RU2021118037A - Соединения - Google Patents
Соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2021118037A RU2021118037A RU2021118037A RU2021118037A RU2021118037A RU 2021118037 A RU2021118037 A RU 2021118037A RU 2021118037 A RU2021118037 A RU 2021118037A RU 2021118037 A RU2021118037 A RU 2021118037A RU 2021118037 A RU2021118037 A RU 2021118037A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- compound
- halogen
- heteroaryl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 92
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 86
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 54
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 51
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 51
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 36
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims 33
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 26
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 26
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 24
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 19
- 125000006492 halo alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims 18
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 18
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 15
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 claims 14
- 125000006580 bicyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 11
- -1 CN Chemical group 0.000 claims 10
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 claims 10
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 claims 10
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 9
- 210000000612 Antigen-Presenting Cells Anatomy 0.000 claims 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims 6
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims 6
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 claims 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 230000002062 proliferating Effects 0.000 claims 6
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000006581 9 or 10-membered bicyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims 5
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 5
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 claims 4
- 206010021425 Immune system disease Diseases 0.000 claims 4
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 claims 4
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 claims 4
- 229940121650 immune-checkpoint protein inhibitors Drugs 0.000 claims 4
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 230000003612 virological Effects 0.000 claims 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 3
- 206010002556 Ankylosing spondylitis Diseases 0.000 claims 2
- 206010073080 Autoinflammatory disease Diseases 0.000 claims 2
- 206010072959 Birdshot chorioretinopathy Diseases 0.000 claims 2
- 210000001266 CD8-Positive T-Lymphocytes Anatomy 0.000 claims 2
- 210000004443 Dendritic Cells Anatomy 0.000 claims 2
- 102100016201 ERAP1 Human genes 0.000 claims 2
- 101700030458 ERAP1 Proteins 0.000 claims 2
- 206010027665 Immune disorder Diseases 0.000 claims 2
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 claims 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims 2
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 claims 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims 2
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 claims 2
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 claims 2
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 claims 2
- 230000002068 genetic Effects 0.000 claims 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 2
- 230000002458 infectious Effects 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 200000000023 metastatic cancer Diseases 0.000 claims 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 230000000051 modifying Effects 0.000 claims 2
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 claims 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000004044 response Effects 0.000 claims 2
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 claims 2
- 125000001359 1,2,3-triazol-4-yl group Chemical group [H]N1N=NC([*])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 claims 1
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 claims 1
- 208000009137 Behcet Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 201000008335 Behcet's disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004501 isothiazol-5-yl group Chemical group S1N=CC=C1* 0.000 claims 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004498 isoxazol-4-yl group Chemical group O1N=CC(=C1)* 0.000 claims 1
- 125000004499 isoxazol-5-yl group Chemical group O1N=CC=C1* 0.000 claims 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006217 methyl sulfide group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 claims 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 claims 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 claims 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 claims 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 claims 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
Claims (219)
1. Соединение формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат,
(Ia)
где:
группа X-Y представляет собой -NHSO2- или -SO2NH-;
R1 представляет собой H или алкил;
R2 выбран из COOH и тетразолильной группы;
R3 выбран из H, Cl и алкила;
R4 выбран из H, Cl и F;
R5 выбран из H, алкила, алкинила, алкенила, галогеналкила, SO2-алкила, Cl, алкокси, OH, CN, гидроксиалкила, алкилтио, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила и галогеналкокси;
R6 представляет собой H;
R7 выбран из H, CN, галогеналкила, Cl, F, SO2-алкила, SO2NR13R14, гетероарила и алкила, где указанная гетероарильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из алкила, галогена, алкокси, CN, галогеналкила и OH;
R8 выбран из H, алкила, галогеналкила и галогена;
R9 представляет собой H, C1-C3-алкил или галоген;
R10 и R11, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют азепанильную группу, где: (a) указанная азепанильная группа замещена одной или более группами, выбранными из алкила, CN, циклоалкила, OH, алкокси, галогена, галогеналкила и гетероарила, где указанная гетероарильная группа в свою очередь необязательно дополнительно замещена одной или более группами, выбранными из галогена и алкила, или (b) один или два углерода в указанной азепанильной группе заменены группой, выбранной из O, NH, S и CO, и указанная азепанильная группа необязательно замещена одной или более группами, выбранными из алкила, CN, циклоалкила, OH, алкокси, галогена, галогеналкила и гетероарила, где указанная гетероарильная группа в свою очередь необязательно дополнительно замещена одной или более группами, выбранными из галогена и алкила; или
R10 и R11, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют азетидинильную, пирролидинильную или пиперидинильную группу, где: (a) указанная азетидинильная, пирролидинильная или пиперидинильная группа замещена одной или более группами, выбранными из алкила, CN, циклоалкила, OH, алкокси, галогена, галогеналкила и гетероарила, где указанная гетероарильная группа в свою очередь необязательно дополнительно замещена одной или более группами, выбранными из галогена и алкила, или (b) один или два углерода в указанной азетидинильной, пирролидинильной или пиперидинильной группе заменены группой, выбранной из NH, S и CO; или
R10 и R11, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 8-, 9- или 10-членную бициклическую гетероциклоалкильную группу, где один или два углерода в бициклическом гетероциклоалкильном кольце необязательно заменены группой, выбранной из O, NH, S и CO, и указанная бициклическая гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одной или более группами, выбранными из алкила, CN, циклоалкила, OH, алкокси, галогена, галогеналкила и гетероарила; или
R10 и R11, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 6-12-членную бициклическую группу, содержащую спироциклический атом углерода, где один или два углерода в бициклической группе необязательно заменены группой, выбранной из O, NH, S и CO, и указанная бициклическая группа необязательно замещена одной или более группами, выбранными из алкила, CN, циклоалкила, OH, алкокси, галогена, галогеналкила и гетероарила, или указанная бициклическая группа необязательно конденсирована с 5- или 6-членной арильной или гетероарильной группой; и
каждый R13 и R14 независимо представляет собой H или алкил.
2. Соединение формулы (Ia) по п.1, где R2 представляет собой COOH.
3. Соединение формулы (Ia) по п.1 или 2, где X-Y представляет собой NH-SO2.
4. Соединение формулы (Ia) по любому предыдущему пункту, где R5 выбран из алкила, алкинила, алкенила, галогеналкила, SO2-алкила, Cl, алкокси, OH, CN, гидроксиалкила, алкилтио, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила и галогеналкокси, и более предпочтительно выбран из OMe, Me, Et, Pr, SMe, CH2OH, этинила, циклопропила, оксетанила, триазинила и Cl, и еще более предпочтительно представляет собой OMe.
5. Соединение формулы (Ia) по любому предыдущему пункту, где все R1, R3, R4, R6, R8 и R9 представляют собой H.
6. Соединение формулы (Ia) по любому предыдущему пункту, где R7 представляет собой галогеналкил, более предпочтительно CF3.
7. Соединение формулы (Ia) по любому предыдущему пункту, где R10 и R11, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют азетидинильную группу, которая замещена одной или более группами, выбранными из C1-3-алкила, CN, C3-6-циклоалкила, OH, C1-3-алкокси, галогена и CF3.
8. Соединение формулы (Ia) по любому одному из пп.1-6, где R10 и R11, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют пирролидинильную группу, которая замещена одной или более группами, выбранными из C1-3-алкила, CN, C3-6-циклоалкила, OH, C1-3-алкокси, галогена и CF3.
9. Соединение формулы (Ia) по любому одному из пп.1-6, где R10 и R11, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют пиперидинильную группу, которая замещена одной или более группами, выбранными из C1-3-алкила, CN, C3-6-циклоалкила, OH, C1-3-алкокси, галогена и CF3.
10. Соединение формулы (Ia) по любому одному из пп.1-6, где R10 и R11, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 8-, 9- или 10-членную бициклическую гетероциклоалкильную группу, где один или два углерода в бициклическом гетероциклоалкильном кольце необязательно заменены группой, выбранной из O, NH, S и CO, и указанная бициклическая гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одной или более группами, выбранными из CN, алкила, OH и галогена.
11. Соединение формулы (Ia) по п.10, где R10 и R11, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют пиперидинильную группу, которая необязательно замещена одной или более группами, выбранными из алкила, CN, OH и галогена и где два несмежных углерода в кольце указанной пиперидинильной группы связаны друг с другом через алкиленовый мостик из 2 углеродов или 3 углеродов.
12. Соединение формулы (Ia) по любому одному из пп.1-6, где R10 и R11, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 6-12-членную бициклическую группу, содержащую спироциклический атом углерода, где один углерод в бициклической группе необязательно заменен O, и указанная бициклическая группа необязательно замещена одной или более группами, выбранными из CN, алкила, галогена и гетероарила, или указанная бициклическая группа необязательно конденсирована с 5- или 6-членной арильной или гетероарильной группой.
13. Соединение формулы (Ia) по п.12, где R10 и R11, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 7-членную бициклическую группу, содержащую спироциклический атом углерода, где один углерод в бициклической группе заменен O, и указанная бициклическая группа необязательно замещена одной или более группами, выбранными из CN, алкила, галогена и гетероарила.
14. Соединение формулы (Ia) по п.12, где R10 и R11, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 8-членную бициклическую группу, содержащую спироциклический атом углерода, где один углерод в бициклической группе заменен O, и указанная бициклическая группа необязательно замещена одной или более группами, выбранными из CN, алкила, галогена и гетероарила.
15. Соединение формулы (Ia) по п.12 где R10 и R11, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 9-членную бициклическую группу, содержащую спироциклический атом углерода, где один углерод в бициклической группе заменен O, и указанная бициклическая группа необязательно замещена одной или более группами, выбранными из CN, алкила, галогена и гетероарила.
16. Соединение формулы (Ia) по любому одному из пп.1-6, где NR10R11 выбран из следующих групп:
17. Соединение формулы (Ia) по любому одному из пп.1-6, где NR10R11 выбран из следующих групп:
18. Соединение формулы (Ia) по любому одному из пп.1-6, где NR10R11 выбран из следующих групп:
19. Соединение по п.1, выбранное из следующего:
и их фармацевтически приемлемые соли и гидраты.
20. Соединение формулы (Id) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат,
(Id)
где:
группа X-Y представляет собой -NHSO2- или -SO2NH-;
R1 представляет собой H или алкил;
R2 выбран из COOH и тетразолильной группы;
R3 выбран из H, Cl и алкила;
R4 выбран из H, Cl и F;
R5 выбран из H, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, SO2-алкила, Cl, алкокси, OH, CN, гидроксиалкила, алкилтио, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила и галогеналкокси;
R6 представляет собой H;
R7 представляет собой CN, SO2-алкил, SO2NR13R14 или гетероарильную группу, где указанная гетероарильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из алкила, галогена, алкокси, CN, галогеналкила и OH;
R8 выбран из H, алкила, галогеналкила и галогена;
R9 представляет собой H, C1-C3-алкил или галоген;
R10 представляет собой H или алкил;
R11 представляет собой алкил, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из NH2, OH и NHCO2R12, где R12 представляет собой алкил; или
R10 и R11, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную моноциклическую гетероциклоалкильную группу, где один или два углерода в моноциклической гетероциклоалкильной группе необязательно заменены группой, выбранной из O, NH, S и CO, и указанная моноциклическая гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одной или более группами, выбранными из алкила, CN, циклоалкила, OH, алкокси, галогена, галогеналкила и гетероарила, где указанная гетероарильная группа в свою очередь необязательно дополнительно замещена одной или более группами, выбранными из галогена и алкила; или
R10 и R11, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 8-, 9- или 10-членную бициклическую гетероциклоалкильную группу, где один или два углерода в бициклическом гетероциклоалкильном кольце необязательно заменены группой, выбранной из O, NH, S и CO, и указанная бициклическая гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одной или более группами, выбранными из алкила, CN, циклоалкила, OH, алкокси, галогена, галогеналкила и гетероарила; или
R10 и R11, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 6-12-членную бициклическую группу, содержащую спироциклический атом углерода, где один или два углерода в бициклической группе необязательно замещены группой, выбранной из O, NH, S и CO, и указанная бициклическая группа необязательно замещена одной или более группами, выбранными из алкила, CN, циклоалкила, OH, алкокси, галогена, галогеналкила и гетероарила, или указанная бициклическая группа необязательно конденсирована с 5- или 6-членной арильной или гетероарильной группой; и
каждый R13 и R14 независимо представляет собой H или алкил.
21. Соединение по п.20, где R10 и R11, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 6-членную моноциклическую гетероциклоалкильную группу, где один или два углерода в моноциклической гетероциклоалкильной группе необязательно заменены группой, выбранной из O, NH, S и CO, и указанная моноциклическая гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одной или более группами, выбранными из алкила, CN, циклоалкила, OH, алкокси, галогена, галогеналкила и гетероарила, где указанная гетероарильная группа в свою очередь необязательно дополнительно замещена одной или более группами, выбранными из галогена и алкила.
22. Соединение по п.20 или 21, где R7 представляет собой гетероарильную группу, выбранную из имидазолила, пиразолила, пиразинила, пиридазинила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, тетразолила и триазолила, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из алкила, галогена, алкокси, CN, галогеналкила и OH.
23. Соединение по любому одному из пп.20-22, где R7 представляет собой гетероарильную группу, выбранную из 1H-пиразола-5-ила, 1H-пиразол-3-ила, 1H-пиразол-4-ила, оксазол-2-ила, 1H-1,2,3-триазол-4-ила, 1H-1,2,3-триазол-5-ила, тиазол-5-ила, 1H-1,2,3,4-тетразол-4-ила, 2H-1,2,3,4-тетразол-5-ила, изоксазол-4-ила, изоксазол-5-ила, изотиазол-5-ила, пиридазин-3-ила, пиридазин-4-ила, пиразинила и 1,3,4-оксадиазол-2-ила, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из Me, F, Cl, CN и MeO.
24. Соединение по любому одному из пп.20-23, где соединение формулы (Id) выбрано из следующего:
и их фармацевтически приемлемых солей и гидратов.
25. Соединение формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат,
(Ib)
где:
группа X-Y представляет собой -NHSO2- или -SO2NH-;
R1 представляет собой H или алкил;
R2 представляет собой тетразолильную группу;
R3 выбран из H, Cl и алкила;
R4 выбран из H, Cl и F;
R5 выбран из H, алкила, алкинила, алкенила, галогеналкила, SO2-алкила, Cl, алкокси, OH, CN, гидроксиалкила, алкилтио, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила и галогеналкокси;
R6 представляет собой H;
R7 выбран из H, CN, галогеналкила, Cl, F, SO2-алкила, SO2NR13R14, гетероарила и алкила, где указанная гетероарильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из алкила, галогена, алкокси, CN, галогеналкила и OH;
R8 выбран из H, алкила, галогеналкила и галогена;
R9 представляет собой H, C1-C3-алкил или галоген;
R10 представляет собой H или алкил;
R11 представляет собой алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из NH2, OH и NHCO2R12, где R12 представляет собой алкил; или
R10 и R11, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную моноциклическую гетероциклоалкильную группу, где один или два углерода в моноциклической гетероциклоалкильной группе необязательно заменены группой, выбранной из O, NH, S и CO, и указанная моноциклическая гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одной или более группами, выбранными из алкила, CN, циклоалкила, OH, алкокси, галогена, галогеналкила и гетероарила, где указанная гетероарильная группа в свою очередь необязательно дополнительно замещена одной или более группами, выбранными из галогена и алкила; или
R10 и R11, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 8-, 9- или 10-членную бициклическую гетероциклоалкильную группу, где один или два углерода в бициклическом гетероциклоалкильном кольце необязательно заменены группой, выбранной из O, NH, S и CO, и указанная бициклическая гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одной или более группами, выбранными из алкила, CN, циклоалкила, OH, алкокси, галогена, галогеналкила и гетероарила; или
R10 и R11, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 6-12-членную бициклическую группу, содержащую спироциклический атом углерода, где один или два углерода в бициклической группе необязательно заменены группой, выбранной из O, NH, S и CO, и указанная бициклическая группа необязательно замещена одной или более группами, выбранными из алкила, CN, циклоалкила, OH, алкокси, галогена, галогеналкила и гетероарила, или указанная бициклическая группа необязательно конденсирована с 5- или 6-членной арильной или гетероарильной группой; и
каждый R13 и R14 независимо представляет собой H или алкил.
26. Соединение по п.25, которое представляет собой:
или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
27. Соединение формулы (Ic) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат,
(Ic)
где:
X представляет собой SO2;
Y представляет собой NH;
R1 представляет собой H или алкил;
R2 выбран из COOH и тетразолильной группы;
R3 выбран из H, Cl и алкила;
R4 выбран из H, Cl и F;
R5 выбран из H, алкила, алкинила, алкенила, галогеналкила, SO2-алкила, Cl, алкокси, OH, CN, гидроксиалкила, алкилтио, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила и галогеналкокси;
R6 представляет собой H;
R7 выбран из H, CN, галогеналкила, Cl, F, SO2-алкила, SO2NR13R14, гетероарила и алкила, где указанная гетероарильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из алкила, галогена, алкокси, CN, галогеналкила и OH;
R8 выбран из H, алкила, галогеналкила и галогена;
R9 представляет собой H, C1-C3-алкил или галоген;
R10 представляет собой H или алкил;
R11 представляет собой алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из NH2, OH и NHCO2R12, где R12 представляет собой алкил; или
R10 и R11, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную моноциклическую гетероциклоалкильную группу, где один или два углерода в моноциклической гетероциклоалкильной группе необязательно заменены группой, выбранной из O, NH, S и CO, и указанная моноциклическая гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одной или более группами, выбранными из алкила, CN, циклоалкила, OH, алкокси, галогена, галогеналкила и гетероарила, где указанная гетероарильная группа в свою очередь необязательно дополнительно замещена одной или более группами, выбранными из галогена и алкила; или
R10 и R11, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 8-, 9- или 10-членную бициклическую гетероциклоалкильную группу, где один или два углерода в бициклическом гетероциклоалкильном кольце необязательно заменены группой, выбранной из O, NH, S и CO, и указанная бициклическая гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одной или более группами, выбранными из алкила, CN, циклоалкила, OH, алкокси, галогена, галогеналкила и гетероарила; или
R10 и R11, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 6-12-членную бициклическую группу, содержащую спироциклический атом углерода, где один или два углерода в бициклической группе необязательно замещены группой, выбранной из O, NH, S и CO, и указанная бициклическая группа необязательно замещена одной или более группами, выбранными из алкила, CN, циклоалкила, OH, алкокси, галогена, галогеналкила и гетероарила, или указанная бициклическая группа необязательно конденсирована с 5- или 6-членной арильной или гетероарильной группой; и
каждый R13 и R14 независимо представляет собой H или алкил.
28. Соединение по п.27, выбранное из следующего:
и их фармацевтически приемлемых солей и гидратов.
29. Соединение, выбранное из следующего:
и их фармацевтически приемлемых солей и гидратов.
30. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому одному из пп.1-29, смешанное с фармацевтически приемлемым разбавителем, вспомогательным веществом или носителем.
31. Соединение по любому одному из пп.1-29 для применения в медицине.
32. Соединение по любому одному из пп.1-29, для применения в лечении или предупреждении нарушения, выбранного из пролиферативного нарушения, иммунного нарушения, вирусного нарушения и воспалительного нарушения.
33. Соединение для применения по п.32, где соединение модулирует ERAP1.
34. Соединение для применения по п.32 или 33, где нарушение является пролиферативным нарушением и предпочтительно является раком или лейкозом.
35. Соединение для применения по п.34, где соединение убивает раковые клетки, снижает количество пролиферирующих клеток в злокачественной опухоли, уменьшает объем или размер опухоли, включающей раковые клетки, и/или снижает количество метастазирующих раковых клеток.
36. Соединение для применения по п.34 или 35, где соединение применяется для предупреждения рака, где соединение предпочтительно индуцирует неоантиген, на который субъект имеет существующий иммунный ответ.
37. Соединение для применения по п.36, где указанное соединение применяется у субъекта, который имеет рак или который подвержен развитию рака, где соединение стимулирует у субъекта направленный против неоантигена иммунный ответ, и где второе соединение (которое может быть таким же или может отличаться от первого соединения) применяют впоследствии для стимуляции такого же неоантигена, как и первое соединение, направляя, таким образом, иммунный ответ у субъекта против указанного рака.
38. Соединение для применения по любому одному из пп.34-37, где субъект ранее имел рак, имел случай рака в семье, имеет высокий риск развития рака, имеет генетическую предрасположенность к развитию рака, подвергся воздействию канцерогенного агента и/или находится в ремиссии после рака.
39. Способ in vitro или in vivo получения антигенпрезентирующей клетки, которая презентирует неоантиген, включающий индукцию соединением по любому одному из пп.1-29 неоантигена в указанной антигенпрезентирующей клетке, где антигенпрезентирующая клетка предпочтительно является дендритной клеткой.
40. Иммуногенная композиция, включающая антигенпрезентирующую клетку, которая получена или может быть получена способом по п.39.
41. Иммуногенная композиция по п.40, для применения при лечении или предупреждении рака у субъекта, где иммуногенная композиция предпочтительно является вакциной.
42. Соединение для применения по любому одному из пп.32-38, где указанное соединение применяют в комбинации с иммунотерапией, где субъект предпочтительно имеет рак, и соединение повышает чувствительность раковых клеток к иммунотерапии.
43. Соединение для применения по п.42, где указанная иммунотерапия является вмешательством в иммунную контрольную точку, предпочтительно антителом-ингибитором контрольной точки.
44. Соединение для применения по п.43, где указанное антитело-ингибитор контрольной точки является антителом против PD-1, антителом против PD-L1 или антителом против CTLA4.
45. Соединение для применения по п.32 или 33, где нарушение является иммунологическим нарушением и предпочтительно выбрано из анкилозирующего спондилита, болезни Бехчета, псориаза и birdshot хориоретинопатии.
46. Соединение для применения по п.32 или 33, где нарушение является воспалительным заболеванием, более предпочтительно аутовоспалительным заболеванием.
47. Соединение для применения по п.32 или 33, где вирусное нарушение является инфекционным вирусным заболеванием, выбранным из ВИЧ, ВПЧ, ЦМВ и ВГС.
48. Соединение для применения по любому одному из пп.32-44, где нарушением является рак, и где соединение повышает заметность раковых клеток для иммунной системы путем изменения репертуара антигенов и неоантигенов, презентируемых иммунной системе.
49. Соединение для применения по п.48, где соединение усиливает ответ CD8+ T-клеток против раковой клетки.
50. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат,
(I)
где:
группа X-Y представляет собой -NHSO2- или -SO2NH-;
R1 представляет собой H или алкил;
R2 выбран из COOH и тетразолильной группы;
R3 выбран из H, Cl и алкила;
R4 выбран из H, Cl и F;
R5 выбран из H, алкила, алкинила, алкенила, галогеналкила, SO2-алкила, Cl, алкокси, OH, CN, гидроксиалкила, алкилтио, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила и галогеналкокси;
R6 представляет собой H;
R7 выбран из H, CN, галогеналкила, Cl, F, SO2-алкила, SO2NR13R14, гетероарила и алкила, где указанная гетероарильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из алкила, галогена, алкокси, CN, галогеналкила и OH;
R8 выбран из H, алкила, галогеналкила и галогена;
R9 представляет собой H, C1-C3-алкил или галоген;
R10 представляет собой H или алкил;
R11 представляет собой алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из NH2, OH и NHCO2R12, где R12 представляет собой алкил; или
R10 и R11, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4, 5, 6 или 7-членную моноциклическую гетероциклоалкильную группу, где один или два углерода в моноциклической гетероциклоалкильной группе необязательно заменены группой, выбранной из O, NH, S и CO, и указанная моноциклическая гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одной или более группами, выбранными из алкила, CN, циклоалкила, OH, алкокси, галогена, галогеналкила и гетероарила, где указанная гетероарильная группа в свою очередь необязательно дополнительно замещена одной или более группами, выбранными из галогена и алкила; или
R10 и R11, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 8, 9 или 10-членную бициклическую гетероциклоалкильную группу, где один или два углерода в бициклическом гетероциклоалкильном кольце необязательно заменены группой, выбранной из O, NH, S и CO, и указанная бициклическая гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одной или более группами, выбранными из алкила, CN, циклоалкила, OH, алкокси, галогена, галогеналкила и гетероарила; или
R10 и R11, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 6-12-членную бициклическую группу, содержащую спироциклический атом углерода, где один или два углерода в бициклической группе необязательно замещены группой, выбранной из O, NH, S и CO, и указанная бициклическая группа необязательно замещена одной или более группами, выбранными из алкила, CN, циклоалкила, OH, алкокси, галогена, галогеналкила и гетероарила, или указанная бициклическая группа необязательно конденсирована с 5 или 6-членной арильной или гетероарильной группой; и
каждый R13 и R14 независимо представляет собой H или алкил;
для применения при лечении или предупреждении у субъекта нарушения, выбранного из пролиферативного нарушения, иммунного нарушения, вирусного нарушения и воспалительного нарушения.
51. Соединение формулы (I) для применения по п.50, которое выбрано из следующего:
и их фармацевтически приемлемых солей и гидратов.
52. Соединение для применения по п.50 или 51, где соединение модулирует ERAP1.
53. Соединение для применения по любому одному из пп.50-52, где нарушение является пролиферативным нарушением и предпочтительно является раком или лейкозом.
54. Соединение для применения по п.53, где соединение убивает раковые клетки, снижает количество пролиферирующих клеток в злокачественной опухоли, уменьшает объем или размер опухоли, включающей раковые клетки, и/или снижает количество метастазирующих раковых клеток.
55. Соединение для применения по п.53 или 54, где соединение применяется для предупреждения рака, где соединение предпочтительно индуцирует неоантиген, к которому субъект имеет существующий иммунный ответ.
56. Соединение для применения по п.55, где указанное соединение применяют у субъекта, который имеет рак или который подвержен развитию рака, где соединение стимулирует у субъекта направленный против неоантигена иммунный ответ, и где второе соединение (которое может быть таким же или может отличаться от первого соединения) применяют впоследствии для стимуляции такого же неоантигена, как и первое соединение, направляя, таким образом, иммунный ответ у субъекта против указанного рака.
57. Соединение для применения по любому одному из пп.53-56, где субъект ранее имел рак, имел случай рака в семье, имеет высокий риск развития рака, имеет генетическую предрасположенность к развитию рака, подвергся воздействию канцерогенного агента и/или находится в ремиссии после рака.
58. Способ in vitro или in vivo получения антигенпрезентирующей клетки, которая презентирует неоантиген, включающий индукцию соединением по любому одному из пп.50-52 неоантигена в указанной антигенпрезентирующей клетке, где антигенпрезентирующая клетка предпочтительно является дендритной клеткой.
59. Иммуногенная композиция, включающая антигенпрезентирующую клетку, которая получена или может быть получена способом по п.58.
60. Иммуногенная композиция по п.59 для применения при лечении или предупреждении рака у субъекта, где иммуногенная композиция предпочтительно является вакциной.
61. Соединение для применения по любому одному из пп.53-57, где указанное соединение применяют в комбинации с иммунотерапией, где субъект предпочтительно имеет рак, и соединение повышает чувствительность раковых клеток к иммунотерапии.
62. Соединение для применения по п.61, где указанная иммунотерапия является вмешательством в иммунную контрольную точку, предпочтительно является антителом-ингибитором контрольной точки.
63. Соединение для применения по п.62, где указанный ингибитор контрольной точки антитела является антителом против PD-1, антителом против PD-L1 или антителом против CTLA4.
64. Соединение для применения по любому одному из пп.50-52, где нарушение является иммунологическим нарушением и предпочтительно выбрано из анкилозирующего спондилита, болезни Бехчета, псориаза и birdshot хориоретинопатии.
65. Соединение для применения по любому одному из пп.50-52, где нарушение является воспалительным заболеванием, более предпочтительно аутовоспалительным заболеванием.
66. Соединение для применения по любому одному из пп.50-52, где вирусное нарушение является инфекционным вирусным заболеванием, выбранным из ВИЧ, ВПЧ, ЦМВ и ВГС.
67. Соединение для применения по любому одному из пп.50-52, где нарушением является рак, и где соединение повышает заметность раковых клеток для иммунной системы путем изменения репертуара антигенов и неоантигенов, презентируемых иммунной системе.
68. Соединение для применения по любому одному из пп.50-52 или 67, где соединение усиливает ответ CD8+ T-клеток против раковой клетки.
69. Комбинация, включающая соединение, определенное в п.50 или 51, и дополнительное действующее вещество.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1819102.3 | 2018-11-23 | ||
| GB1902440.5 | 2019-02-22 | ||
| GB1906571.3 | 2019-05-09 | ||
| GB1916572.9 | 2019-11-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021118037A true RU2021118037A (ru) | 2022-12-23 |
| RU2800063C2 RU2800063C2 (ru) | 2023-07-17 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zamarin et al. | Immune checkpoint modulation: rational design of combination strategies | |
| Gorin et al. | Antitumor immunity induced after α irradiation | |
| Kazemi et al. | Immunotherapeutic approaches for cancer therapy: an updated review | |
| JP2021046415A (ja) | 癌免疫療法におけるアジュバントとしてのブロモドメイン阻害剤 | |
| DK2632954T3 (en) | Materials and methods for treatment of dlbcl | |
| Qiao et al. | Combination strategies on the basis of immune checkpoint inhibitors in non–small-cell lung cancer: where do we stand? | |
| IL300824A (en) | Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders | |
| AU2006288348A1 (en) | Method for activation treatment of antigen-presenting cell | |
| Danylesko et al. | Novel strategies for immunotherapy in multiple myeloma: previous experience and future directions | |
| Datta et al. | Rationale for a multimodality strategy to enhance the efficacy of dendritic cell-based cancer immunotherapy | |
| Iezzi et al. | DNA vaccination against oncoantigens: a promise | |
| Yang et al. | Adoptive cellular therapy (ACT) for cancer treatment | |
| IL302626A (en) | Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders | |
| Wang et al. | Enhancement of survivin-specific anti-tumor immunity by adenovirus prime protein-boost immunity strategy with DDA/MPL adjuvant in a murine melanoma model | |
| US20230357718A1 (en) | Methods and materials for expanding antigen-specific t cells in culture | |
| JP2022535108A (ja) | キナーゼ依存性障害の処置のための化合物 | |
| Katz et al. | Dendritic cell cancer vaccines: from the bench to the bedside | |
| Guo et al. | Co-immunizing with PD-L1 induces CD8+ DCs-mediated anti-tumor immunity in multiple myeloma | |
| Lee et al. | Enhanced anti-tumor immunotherapy by silica-coated magnetic nanoparticles conjugated with ovalbumin | |
| Lowe et al. | Towards progress on DNA vaccines for cancer | |
| RU2021118037A (ru) | Соединения | |
| JP2022513131A (ja) | 複数の免疫細胞タイプの同時増殖のための方法、関連する組成物および癌免疫療法におけるそれらの使用 | |
| JP2014516538A5 (ru) | ||
| Goyne et al. | Dendritic cell vaccination, immune regulation, and clinical outcomes in ovarian cancer | |
| Bullock | TNF-receptor superfamily agonists as molecular adjuvants for cancer vaccines |