one of paragraphs. 1-13 for the treatment of cancer, wherein said 4-1BBL trimer-containing antigen-binding molecule is used in combination with a T-cell activating anti-CD3 bispecific antibody, wherein the T-cell activating anti-CD3 bispecific antibody is administered simultaneously, before or after administration of the containing 4 -1BBL trimer of the antigen-binding molecule.
28. Применение содержащей 4-1BBL тример антигенсвязывающей молекулы по любому из пп. 1-13 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения рака.28. Use containing 4-1BBL trimer antigennegative molecule according to any one of paragraphs. 1-13 to obtain a drug intended for the treatment of cancer.
29. Применение содержащей 4-1BBL тример антигенсвязывающей молекулы по любому из пп. 1-13 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения рака, при этом содержащая 4-1BBL тример антигенсвязывающая молекула применяется в комбинации с активирующим Т-клетки анти CD3 биспецифическим антителом.29. Use containing 4-1BBL trimer antigennegative molecule according to any one of paragraphs. 1-13 to obtain a drug intended for the treatment of cancer, while containing 4-1BBL trimer antigennegative molecule is used in combination with a T-cell activating anti-CD3 bispecific antibody.
30. Применение по п. 29, где активирующее Т-клетки анти-CD3 биспецифическое антитело представляет собой анти-Her2/анти-CD3 антитело.30. Use according to claim 29, wherein the anti-CD3 T-cell activating bispecific antibody is an anti-Her2/anti-CD3 antibody.
31. Способ лечения индивидуума, страдающего от рака, включающий введение указанному индивидууму эффективного количества содержащей 4-1BBL тример антигенсвязывающей молекулы по любому из пп. 1-13 или фармацевтической композиции по любому из пп. 20-22.31. A method of treating an individual suffering from cancer, comprising administering to said individual an effective amount of an antigen-binding molecule containing a 4-1BBL trimer according to any one of paragraphs. 1-13 or a pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 20-22.
32. Способ лечения индивидуума, страдающего от рака, включающий введение указанному индивидууму эффективного количества содержащей 4-1BBL тример антигенсвязывающей молекулы по любому из пп. 1-13 или фармацевтической композиции по любому из пп. 20-22, а также эффективного количества активирующего Т-клетки анти-CD3 биспецифического антитела.32. A method of treating an individual suffering from cancer, comprising administering to said individual an effective amount of an antigen-binding molecule containing a 4-1BBL trimer according to any one of paragraphs. 1-13 or a pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 20-22 as well as an effective amount of an anti-CD3 T-cell activating bispecific antibody.
33. Способ по п. 32, в котором активирующее Т-клетки анти-CD3 биспецифическое антитело представляет собой анти-Her2/анти-CD3 антитело.33. The method of claim 32 wherein the anti-CD3 T cell activating bispecific antibody is an anti-Her2/anti-CD3 antibody.
34. Способ повышающей регуляции или пролонгирования цитотоксической активности Т-клеток у индивидуума, страдающего от рака, включающий введение указанному индивидууму эффективного количества содержащей 4-1BBL тример антигенсвязывающей молекулы по любому из пп. 1-13 или фармацевтической композиции по п. 20.34. A method for upregulating or prolonging the cytotoxic activity of T cells in an individual suffering from cancer, comprising administering to said individual an effective amount of an antigen-binding molecule containing a 4-1BBL trimer according to any one of paragraphs. 1-13 or a pharmaceutical composition according to claim 20.