RU2021116078A - Фармацевтическая композиция, содержащая инсулин и глюкагон - Google Patents
Фармацевтическая композиция, содержащая инсулин и глюкагон Download PDFInfo
- Publication number
- RU2021116078A RU2021116078A RU2021116078A RU2021116078A RU2021116078A RU 2021116078 A RU2021116078 A RU 2021116078A RU 2021116078 A RU2021116078 A RU 2021116078A RU 2021116078 A RU2021116078 A RU 2021116078A RU 2021116078 A RU2021116078 A RU 2021116078A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cysteine
- pharmaceutical composition
- insulin
- acid
- composition according
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 78
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 49
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims 34
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims 34
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N Glucagonum Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 title claims 27
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 title claims 22
- 229960004666 Glucagon Drugs 0.000 title claims 22
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 70
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims 70
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 60
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims 50
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 claims 41
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims 41
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims 41
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 40
- 229940021015 I.V. solution additive Amino Acids Drugs 0.000 claims 32
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 claims 31
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 31
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims 31
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 30
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims 30
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 29
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims 29
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 claims 29
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 claims 29
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims 28
- 229960003767 Alanine Drugs 0.000 claims 24
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 24
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims 24
- 229960002743 Glutamine Drugs 0.000 claims 23
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 23
- 229960004441 Tyrosine Drugs 0.000 claims 23
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 claims 23
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 claims 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 21
- 230000036499 Half live Effects 0.000 claims 17
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 17
- 229960001230 Asparagine Drugs 0.000 claims 14
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 14
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims 14
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 12
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 12
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims 12
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 claims 12
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims 12
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 claims 12
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 claims 12
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims 10
- 229960002885 Histidine Drugs 0.000 claims 9
- 102000018358 Immunoglobulins Human genes 0.000 claims 9
- 108060003951 Immunoglobulins Proteins 0.000 claims 9
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 9
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 claims 9
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 claims 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims 7
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 claims 7
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims 7
- 229960000310 ISOLEUCINE Drugs 0.000 claims 6
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims 6
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims 6
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N α-aminoisobutanoic acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims 5
- 229960002449 Glycine Drugs 0.000 claims 5
- 101800001819 Insulin A chain Proteins 0.000 claims 5
- 102400000453 Insulin A chain Human genes 0.000 claims 5
- 206010020993 Hypoglycaemia Diseases 0.000 claims 4
- 102000004851 Immunoglobulin G Human genes 0.000 claims 4
- 108090001095 Immunoglobulin G Proteins 0.000 claims 4
- 229940027941 Immunoglobulin G Drugs 0.000 claims 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 230000002218 hypoglycaemic Effects 0.000 claims 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 4
- QHSCIWIRXWFIGH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(N)(C)CCC(O)=O QHSCIWIRXWFIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 101800000896 Insulin B chain Proteins 0.000 claims 3
- 102400000454 Insulin B chain Human genes 0.000 claims 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 3
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 claims 3
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 claims 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims 3
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 claims 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N (3β)-Cholest-5-en-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims 2
- 102100001249 ALB Human genes 0.000 claims 2
- 101710027066 ALB Proteins 0.000 claims 2
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims 2
- DJHJJVWPFGHIPH-OODMECLYSA-N Chitin Chemical compound O[C@@H]1C(NC(=O)C)[C@H](O)OC(CO)[C@H]1COC[C@H]1C(NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](COC[C@H]2C([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)O2)NC(C)=O)C(CO)O1 DJHJJVWPFGHIPH-OODMECLYSA-N 0.000 claims 2
- 102100014838 FCGRT Human genes 0.000 claims 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 2
- 229920000272 Oligonucleotide Polymers 0.000 claims 2
- 229960005190 Phenylalanine Drugs 0.000 claims 2
- 229920001451 Polypropylene glycol Polymers 0.000 claims 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims 2
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 claims 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 2
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 claims 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 2
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 claims 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims 2
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 claims 2
- 229920001583 poly(oxyethylated polyols) Polymers 0.000 claims 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims 2
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 claims 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 2
- MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M sodium;(2S,3S,4R,5R,6R)-3-[(2S,3R,5S,6R)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M 0.000 claims 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims 2
- 231100000023 Cell-mediated cytotoxicity Toxicity 0.000 claims 1
- 206010057250 Cell-mediated cytotoxicity Diseases 0.000 claims 1
- 229940107161 Cholesterol Drugs 0.000 claims 1
- 210000002808 Connective Tissue Anatomy 0.000 claims 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims 1
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 claims 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 claims 1
- 101710003435 FCGRT Proteins 0.000 claims 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 claims 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 claims 1
- 229960002897 Heparin Drugs 0.000 claims 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N Heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 claims 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 claims 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 claims 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N L-serine Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims 1
- 229960002429 Proline Drugs 0.000 claims 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 claims 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 claims 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 claims 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 claims 1
- -1 alpha-methylglutamic acid (α-methylglutamic acid) Chemical group 0.000 claims 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims 1
- 230000000295 complement Effects 0.000 claims 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 claims 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 claims 1
- 230000037320 fibronectin Effects 0.000 claims 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical class N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 claims 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 claims 1
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 claims 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims 1
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 claims 1
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine zwitterion Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 claims 1
Claims (219)
1. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения заболевания, связанного с инсулином, содержащая инсулин и глюкагон.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где инсулин связан с биологически совместимым веществом, способным увеличивать его период полувыведения in vivo, в форме длительно действующего конъюгата.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где глюкагон связан с биологически совместимым веществом, способным увеличивать его период полувыведения in vivo, в форме длительно действующего конъюгата.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, где инсулин связан с биологически совместимым веществом, способным увеличивать его период полувыведения in vivo, в форме длительно действующего конъюгата и глюкагон связан с биологически совместимым веществом, способным увеличивать его период полувыведения in vivo, в форме длительно действующего конъюгата.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, где заболевание, связанное с инсулином, выбрано из группы, состоящей из инсулинорезистентного заболевания, диабета, гипергликемии и ожирения.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, облегчающая гипогликемю, представляющую собой побочный эффект инсулина, и подавляющая увеличение массы тела.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, содержащая инсулин или его длительно действующий конъюгат и глюкагон или его длительно действующий конъюгатв массовом соотношении от 0,1:1 до 100:1.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, где глюкагон представляет собой нативный глюкагон или аналог глюкагона, полученный путем изменения одной или более чем одной аминокислоты нативного глюкагона, выбранного из группы, состоящей из замены, добавления, делеции, модификации и их комбинации.
9. Фармацевтическая композиция по п. 8, где аналог глюкагона содержит аминокислотную последовательность следующей общей формулы 1:
X1-X2-QGTF-X7-SD-X10-S-X12-Х13-Х14-Х15-Х16-Х17-Х18-Х19-Х20-X21-F-X23-X24-W-L-X27-X28-T-X30 (общая формула 1, SEQ ID NO: 46),
где в общей формуле 1:
X1 представляет собой тирозин (Y);
Х2 представляет собой альфа-метилглутаминовую кислоту (α-метилглутаминовую кислоту), Aib (аминоизомасляную кислоту), D-аланин, глицин (G), Sar (N-метилглицин), серии (S) или D-серин;
Х7 представляет собой треонин (Т), валин (V) или цистеин (С);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), аспарагиновую кислоту (D), серии (S), альфа-метилглутаминовую кислоту или цистеин (С) или отсутствует;
Х17 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутамин (Q), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), аргинин (R), серии (S), цистеин (С) или валин (V) или отсутствует;
Х18 представляет собой аланин (А), аспарагиновую кислоту (D), глутамин (Q), глутаминовую кислоту (Е), аргинин (R), валин (V) или цистеин (С) или отсутствует;
Х19 представляет собой аланин (А), аргинин (R), серии (S), валин (V) или цистеин (С) или отсутствует;
Х20 представляет собой лизин (K), гистидин (Н), глутаминовую кислоту (Е), глутамин (Q), аспарагиновую кислоту (D), аргинин (R), альфа-метилглутаминовую кислоту или цистеин (С) или отсутствует;
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), лейцин (L), валин (V) или цистеин (С) или отсутствует;
Х23 представляет собой изолейцин (I), валин (V) или аргинин (R) или отсутствует;
Х24 представляет собой валин (V), аргинин (R), аланин (А), цистеин (С), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), глутамин (Q), альфа-метилглутаминовую кислоту или лейцин (L) или отсутствует;
Х27 представляет собой изолейцин (I), валин (V), аланин (А), лизин (K), метионин (М), глутамин (Q) или аргинин (R) или отсутствует;
Х28 представляет собой глутамин (Q), лизин (K), аспарагин (N) или аргинин (R) или отсутствует; и
X30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует
(при условии, что, когда аминокислотная последовательность общей формулы 1 является такой же, как SEQ ID NO: 1 или 12, он исключен).
10. Фармацевтическая композиция по п. 9, где в общей формуле 1:
X1 представляет собой тирозин (Y);
Х2 представляет собой серии (S) или Aib (аминоизомасляную кислоту);
Х7 представляет собой треонин (Т), валин (V) или цистеин (С);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);
Х17 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), аргинин (R), серии (S), цистеин (С) или валин (V);
Х18 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), аргинин (R) или цистеин (С);
Х19 представляет собой аланин (А) или цистеин (С);
Х20 представляет собой глутамин (Q), аспарагиновую кислоту (D), лизин (K) или цистеин (С);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), лейцин (L), валин (V) или цистеин (С);
Х23 представляет собой изолейцин (I), валин (V) или аргинин (R);
Х24 представляет собой валин (V), аргинин (R), аланин (А), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), глутамин (Q) или лейцин (L);
Х27 представляет собой изолейцин (I), валин (V), аланин (А), метионин (М), глутамин (Q) или аргинин (R);
Х28 представляет собой глутамин (Q), лизин (K), аспарагин (N) или аргинин (R); и
X30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует.
11. Фармацевтическая композиция по п. 9, где в общей формуле 1:
X1 представляет собой тирозин (Y);
Х2 представляет собой серии (S) или Aib (аминоизомасляную кислоту);
Х7 представляет собой цистеин (С), треонин (Т) или валин (V);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);
Х17 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), аргинин (R), цистеин (С) или валин (V);
Х18 представляет собой аргинин (R) или цистеин (С);
Х19 представляет собой аланин (А) или цистеин (С);
Х20 представляет собой глутамин (Q) или лизин (K);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), валин (V) или цистеин (С);
Х23 представляет собой валин (V);
Х24 представляет собой валин (V) или глутамин (Q);
Х27 представляет собой метионин (М);
Х28 представляет собой аспарагин (N) или аргинин (R); и
X30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует.
12. Фармацевтическая композиция по п. 9, где в общей формуле 1:
X1 представляет собой тирозин (Y);
Х2 представляет собой Aib (аминоизомасляную кислоту);
Х7 представляет собой цистеин (С), треонин (Т) или валин (V);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х12 представляет собой лизин (K);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);
Х17 представляет собой лизин (K), аргинин (R), цистеин (С) или валин (V);
Х18 представляет собой аргинин (R) или цистеин (С);
Х19 представляет собой аланин (А) или цистеин (С);
Х20 представляет собой глутамин (Q) или лизин (K);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е) или цистеин (С);
Х23 представляет собой валин (V);
Х24 представляет собой глутамин (Q);
Х27 представляет собой метионин (М);
Х28 представляет собой аспарагин (N) или аргинин (R); и
X30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует.
13. Фармацевтическая композиция по п. 9, где в общей формуле 1:
X1 представляет собой тирозин (Y);
Х2 представляет собой серии (S) или Aib (аминоизомасляную кислоту);
Х7 представляет собой треонин (Т), валин (V) или цистеин (С);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);
Х17 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), аргинин (R), серии (S), цистеин (С) или валин (V);
Х18 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), аргинин (R) или цистеин (С);
Х19 представляет собой аланин (А) или цистеин (С);
Х20 представляет собой глутамин (Q), аспарагиновую кислоту (D) или лизин (K);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или глутаминовую кислоту (Е);
Х23 представляет собой валин (V); Х24 представляет собой валин (V) или глутамин (Q);
Х27 представляет собой изолейцин (I) или метионин (М);
Х28 представляет собой аспарагин (N) или аргинин (R); и
X30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует.
14. Фармацевтическая композиция по п. 9, где в общей формуле 1:
X1 представляет собой тирозин (Y);
Х2 представляет собой Aib (аминоизомасляную кислоту);
Х7 представляет собой треонин (Т);
Х10 представляет собой тирозин (Y);
Х12 представляет собой лизин (K);
Х13 представляет собой тирозин (Y);
Х14 представляет собой лейцин (L);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);
Х17 представляет собой лизин (K) или аргинин (R);
Х18 представляет собой аргинин (R);
Х19 представляет собой аланин (А);
Х20 представляет собой глутамин (Q), цистеин (С) или лизин (K);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), цистеин (С), валин (V) или глутаминовую кислоту (Е);
Х23 представляет собой валин (V) или аргинин (R);
Х24 представляет собой глутамин (Q) или лейцин (L);
Х27 представляет собой метионин (М);
Х28 представляет собой аспарагин (N) или аргинин (R); и
X30 отсутствует.
15. Фармацевтическая композиция по п. 9, где аналог глюкагона содержит аминокислотную последовательность следующей общей формулы 2:
Y-Aib-QGTF-X7-SD-X10-S-X12-Y-L-X15-X16-X17-R-A-X20-X21-F-V-X24-W-L-M-N-T-X30 (общая формула 2, SEQ ID NO: 47),
где в общей формуле 2:
Х7 представляет собой треонин (Т), валин (V) или цистеин (С);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е) или серии (S);
Х17 представляет собой лизин (K) или аргинин (R);
Х20 представляет собой глутамин (Q) или лизин (K);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или глутаминовую кислоту (Е);
Х24 представляет собой валин (V) или глутамин (Q); и
X30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует,
при условии, что, когда аминокислотная последовательность общей формулы 2 является такой же, как SEQ ID NO: 12, он исключен.
16. Фармацевтическая композиция по п. 9, где каждая из одной или более чем одной пары аминокислот из пар аминокислот Х10 и X14, Х12 и X16, Х16 и Х20, Х17 и Х21, Х20 и Х24, и Х24 и Х28 общей формулы 1 образует кольцо между соответствующими аминокислотами.
17. Фармацевтическая композиция по п. 16, где каждая аминокислота одной или более чем одной пары аминокислот из пар аминокислот Х10 и Х14, Х12 и Х16, Х16 и Х20, Х17 и Х21, Х20 и Х24, и Х24 и Х28 общей формулы 1 заменена на глутаминовую кислоту или лизин, которые способны образовывать кольцо.
18. Фармацевтическая композиция по п. 9, где аналог глюкагона содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2-11 и 13-45.
19. Фармацевтическая композиция по п. 18, где аналог глюкагона содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 37.
20. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, где инсулин представляет собой нативный инсулин или аналог инсулина, полученный путем изменения одной или более чем одной аминокислоты нативного инсулина, выбранного из группы, состоящей из замены, добавления, делеции, модификации и их комбинации.
21. Фармацевтическая композиция по п. 20, где аналог инсулина представляет собой аналог инсулина, полученный путем замены на другую аминокислоту или делеции одной или более чем одной аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из аминокислоты в положении 1, аминокислоты в положении 2, аминокислоты в положении 3, аминокислоты в положении 5, аминокислоты в положении 8, аминокислоты в положении 10, аминокислоты в положении 12, аминокислоты в положении 16, аминокислоты в положении 23, аминокислоты в положении 24, аминокислоты в положении 25, аминокислоты в положении 26, аминокислоты в положении 27, аминокислоты в положении 28, аминокислоты в положении 29 и аминокислоты в положении 30 В-цепи природного инсулина и аминокислоты в положении 1, аминокислоты в положении 2, аминокислоты в положении 5, аминокислоты в положении 8, аминокислоты в положении 10, аминокислоты в положении 12, аминокислоты в положении 14, аминокислоты в положении 16, аминокислоты в положении 17, аминокислоты в положении 18, аминокислоты в положении 19 и аминокислоты в положении 21 А-цепи природного инсулина.
22. Фармацевтическая композиция по п. 20, где аналог инсулина содержит А-цепь с SEQIDNO: 48, представленную следующей общей формулой 3, и В-цепь с SEQ ID NO: 49, представленную следующей общей формулой 4:
[общая формула 3]
Xaal-Xaa2-Val-Glu-Xaa5-Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Xaal2-Leu-Xaal4-Gln-Xaa16-Glu-Asn-Xaa19-Cys-Xaa21 (SEQ ID NO: 48),
где в общей формуле 3:
Xaa1 представляет собой аланин, глицин, глутамин, гистидин, глутаминовую кислоту или аспарагин;
Хаа2 представляет собой аланин или изолейцин;
Хаа5 представляет собой аланин, глутаминовую кислоту, глутамин, гистидин или аспарагин;
Xaa12 представляет собой аланин, серии, глутамин, глутаминовую кислоту, гистидин или аспарагин;
Xaa14 представляет собой аланин, тирозин, глутаминовую кислоту, гистидин, лизин, аспарагиновую кислоту или аспарагин;
Xaa16 представляет собой аланин, лейцин, тирозин, гистидин, глутаминовую кислоту или аспарагин;
Xaa19 представляет собой аланин, тирозин, серии, глутаминовую кислоту, гистидин, треонин или аспарагин; и
Хаа21 представляет собой аспарагин, глицин, гистидин или аланин;
[общая формула 4]
Phe-Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Xaa8-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Xaa16Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Xaa23-Xaa24-Xaa25-Tyr-Xaa27-Xaa28-Lys-Thr (SEQ ID NO: 49),
где в общей формуле 4:
Хаа8 представляет собой аланин или глицин;
Xaa16 представляет собой тирозин, глутаминовую кислоту, серии, треонин или аспарагиновую кислоту или отсутствует;
Хаа23 представляет собой глицин или аланин; Хаа24 представляет собой аланин или фенилаланин;
Хаа25 представляет собой аланин, фенилаланин, аспарагиновую кислоту или глутаминовую кислоту или отсутствует;
Хаа27 представляет собой треонин или отсутствует; и
Хаа28 представляет собой пролин, глутаминовую кислоту или аспарагиновую кислоту или отсутствует
(при условии, что, когда пептид содержит А-цепь с SEQ ID NO: 124 и В-цепь с SEQ ID NO: 125, он исключен).
23. Фармацевтическая композиция по п. 22, где аналог инсулина получен путем замены на аланин одной или более чем одной аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из аминокислоты в положении 8, аминокислоты в положении 23, аминокислоты в положении 24 и аминокислоты в положении 25 В-цепи природного инсулина и аминокислоты в положении 1, аминокислоты в положении 2 и аминокислоты в положении 19 А-цепи природного инсулина, или замены на глутаминовую кислоту или аспарагин аминокислоты в положении 14 А-цепи природного инсулина.
24. Фармацевтическая композиция по п. 23, где аналог инсулина содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65 и 67.
25. Фармацевтическая композиция по п. 22, где аналог инсулина получен путем замены на глутаминовую кислоту аминокислоты в положении 16 В-цепи природного инсулина, делеции аминокислоты в положении 25 В-цепи природного инсулина или замены на глутаминовую кислоту или аланин аминокислоты в положении 14 А-цепи природного инсулина.
26. Фармацевтическая композиция по п. 25, где аналог инсулина содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 69 или 71.
27. Фармацевтическая композиция по п. 22, где аналог инсулина получен путем замены на глутаминовую кислоту, серии, треонин или аспарагиновую кислоту аминокислоты в положении 16 В-цепи природного инсулина, замены на аспарагиновую кислоту или глутаминовую кислоту аминокислоты в положении 25 В-цепи природного инсулина, замены на гистидин, лизин, аланин или аспарагиновую кислоту аминокислоты в положении 14 А-цепи природного инсулина или замены на глутаминовую кислоту, серии или треонин аминокислоты в положении 19 А-цепи природного инсулина.
28. Фармацевтическая композиция по п. 27, где аналог инсулина содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQIDNO: 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121 и 123.
29. Фармацевтическая композиция по п. 22, где аналог инсулина представлен в форме двух полипептидных цепей, состоящих из А-цепи с SEQ ID NO: 48, представленной общей формулой 3, и В-цепи с SEQ ID NO: 49, представленной общей формулой 4.
30. Фармацевтическая композиция по п. 29, где А-цепь и В-цепь связаны друг с другом посредством дисульфидной связи.
31. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-4, где конъюгат представлен следующей химической формулой 1:
[химическая формула 1]
X-La-F,
где в химической формуле 1:
X представляет собой инсулин или глюкагон;
L представляет собой линкер;
а представляет собой 0 или натуральное число, при условии, что, когда а представляет собой 2 или более, каждый L независим;
F представляет собой вещество, способное увеличивать период полувыведения X in vivo; и
«-» представляет собой ковалентную или нековалентную связь.
32. Фармацевтическая композиция по п. 31, где F выбрано из группы, состоящей из высокомолекулярного полимера, жирной кислоты, холестерина, альбумина и его фрагмента, альбумин-связывающего вещества, полимера из повторяющихся единиц с определенной аминокислотной последовательностью, антитела, фрагмента антитела, вещества, связывающегося с FcRn (неонатальным Fc рецептором), соединительной ткани in vivo, нуклеотида, фибронектина, трансферрина, сахарида, гепарина и эластина.
33. Фармацевтическая композиция по п. 32, где высокомолекулярный полимер выбран из группы, состоящей из полиэтиле нглико ля, полипропиленгликоля, сополимера этиленгликоля и пропиленгликоля, полиоксиэтилированного полиола, поливинилового спирта, полисахарида, поливинилэтилового эфира, биоразлагаемого полимера, липидного полимера, хитина, гиалуроновой кислоты, олигонуклеотида и их комбинации.
34. Фармацевтическая композиция по п. 31, где F представляет собой Fc-область иммуноглобулина.
35. Фармацевтическая композиция по п. 34, где F представляет собой Fc-область IgG (иммуноглобулина G).
36. Фармацевтическая композиция по п. 34, где Fc-область иммуноглобулина является агликозилированной.
37. Фармацевтическая композиция по п. 34, где Fc-область иммуноглобулина выбрана из группы, состоящей из: (а) домена СН1, домена СН2, домена СН3 и домена СН4; (б) домена СН1 и домена СН2; (в) домена СН1 и домена СН3; (г) домена СН2 и домена СН3; (д) комбинации одного, или двух, или более доменов из домена СН1, домена СН2, домена СН3 и домена СН4 и шарнирной области иммуноглобулина или части указанной шарнирной области; и (е) димера каждого домена константной области тяжелой цепи и константной области легкой цепи.
38. Фармацевтическая композиция по п. 34, где Fc-область иммуноглобулина представляет собой Fc-область иммуноглобулина, где удалена область, способная образовывать дисульфидную связь, где удалена часть аминокислот(ы) на N-конце нативного Fc, где к N-концу нативного Fc присоединен метиониновый остаток, где удален сайт связывания комплемента или где удален сайт антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC).
39. Фармацевтическая композиция по п. 34, где Fc-область иммуноглобулина представляет собой Fc-фрагмент иммуноглобулина, происходящий из IgG, IgA, IgD, IgE или IgM.
40. Фармацевтическая композиция по п. 34, где Fc-область иммуноглобулина представляет собой гибрид домена, имеющего разное происхождение, происходящего из иммуноглобулина, выбранного из группы, состоящей из IgG, IgA, IgD, IgE и IgM.
41. Фармацевтическая композиция по п. 31, где L выбран из группы, состоящей из пептида, жирной кислоты, сахарида, высокомолекулярного полимера, низкомолекулярного соединения, нуклеотида и их комбинации.
42. Фармацевтическая композиция по п. 41, где высокомолекулярный полимер выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, сополимера этиленгликоля и пропиленгликоля, полиоксиэтилированного полиола, поливинилового спирта, полисахарида, поливинилэтилового эфира, биоразлагаемого полимера, липидного полимера, хитина, гиалуроновой кислоты, олигонуклеотида и их комбинации.
43. Фармацевтическая композиция по п. 31, где L представляет собой полиэтиле нгликоль.
44. Фармацевтическая композиция по п. 1, где инсулин и глюкагон вводят в комбинации одновременно, последовательно или в обратном порядке.
45. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения гипогликемии, содержащая инсулин и глюкагон.
46. Фармацевтическая композиция по п. 45, где инсулин связан с биологически совместимым веществом, способным увеличивать его период полувыведения in vivo, в форме длительно действующего конъюгата.
47. Фармацевтическая композиция по п. 45, где глюкагон связан с биологически совместимым веществом, способным увеличивать его период полувыведения in vivo, в форме длительно действующего конъюгата.
48. Фармацевтическая композиция по п. 45, где инсулин связан с биологически совместимым веществом, способным увеличивать его период полувыведения in vivo, в форме длительно действующего конъюгата и глюкагон связан с биологически совместимым веществом, способным увеличивать его период полувыведения in vivo, в форме длительно действующего конъюгата.
49. Фармацевтическая композиция по п. 45, где инсулин и глюкагон вводят в комбинации одновременно, последовательно или в обратном порядке.
50. Композиция для уменьшения побочных эффектов инсулина, содержащая инсулин и глюкагон.
51. Композиция по п. 50, где инсулин связан с биологически совместимым веществом, способным увеличивать его период полувыведения in vivo, в форме длительно действующего конъюгата.
52. Композиция по п. 50, где глюкагон связан с биологически совместимым веществом, способным увеличивать его период полувыведения in vivo, в форме длительно действующего конъюгата.
53. Композиция по п. 50, где инсулин связан с биологически совместимым веществом, способным увеличивать его период полувыведения in vivo, в форме длительно действующего конъюгата и глюкагон связан с биологически совместимым веществом, способным увеличивать его период полувыведения in vivo, в форме длительно действующего конъюгата.
54. Композиция по п. 50, где инсулин и глюкагон вводят в комбинации одновременно, последовательно или в обратном порядке.
55. Комплексная композиция для уменьшения гипогликемии у пациента с заболеванием, связанным с инсулином, содержащая инсулин и глюкагон.
56. Комплексная композиция по п. 55, где инсулин связан с биологически совместимым веществом, способным увеличивать его период полувыведения in vivo, в форме длительно действующего конъюгата.
57. Комплексная композиция по п. 55, где глюкагон связан с биологически совместимым веществом, способным увеличивать его период полувыведения in vivo, в форме длительно действующего конъюгата.
58. Комплексная композиция по п. 55, где инсулин связан с биологически совместимым веществом, способным увеличивать его период полувыведения in vivo, в форме длительно действующего конъюгата и глюкагон связан с биологически совместимым веществом, способным увеличивать его период полувыведения in vivo, в форме длительно действующего конъюгата.
59. Комплексная композиция по любому из пп. 55-58, где гипогликемия представляет собой побочный эффект инсулина.
60. Комплексная композиция по любому из пп. 55-58, подавляющая увеличение массы тела.
61. Комплексная композиция по любому из пп. 55-58, содержащая инсулин или его длительно действующий конъюгат и глюкагон или его длительно действующий конъюгатв массовом соотношении от 0,1:1 до 100:1.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2018-0167798 | 2018-12-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021116078A true RU2021116078A (ru) | 2023-01-23 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7341263B2 (ja) | オキシントモジュリン誘導体を含む糖尿病又は肥満性糖尿病の治療用組成物 | |
JP7322105B2 (ja) | 免疫グロブリンFcフラグメント結合を用いたタンパク質及びペプチドの溶解度を改善する方法 | |
AU2018203729B2 (en) | Composition For Treating Hyperlipidemia Comprising Oxyntomodulin Derivative | |
JP6345216B2 (ja) | オキシントモジュリンと免疫グロブリン断片とを含む結合体及びその用途 | |
JP2018526333A5 (ru) | ||
IL268702A (en) | Use of a dual-acting GLP-1 / glucagon receptor dual agonist for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease | |
RU2015138536A (ru) | Новый аналог инсулина и его применение | |
JP2015510880A5 (ru) | ||
CA3084326A1 (en) | Long-acting conjugates of glp-2 derivatives | |
RU2021116078A (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая инсулин и глюкагон | |
KR20240035845A (ko) | Il12 수용체 효능제 및 그의 사용 방법 | |
NZ750267B2 (en) | Glucagon derivative, conjugate thereof, composition comprising same and therapeutic use thereof | |
NZ750267A (en) | Glucagon derivative, conjugate thereof, composition comprising same and therapeutic use thereof | |
JPWO2020130751A5 (ru) | ||
RU2021109760A (ru) | Терапевтическое использование глюкагона и его комбинации | |
CN118159555A (zh) | Il12受体激动剂及其使用方法 | |
IL305549A (en) | Pharmaceutical composition for the prevention or treatment of chronic kidney disease including a glucagon derivative | |
JP2022514835A (ja) | インスリン及びグルカゴンを含む薬学組成物 | |
NZ748034B2 (en) | A Composition For Treating Diabetes Or Diabesity Comprising Oxyntomodulin Analog |