RU2021119549A - Способы и фармацевтические композиции для усиления cd8+ t-клеточных иммунных ответов у субъектов, страдающих от рака - Google Patents
Способы и фармацевтические композиции для усиления cd8+ t-клеточных иммунных ответов у субъектов, страдающих от рака Download PDFInfo
- Publication number
- RU2021119549A RU2021119549A RU2021119549A RU2021119549A RU2021119549A RU 2021119549 A RU2021119549 A RU 2021119549A RU 2021119549 A RU2021119549 A RU 2021119549A RU 2021119549 A RU2021119549 A RU 2021119549A RU 2021119549 A RU2021119549 A RU 2021119549A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- seq
- nrp
- patient
- antibody
- chain variable
- Prior art date
Links
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 claims 34
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 claims 34
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 claims 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 10
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims 9
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 claims 9
- 229940121650 immune-checkpoint protein inhibitors Drugs 0.000 claims 9
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 8
- 102100019764 PDCD1 Human genes 0.000 claims 7
- 108060007796 SPATA2 Proteins 0.000 claims 7
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 4
- 210000001266 CD8-Positive T-Lymphocytes Anatomy 0.000 claims 3
- 229920002391 Guide RNA Polymers 0.000 claims 3
- 108020005004 Guide RNA Proteins 0.000 claims 3
- 102000013008 Semaphorin-3A Human genes 0.000 claims 3
- 108010090319 Semaphorin-3A Proteins 0.000 claims 3
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 claims 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims 2
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 claims 2
- 102100008191 CD8A Human genes 0.000 claims 1
- 102100005310 CTLA4 Human genes 0.000 claims 1
- 101700054183 CTLA4 Proteins 0.000 claims 1
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 claims 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 claims 1
- 108010019706 Nivolumab Proteins 0.000 claims 1
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 claims 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims 1
- 108010026276 pembrolizumab Proteins 0.000 claims 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 claims 1
Claims (44)
1. Способ увеличения количества инфильтрирующих опухоль CD8+ Т-клеток у пациента, страдающего от рака, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора NRP-1.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ингибитор NRP-1 представляет собой антитело, имеющее аффинность связывания с NRP-1, в частности антитело, которое связывается с доменом NRP-1, антитело, имеющее аффинность связывания с областью NRP-1, которая связывается с семафорином 3A или антитело, имеющее аффинность связывания с аминокислотной последовательностью от аминокислотного остатка в положении 1 до аминокислотного остатка в положении 280 SEQ ID NO: 1.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что антитело не ингибирует связывание VEGF с NRP-1.
4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что анти-NRP1 антитело включает:
вариабельный домен легкой цепи, содержащий следующие аминокислотные последовательности области, определяющей комплементарность, (CDR): VL-CDR1 (RASQSISSYLA; SEQ ID NO: 3), VL-CDR2 (GASSRAS; SEQ ID NO: 4) и VL-CDR3 (QQYMSVPIT; SEQ ID NO: 5) и
вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий следующие аминокислотные последовательности CDR: VH-CDR1 (GFSFSSEPIS; SEQ ID NO: 6), VH-CDR2 (SSITGKNGYTYYADSVKG; SEQ ID NO: 7) и VH-CDR3 (WGKKVYGMDV; SEQ ID NO: 8).
5. Способ по п. 2, отличающийся тем, что анти-NRP1 антитело включает последовательность вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 9 и/или последовательность вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 10.
6. Способ по п. 2, отличающийся тем, что анти-NRP1 антитело перекрестно конкурирует за связывание с изоформой NRP-1 с антителом, которое включает:
вариабельный домен легкой цепи, содержащий следующие аминокислотные последовательности области, определяющей комплементарность, (CDR): VL-CDR1 (RASQSISSYLA; SEQ ID NO: 3), VL-CDR2 (GASSRAS; SEQ ID NO: 4) и VL-CDR3 (QQYMSVPIT; SEQ ID NO: 5) и
вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий следующие аминокислотные последовательности CDR: VH-CDR1 (GFSFSSEPIS; SEQ ID NO: 6), VH-CDR2 (SSITGKNGYTYYADSVKG; SEQ ID NO: 7) и VH-CDR3 (WGKKVYGMDV; SEQ ID NO: 8).
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ингибитор NRP-1 состоит из полипептида, который включает c-домен NRP-1; полипептида, который содержит трансмембранный домен NRP-1, или полипептида, который содержит аминокислотную последовательность, которая варьируется от аминокислотного остатка в положении 1 до аминокислотного остатка в положении 280 SEQ ID NO: 1.
8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ингибитор NRP-1 является ингибитором экспрессии NRP-1.
9. Способ лечения рака у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора NRP-1.
10. Способ по п. 9, включающий i) количественную оценку плотности CD8+ Т-клеток в образце опухолевой ткани, полученной от пациента; ii) сравнение плотности, количественно определенной на стадии i), с предварительно определенным референсным значением и iii) введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора NRP-1.
11. Способ повышения эффективности ингибитора иммунной контрольной точки, вводимого пациенту как часть схемы лечения, включающий введение пациенту фармацевтически эффективного количества ингибитора NRP-1 в комбинации с ингибитором иммунной контрольной точки.
12. Способ лечения рака у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективной комбинации ингибитора иммунной контрольной точки с ингибитором NRP-1, при этом введение комбинации приводит к повышенной терапевтической эффективности по сравнению с введением только ингибитора иммунной контрольной точки.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что ингибитор иммунной контрольной точки представляет собой антитело, выбранное из группы, состоящей из анти-CTLA4 антител, анти-PD-1 антител, анти-PD-L1 антител, анти-PD-L2 антител, анти-TIM-3 антител, анти-LAG3 антител, анти-B7H3 антител, анти-B7H4 антител, анти-BTLA антител и анти-B7H6 антител.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что анти-PD-1 антитело представляет собой ниволумаб или пембролизумаб.
15. Способ лечения рака у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества мультиспецифического антитела, содержащего по меньшей мере один сайт связывания, который специфически связывается с PD-1, и по меньшей мере один сайт связывания, который специфически связывается с NRP-1.
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что мультиспецифическое антитело представляет собой биспецифическое антитело.
17. Способ лечения рака у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора NRP-1 в комбинации с противораковой вакциной.
18. Способ прогнозирования того, достигнет ли пациент, страдающий от онкологического заболевания, ответа с помощью ингибитора иммунной контрольной точки, включающий i) определение уровня экспрессии NRP-1 или семафорина 3A в образце опухоли от пациента и ii) сравнение уровня экспрессии, определенного на стадии i), с заранее определенным референсным значением и iii) заключение о том, что пациент достигнет ответа с помощью ингибитора иммунной контрольной точки, когда уровень экспрессии, определенный на стадии i), ниже, чем заранее определенное референсное значение, или заключение, что пациент не достигнет ответа с помощью ингибитора иммунной контрольной точки, когда уровень экспрессии, определенный на стадии i), выше, чем заранее определенное референсное значение.
19. Способ по п. 18, который дополнительно включает определение уровня экспрессии CD8.
20. Способ лечения рака у нуждающегося в этом пациента, включающий: i) определение уровня экспрессии NRP-1 или семафорина 3A в образце опухолевой ткани, полученном от пациента, ii) сравнение уровня экспрессии, определенного на стадии i), с заранее определенным референсным значением и iii) введение пациенту ингибитора иммунной контрольной точки, когда уровень экспрессии, определенный на стадии i), ниже, чем заранее определенное референсное значение.
21. Мультиспецифическое антитело, содержащее по меньшей мере один сайт связывания, который специфически связывается с PD-1, и по меньшей мере один сайт связывания, который специфически связывается с NRP-1.
22. Мультиспецифическое антитело по п. 21, которое представляет собой биспецифическое антитело.
23. Мультиспецифическое антитело по п. 21, содержащее первый сайт связывания, который специфически связывается с NRP-1, который включает вариабельный домен легкой цепи, содержащий следующие аминокислотные последовательности области, определяющей комплементарность, (CDR): VL-CDR1 (RASQSISSYLA; SEQ ID NO: 3), VL-CDR2 (GASSRAS; SEQ ID NO: 4) и VL-CDR3 (QQYMSVPIT; SEQ ID NO: 5) и вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий следующие аминокислотные последовательности CDR: VH-CDR1 (GFSFSSEPIS; SEQ ID NO: 6), VH-CDR2 (SSITGKNGYTYYADSVKG; SEQ ID NO: 7) и VH-CDR3 (WGKKVYGMDV; SEQ ID NO: 8).
24. Мультиспецифическое антитело по п. 21, включающее первый сайт связывания, который специфически связывается с NRP-1 и который включает последовательность вариабельного домена легкой цепи (VL) SEQ ID NO: 9 и последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH) SEQ ID NO: 10.
25. Мультиспецифическое антитело по п. 21, включающее второй сайт связывания, который специфически связывается с PD-1 и который включает домен VH SEQ ID NO: 11 и домен VL SEQ ID NO: 12.
26. Мультиспецифическое антитело по п. 21, включающее второй сайт связывания, который специфически связывается с PD-1 и который включает домен VH SEQ ID NO: 15 и домен VL SEQ ID NO: 16.
27. Мультиспецифическое антитело по п. 21, включающее:
первый сайт связывания, который специфически связывается с NRP-1 и который включает последовательность вариабельного домена легкой цепи (VL) SEQ ID NO: 9 и последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH) SEQ ID NO: 10 и,
второй сайт связывания, который специфически связывается с PD-1 и который включает домен VH SEQ ID NO: 11 и домен VL SEQ ID NO: 12.
28. Мультиспецифическое антитело по п. 21, включающее:
первый сайт связывания, который специфически связывается с NRP-1 и который включает последовательность вариабельного домена легкой цепи (VL) SEQ ID NO: 9 и последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH) SEQ ID NO: 10 и,
второй сайт связывания, который специфически связывается с PD-1 и который включает домен VH SEQ ID NO: 15 и домен VL SEQ ID NO: 16.
29. Мультиспецифическое антитело по п. 21 для применения при лечении рака.
30. Популяция клеток, сконструированная для экспрессии химерного антигенного рецептора (CAR), при этом экспрессия NRP-1 в указанных клетках подавлена.
31. Популяция клеток по п. 30, отличающаяся тем, что клетки выбраны из группы, состоящей из Т-клеток, таких как клетки, инфильтрирующие опухоль (TILs), CD4+ Т-клетки или CD8+ Т-клетки и стволовые клетки.
32. Популяция клеток по п. 30, отличающаяся тем, что экспрессия по меньшей мере одного белка иммунной контрольной точки также подавлена.
33. Способ получения клетки, экспрессирующей CAR, включающий стадии, состоящие из i) введения нуклеиновой кислоты, кодирующей CAR, в клетку и ii) обеспечения контактирования клетки с эндонуклеазной системой для подавления экспрессии NRP-1.
34. Способ по п. 33, включающий стадии, состоящие из i) введения нуклеиновой кислоты, кодирующей CAR, в клетку и ii) обеспечения контактирования клетки с белком Cas и по меньшей мере с одной молекулой направляющей РНК (gRNA), содержащей последовательность, нацеленную на NRP-1 и последовательность, которая способна связываться с белком Cas.
35. Способ по п. 34, который дополнительно включает обеспечение контактирования с клеткой по меньшей мере одной молекулы направляющей РНК, которая включает последовательность, нацеленную на ген, кодирующий белок иммунной контрольной точки (например, PD-1, CTLA-4…).
36. Способ лечения рака у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества популяции Т-клеток по п. 31.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP19305003.6 | 2019-01-03 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021119549A true RU2021119549A (ru) | 2023-01-09 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6767362B2 (ja) | リンパ球における阻害経路の中和 | |
KR102291971B1 (ko) | 종양 성장 및 전이를 억제하기 위한 면역 조절 요법과 병용되는 세마포린-4d 억제성 분자의 용도 | |
EP2997042B1 (en) | Anti-cxcl1, cxcl7 and cxcl8 antibodies and their applications | |
JP2024056736A (ja) | 癌治療におけるfgfr2阻害剤単独または免疫刺激剤との組み合わせ | |
JP2021008487A (ja) | 抗nkg2a抗体を使用した治療計画 | |
JP2021522801A (ja) | ヒトネクチン4に特異的な抗体 | |
JP7438939B2 (ja) | Cd137を標的とする抗体とその利用方法 | |
JP2019506391A (ja) | リンパ球における阻害経路の中和 | |
US10752688B2 (en) | Anti-human TIM-3 antibodies and methods of use thereof | |
WO2019084307A1 (en) | ANTI-MERTK ANTIBODIES AND METHODS OF USE | |
WO2015119841A1 (en) | Role of il-23 and pd-1 in autoreactive immune response | |
WO2020106461A2 (en) | Anti-mertk antibodies and methods of use thereof | |
AU2020363041A1 (en) | Antibodies against the poliovirus receptor (PVR) and uses thereof | |
CN114616245B (zh) | 一种抗cd38的抗体及其用途 | |
RU2021119549A (ru) | Способы и фармацевтические композиции для усиления cd8+ t-клеточных иммунных ответов у субъектов, страдающих от рака | |
US20230192833A1 (en) | New anti-VEGFC antibodies and uses thereof | |
JPWO2020141199A5 (ru) | ||
EP3636320A1 (en) | Antibodies targeting cd137 and methods of use thereof | |
KR20210102327A (ko) | 암 치료를 위한 tim-3 항체 및 다른 체크포인트 억제제와의 조합 | |
CN112805068A (zh) | 靶向cd137的抗体及其使用方法 | |
JP2021527081A (ja) | ストレス関連障害および癌を治療するための材料および方法 | |
US9481729B2 (en) | Anti-HER2 and anti-IGF-IR BI-specific antibodies and uses thereof | |
US20220390455A1 (en) | M-protein assays and uses thereof | |
KR20230154239A (ko) | 항체-매개 이식 거부의 치료에 사용하기 위한 항-cd38 항체 | |
EP4168050A1 (en) | Combination therapy using an il-20 antagonist and an immune checkpoint inhibitor |