RU2021106892A - Составы аналогов глюкагоноподобного пептида-2 (glp-2) - Google Patents
Составы аналогов глюкагоноподобного пептида-2 (glp-2) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2021106892A RU2021106892A RU2021106892A RU2021106892A RU2021106892A RU 2021106892 A RU2021106892 A RU 2021106892A RU 2021106892 A RU2021106892 A RU 2021106892A RU 2021106892 A RU2021106892 A RU 2021106892A RU 2021106892 A RU2021106892 A RU 2021106892A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- buffer
- glp
- analog
- composition
- concentration
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims 109
- 229940121355 glucagon like peptide 2 (GLP-2) analogues Drugs 0.000 title 1
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N Glucagon-like peptide 2 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 claims 63
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 59
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 27
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 23
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims 16
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 16
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 claims 15
- 229960002885 Histidine Drugs 0.000 claims 15
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims 15
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims 15
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 14
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims 14
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 claims 14
- 102100003818 GCG Human genes 0.000 claims 13
- 101710042131 GCG Proteins 0.000 claims 13
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims 12
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 10
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims 9
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims 9
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims 9
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 claims 9
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims 9
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims 9
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N Bis-tris methane Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims 8
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims 8
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 claims 8
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims 8
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N Trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims 8
- BVQVLAIMHVDZEL-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1,2-propanedione Chemical group CC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 BVQVLAIMHVDZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 claims 7
- 125000000773 L-serino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])*)C([H])([H])O[H] 0.000 claims 7
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 7
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 claims 7
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 7
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims 7
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 7
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical class [H]* 0.000 claims 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 7
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims 7
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims 6
- 101700031223 GLP2 Proteins 0.000 claims 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 5
- 210000000936 Intestines Anatomy 0.000 claims 4
- 206010049416 Short-bowel syndrome Diseases 0.000 claims 4
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 claims 4
- 206010009839 Coeliac disease Diseases 0.000 claims 3
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 claims 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims 3
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 claims 3
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 claims 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 3
- 229940090047 Auto-Injector Drugs 0.000 claims 2
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 claims 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 2
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 claims 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 2
- 230000000051 modifying Effects 0.000 claims 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims 2
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 claims 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 claims 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 claims 1
- 206010021972 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 claims 1
- 210000004347 Intestinal Mucosa Anatomy 0.000 claims 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 claims 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 claims 1
- 229940071643 Prefilled Syringe Drugs 0.000 claims 1
- 206010044697 Tropical sprue Diseases 0.000 claims 1
- 206010068760 Ulcers Diseases 0.000 claims 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 201000008286 diarrhea Diseases 0.000 claims 1
- 230000001079 digestive Effects 0.000 claims 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 claims 1
- 125000003372 histidine group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims 1
- 230000002458 infectious Effects 0.000 claims 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 claims 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 claims 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims 1
- 201000006704 ulcerative colitis Diseases 0.000 claims 1
Claims (156)
1. Стабильный жидкий фармацевтический состав, содержащий аналог глюкагоноподобного пептида 2 (GLP-2), причем указанный аналог GLP-2 представлен формулой
R1-Z1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-IIe-Ala-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-Z2-R2 ,
где R1 представляет собой водород, C1-4-алкил (например, метил), ацетил, формил, бензоил или трифторацетил;
Х5 представляет собой Ser или Thr;
X11 представляет собой Ala или Ser;
R2 представляет собой NH2 или OH;
Z1 и Z2 независимо отсутствуют или представляют собой пептидную последовательность из 1-6 аминокислотных звеньев Lys;
или его фармацевтически приемлемую соль или производное;
при этом указанный состав содержит
(a) указанный аналог GLP-2 в концентрации от приблизительно 2 мг/мл до приблизительно 30 мг/мл;
(b) буфер, выбранный из группы, состоящей из гистидинового буфера, мезилатного буфера, ацетатного буфера, глицинового буфера, лизинового буфера, ТРИС буфера, Бис-Трис буфера и MOPS буфера, при этом указанный буфер присутствует в концентрации от приблизительно 5 мМ до приблизительно 50 мМ;
(c) неионный модификатор тоничности, выбранный из группы, состоящей из маннита, сахарозы, глицерина, сорбита и трегалозы, в концентрации от приблизительно 90 мМ до приблизительно 360 мМ;
(d) аргинин в количестве, достаточном для обеспечения состава, имеющего pH от приблизительно 6,6 до приблизительно 7,4;
при этом указанный состав содержит 5% или менее указанного аналога GLP-2 в виде ковалентно связанных олигомерных продуктов.
2. Состав по п. 1, отличающийся тем, что указанная общая концентрация ацетата, происходящего из аналога GLP2, в составе менее или равна 11% ацетата на мг аналога GLP-2.
3. Состав по п. 1 или 2, отличающийся тем, что образование ковалентно связанных олигомеров указанного аналога GLP-2 обратно пропорционально концентрации указанного аналога GLP-2 в составе.
4. Состав по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанный состав представляет собой водный состав.
5. Состав по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что указанный состав стабилен в течение по меньшей мере 18 месяцев при хранении при 2-8°C.
6. Состав по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный состав имеет вязкость от 0,8 до 2,0 мПа/с, измеренную при 25°C.
7. Состав по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный аналог GLP-2 присутствует в указанном составе в концентрации от приблизительно 15 мг/мл до приблизительно 25 мг/мл.
8. Состав по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный состав представляет собой готовый к применению состав.
9. Состав по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный аналог GLP-2 присутствует в указанном составе в концентрации приблизительно 20 мг/мл.
10. Состав по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный буфер присутствует в указанном составе в концентрации от приблизительно 5 мМ до приблизительно 25 мМ.
11. Состав по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный буфер представляет собой гистидиновый буфер.
12. Состав по п. 11, отличающийся тем, что указанный гистидиновый буфер присутствует в указанном составе в концентрации приблизительно 15 мМ.
13. Состав по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный неионный модификатор тоничности присутствует в указанном составе в концентрации от приблизительно 150 мМ до приблизительно 250 мМ.
14. Состав по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный неионный модификатор тоничности представляет собой маннит.
15. Состав по п. 14, отличающийся тем, что указанный маннит присутствует в указанном составе в концентрации приблизительно 230 мМ.
16. Состав по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный состав имеет pH от приблизительно 6,8 до приблизительно 7,2.
17. Состав по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный состав имеет pH приблизительно 7,0.
18. Состав по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный состав состоит из указанного аналога GLP-2 в концентрации от приблизительно 2 мг/мл до приблизительно 30 мг/мл, буфера, выбранного из группы, состоящей из гистидинового буфера, мезилатного буфера и ацетатного буфера, причем указанный буфер присутствует в концентрации от приблизительно 5 мМ до приблизительно 50 мМ, неионного модификатора тоничности, выбранного из группы, состоящей из маннита, сахарозы, глицерина и сорбита, в концентрации от приблизительно 90 мМ до приблизительно 360 мМ, аргинина в количестве, достаточном для обеспечения pH от приблизительно 6,6 до приблизительно 7,4.
19. Состав по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный состав содержит указанный аналог GLP-2 в концентрации приблизительно 20 мг/мл, гистидиновый буфер в концентрации приблизительно 15 мМ, маннит в концентрации приблизительно 230 мМ и аргинин в количестве, достаточном для обеспечения pH приблизительно 7,0.
20. Состав по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный гистидиновый буфер представляет собой L-гистидин.
21. Состав по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный маннит представляет собой D-маннит.
22. Состав по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный аргинин/кислота представляет собой L-аргинин/уксусную кислоту.
23. Состав по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный состав не содержит восстанавливающий агент.
24. Состав по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный состав стабилен при 2-8°C в течение по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 12 месяцев, по меньшей мере 18 месяцев или по меньшей мере 24 месяцев.
25. Состав по п. 24, отличающийся тем, что указанный аналог GLP-2 в составе сохраняет по меньшей мере приблизительно 90% своей биологической активности после 18 месяцев хранения при 2-8°C.
26. Состав по любому из предшествующих пунктов, который является стерильным.
27. Состав по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный состав вводят субъекту путем инъекции.
28. Состав по п. 27, отличающийся тем, что указанная инъекция представляет собой подкожную инъекцию.
29. Состав по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный аналог GLP-2 обеспечен в виде ацетатной соли.
30. Состав по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный аналог GLP-2 представляет собой ZP1848 или ZP1848-ацетат.
31. Состав по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный состав состоит из ZP1848-ацетата в концентрации приблизительно 20 мг/мл, гистидинового буфера в концентрации приблизительно 15 мМ, маннита в концентрации приблизительно 230 мМ и аргинина в количестве, достаточном для обеспечения pH приблизительно 7,0.
32. Промышленное изделие или набор, содержащий контейнер, вмещающий стабильный фармацевтический состав по любому из пп. 1-31.
33. Устройство для доставки, содержащее жидкий состав, содержащий аналог GLP-2 по любому из пп. 1-31.
34. Устройство для доставки по п. 33, отличающееся тем, что указанное устройство доставки представляет собой предварительно заполненный шприц, инъекционное устройство, шприц-ручку, автоинъектор с корректируемой дозой, одноразовый автоинъектор, носимый инъектор, инфузионный насос.
35. Состав по любому из пп. 1-31 для применения в терапии.
36. Состав по любому из пп. 1-31 для применения в способе лечения и/или предотвращения нарушения, связанного с желудком и кишечником, у пациента-человека.
37. Состав по п. 36, отличающийся тем, что указанное нарушение, связанное с желудком и кишечником, представляет собой язвы, нарушения пищеварения, синдромы мальабсорбции, синдром короткой кишки, синдром «слепого мешка», воспалительное заболевание кишечника, спру-целиакию (например, вызванную глютен-индуцированной энтеропатией или целиакией), тропическую спру, гипогаммаглобулинемическую спру, энтерит, регионарный энтерит (болезнь Крона), язвенный колит, повреждение тонкого кишечника или синдром короткой кишки (СКК).
38. Состав по п. 37, отличающийся тем, что указанное нарушение, связанное с желудком и кишечником, представляет собой синдром короткой кишки.
39. Состав по п. 36, отличающийся тем, что указанное нарушение, связанное с желудком и кишечником, представляет собой радиационный энтерит, инфекционный или постинфекционный энтерит или повреждение тонкого кишечника, вызванное токсическими или другими химиотерапевтическими агентами.
40. Состав по п. 39, отличающийся тем, что лечение с применением указанного аналога GLP-2 комбинируют с одним или более видами противораковой терапии.
41. Состав по п. 40, отличающийся тем, что лечение с применением противораковой терапии включает введение пациенту одного или более химиотерапевтических агентов или лечение пациента лучевой терапией.
42. Состав по п. 40 или 41, отличающийся тем, что указанный состав применяют в лечении и/или предотвращении побочного эффекта химиотерапии или лучевой терапии.
43. Состав по п. 42, отличающийся тем, что указанный побочный эффект химиотерапии представляет собой диарею, спазмы в животе, рвоту или структурное и функциональное повреждение эпителия кишечника в результате химиотерапевтического лечения.
44. Состав по любому из пп. 40-43, отличающийся тем, что указанный пациент-человек представляет собой пациента, страдающего СКК-синдромом кишечной недостаточности.
45. Состав по любому из пп. 40-44, отличающийся тем, что указанный пациент-человек представляет собой пациента, состояние которого является промежуточным между СКК-кишечной недостаточностью и СКК-синдромом кишечной недостаточности.
46. Состав по любому из пп. 35-45, отличающийся тем, что указанный способ включает введение указанного аналога GLP-2 указанному пациенту один раз в неделю.
47. Состав по любому из пп. 29-31 или 35-43, отличающийся тем, что указанный способ включает введение указанного аналога GLP-2 указанному пациенту два раза в неделю.
48. Способ получения стабильного жидкого фармацевтического состава, содержащего аналог глюкагоноподобного пептида 2 (GLP-2), причем указанный аналог GLP-2 представлен формулой
R1-Z1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-IIe-Ala-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-Z2-R2 ,
где R1 представляет собой водород, C1-4-алкил (например, метил), ацетил, формил, бензоил или трифторацетил;
Х5 представляет собой Ser или Thr;
X11 представляет собой Ala или Ser;
R2 представляет собой NH2 или OH;
Z1 и Z2 независимо отсутствуют или представляют собой пептидную последовательность из 1-6 аминокислотных звеньев Lys;
или его фармацевтически приемлемую соль или производное;
при этом указанный способ включает изготовление (a) указанного аналога GLP-2 в концентрации от приблизительно 2 мг/мл до приблизительно 30 мг/мл, (b) с буфером, выбранным из группы, состоящей из гистидинового буфера, мезилатного буфера, ацетатного буфера, глицинового буфера, лизинового буфера, ТРИС буфера, Бис-Трис буфера и MOPS буфера, причем указанный буфер присутствует в концентрации от приблизительно 5 мМ до приблизительно 50 мМ; (c) с неионным модификатором тоничности, выбранным из группы, состоящей из маннита, сахарозы, глицерина, сорбита и трегалозы, причем указанный неионный модификатор тоничности присутствует в концентрации от приблизительно 90 мМ до приблизительно 360 мМ; и (d) с аргинином в количестве, достаточном для обеспечения состава, имеющего pH от приблизительно 6,6 до приблизительно 7,4;
при этом указанный состав содержит 5% или менее указанного аналога GLP-2 в виде ковалентно связанных олигомерных продуктов.
49. Способ по п. 48, отличающийся тем, что образование ковалентно связанных олигомеров указанного аналога GLP-2 обратно пропорционально концентрации указанного аналога GLP-2 в составе.
50. Способ по п. 48 или 49, отличающийся тем, что указанный состав стабилен в течение по меньшей мере 18 месяцев при хранении при 2-8°C.
51. Способ по любому из пп. 48-50, отличающийся тем, что указанная общая концентрация ацетата, происходящего из аналога GLP2, в составе менее или равна 11% ацетата на мг аналога GLP-2.
52. Способ по любому из пп. 48-51, отличающийся тем, что указанный состав имеет вязкость более 0,8 и ниже или равную 2,0 мПа/с, измеренную при 25°C.
53. Применение состава, содержащего аналог глюкагоноподобного пептида 2 (GLP-2), причем указанный аналог GLP-2 представлен формулой
R1-Z1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-IIe-Ala-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-Z2-R2 ,
где R1 представляет собой водород, C1-4-алкил (например, метил), ацетил, формил, бензоил или трифторацетил;
Х5 представляет собой Ser или Thr;
X11 представляет собой Ala или Ser;
R2 представляет собой NH2 или OH;
Z1 и Z2 независимо отсутствуют или представляют собой пептидную последовательность из 1-6 аминокислотных звеньев Lys;
или его фармацевтически приемлемую соль или производное;
для обеспечения жидкого фармацевтического состава, который стабилен в течение 24 месяцев при хранении при 2-8°C, при этом указанный состав содержит:
(a) указанный аналог GLP-2 в концентрации от приблизительно 2 мг/мл до приблизительно 30 мг/мл;
(b) буфер, выбранный из группы, состоящей из гистидинового буфера, мезилатного буфера, ацетатного буфера, глицинового буфера, лизинового буфера, ТРИС буфера, Бис-Трис буфера и MOPS буфера, причем указанный буфер присутствует в концентрации от приблизительно 5 мМ до приблизительно 50 мМ;
(c) неионный модификатор тоничности, выбранный из группы, состоящей из маннита, сахарозы, глицерина, сорбита и трегалозы, в концентрации от приблизительно 90 мМ до приблизительно 360 мМ; и
(d) аргинин в количестве, достаточном для обеспечения состава, имеющего pH от приблизительно 6,6 до приблизительно 7,4;
при этом указанный состав содержит 5% или менее указанного аналога GLP-2 в виде ковалентно связанных олигомерных продуктов.
54. Применение по п. 53, отличающееся тем, что образование ковалентно связанных олигомеров указанного аналога GLP-2 обратно пропорционально концентрации указанного аналога GLP-2 в составе.
55. Применение по п. 53 или 54, отличающееся тем, что указанная общая концентрация ацетата, происходящего из аналога GLP2, в составе менее или равна 11% ацетата на мг аналога GLP-2.
56. Применение по любому из пп. 53-54, отличающееся тем, что указанный состав имеет вязкость от 0,8 до 2,0 мПа/с, измеренную при 25°C.
57. Способ модулирования вязкости стабильного жидкого фармацевтического состава, содержащего аналог глюкагоноподобного пептида 2 (GLP-2), причем указанный аналог GLP-2 представлен формулой
R1-Z1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-IIe-Ala-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-Z2-R2 ,
где R1 представляет собой водород, C1-4-алкил (например, метил), ацетил, формил, бензоил или трифторацетил;
Х5 представляет собой Ser или Thr;
X11 представляет собой Ala или Ser;
R2 представляет собой NH2 или OH;
Z1 и Z2 независимо отсутствуют или представляют собой пептидную последовательность из 1-6 аминокислотных звеньев Lys;
или его фармацевтически приемлемую соль или производное;
при этом указанный способ включает изготовление (a) указанного аналога GLP-2 в концентрации от приблизительно 2 мг/мл до приблизительно 30 мг/мл, (b) с буфером, выбранным из группы, состоящей из гистидинового буфера, мезилатного буфера, ацетатного буфера, глицинового буфера, лизинового буфера, ТРИС буфера, Бис-Трис буфера или MOPS буфера, причем указанный буфер присутствует в концентрации от приблизительно 5 мМ до приблизительно 50 мМ; (c) с неионным модификатором тоничности, выбранным из группы, состоящей из маннита, сахарозы, глицерина, сорбита и трегалозы, причем указанный неионный модификатор тоничности присутствует в концентрации от приблизительно 90 мМ до приблизительно 360 мМ; и (d) с аргинином в количестве, достаточном для обеспечения состава, имеющего pH от приблизительно 6,6 до приблизительно 7,4;
при этом указанная общая концентрация ацетата, происходящего из аналога GLP2, в составе менее или равна 11% ацетата на мг аналога GLP-2, и при этом указанный состав имеет вязкость более 0,8 и ниже или равную 2,0 мПа/с, измеренную при 25°C.
58. Способ уменьшения образования ковалентно связанных олигомерных продуктов аналога глюкагоноподобного пептида 2 (GLP-2) в стабильном жидком фармацевтическом составе, содержащем аналог GLP-2, представленный формулой
R1-Z1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-IIe-Ala-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-Z2-R2,
где R1 представляет собой водород, C1-4-алкил (например, метил), ацетил, формил, бензоил или трифторацетил;
Х5 представляет собой Ser или Thr;
X11 представляет собой Ala или Ser;
R2 представляет собой NH2 или OH;
Z1 и Z2 независимо отсутствуют или представляют собой пептидную последовательность из 1-6 аминокислотных звеньев Lys;
или его фармацевтически приемлемую соль или производное;
при этом указанный способ включает изготовление (a) указанного аналога GLP-2 в концентрации от приблизительно 2 мг/мл до приблизительно 30 мг/мл, (b) с буфером, выбранным из группы, состоящей из гистидинового буфера, мезилатного буфера, ацетатного буфера, глицинового буфера, лизинового буфера, ТРИС буфера, Бис-Трис буфера или MOPS буфера, причем указанный буфер присутствует в концентрации от приблизительно 5 мМ до приблизительно 50 мМ; (c) с неионным модификатором тоничности, выбранным из группы, состоящей из маннита, сахарозы, глицерина, сорбита и трегалозы, причем указанный неионный модификатор тоничности присутствует в концентрации от приблизительно 90 мМ до приблизительно 360 мМ; и (d) с аргинином в количестве, достаточном для обеспечения состава, имеющего pH от приблизительно 6,6 до приблизительно 7,4;
при этом указанный состав содержит 5% или менее указанного аналога GLP-2 в виде ковалентно связанных олигомерных продуктов.
59. Способ по п. 58, отличающийся тем, что образование ковалентно связанных олигомеров указанного аналога GLP-2 обратно пропорционально концентрации указанного аналога GLP-2 в составе.
60. Применение состава для уменьшения образования ковалентно связанных олигомерных продуктов аналога глюкагоноподобного пептида 2 (GLP-2), причем указанный аналог GLP-2 представлен формулой
R1-Z1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-IIe-Ala-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-Z2-R2,
где R1 представляет собой водород, C1-4-алкил (например, метил), ацетил, формил, бензоил или трифторацетил;
Х5 представляет собой Ser или Thr;
X11 представляет собой Ala или Ser;
R2 представляет собой NH2 или OH;
Z1 и Z2 независимо отсутствуют или представляют собой пептидную последовательность из 1-6 аминокислотных звеньев Lys;
или его фармацевтически приемлемую соль или производное;
в жидком фармацевтическом составе, который стабилен в течение 24 месяцев при хранении при 2-8°C, при этом указанный состав содержит
(a) указанный аналог GLP-2 в концентрации от приблизительно 2 мг/мл до приблизительно 30 мг/мл;
(b) буфер, выбранный из группы, состоящей из гистидинового буфера, мезилатного буфера, ацетатного буфера, глицинового буфера, лизинового буфера, ТРИС буфера, Бис-Трис буфера и MOPS буфера, причем указанный буфер присутствует в концентрации от приблизительно 5 мМ до приблизительно 50 мМ;
(c) неионный модификатор тоничности, выбранный из группы, состоящей из маннита, сахарозы, глицерина, сорбита и трегалозы, в концентрации от приблизительно 90 мМ до приблизительно 360 мМ;
(d) аргинин в количестве, достаточном для обеспечения состава, имеющего pH от приблизительно 6,6 до приблизительно 7,4;
при этом указанный состав содержит 5% или менее указанного аналога GLP-2 в виде ковалентно связанных олигомерных продуктов.
61. Применение по п. 60, отличающееся тем, что образование ковалентно связанных олигомеров указанного аналога GLP-2 обратно пропорционально концентрации указанного аналога GLP-2 в составе.
62. Применение состава для модулирования вязкости жидкого фармацевтического состава, содержащего аналог глюкагоноподобного пептида 2 (GLP-2), причем указанный аналог GLP-2 представлен формулой
R1-Z1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-IIe-Ala-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-Z2-R2,
где R1 представляет собой водород, C1-4-алкил (например, метил), ацетил, формил, бензоил или трифторацетил;
Х5 представляет собой Ser или Thr;
X11 представляет собой Ala или Ser;
R2 представляет собой NH2 или OH;
Z1 и Z2 независимо отсутствуют или представляют собой пептидную последовательность из 1-6 аминокислотных звеньев Lys;
или его фармацевтически приемлемую соль или производное;
в жидком фармацевтическом составе, который стабилен в течение 24 месяцев при хранении при 2-8°C, при этом указанный состав содержит
(a) указанный аналог GLP-2 в концентрации от приблизительно 2 мг/мл до приблизительно 30 мг/мл;
(b) буфер, выбранный из группы, состоящей из гистидинового буфера, мезилатного буфера, ацетатного буфера, глицинового буфера, лизинового буфера, ТРИС буфера, Бис-Трис буфера и MOPS буфера, причем указанный буфер присутствует в концентрации от приблизительно 5 мМ до приблизительно 50 мМ;
(c) неионный модификатор тоничности, выбранный из группы, состоящей из маннита, сахарозы, глицерина, сорбита и трегалозы, в концентрации от приблизительно 90 мМ до приблизительно 360 мМ;
(d) аргинин в количестве, достаточном для обеспечения состава, имеющего pH от приблизительно 6,6 до приблизительно 7,4;
при этом указанная общая концентрация ацетата, происходящего из аналога GLP2, в составе менее или равна 11% ацетата на мг аналога GLP-2, и указанный состав имеет вязкость от 0,8 до 2,0 мПа/с, измеренную при 25°C.
63. Твердая композиция, содержащая ацетатную соль аналога глюкагоноподобного пептида 2 (GLP-2), имеющую формулу
(H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2), x(CH3COOH),
где x представляет собой от 1,0 до 8,0.
64. Твердая композиция по п. 63, отличающаяся тем, что x представляет собой от 4,0 до 6,0.
65. Твердая композиция по п. 63, отличающаяся тем, что x представляет собой от 2,0 до 7,0.
66. Твердая композиция по п. 63, отличающаяся тем, что x представляет собой от 3,0 до 6,0.
67. Твердая композиция по п. 63, отличающаяся тем, что x представляет собой от 4,0 до 8,0.
68. Стабильный водный фармацевтический состав, отличающийся тем, что указанный состав содержит
(a) указанную твердую композицию по пп. 63-66 в концентрации от приблизительно 2 мг/мл до приблизительно 30 мг/мл;
(b) буфер, выбранный из группы, состоящей из гистидинового буфера, мезилатного буфера, ацетатного буфера, глицинового буфера, лизинового буфера, ТРИС буфера, Бис-Трис буфера и MOPS буфера, причем указанный буфер присутствует в концентрации от приблизительно 5 мМ до приблизительно 50 мМ;
(c) неионный модификатор тоничности, выбранный из группы, состоящей из маннита, сахарозы, глицерина, сорбита и трегалозы, в концентрации от приблизительно 90 мМ до приблизительно 360 мМ; и
(d) аргинин в количестве, достаточном для обеспечения состава, имеющего pH от приблизительно 6,6 до приблизительно 7,4;
при этом указанный состав содержит 5% или менее указанного аналога GLP-2 в виде ковалентно связанных олигомерных продуктов, и при этом указанный состав имеет вязкость от 0,8 до 2,0 мПа/с, измеренную при 25°C.
69. Состав по п. 68, отличающийся тем, что указанный состав стабилен в течение по меньшей мере 18 месяцев при хранении при 2-8°C.
70. Состав по п. 68 или 69, отличающийся тем, что указанный аналог GLP-2 в составе сохраняет по меньшей мере приблизительно 90% своей биологической активности после 18 месяцев хранения при 2-8°C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18197755.4 | 2018-09-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021106892A true RU2021106892A (ru) | 2022-10-28 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102523489B1 (ko) | Gip/glp1 작용제 조성물 | |
| ES2365410T3 (es) | Formulaciones farmacéuticas que comprenden péptido de incretina y un disolvente polar aprótico. | |
| US20240041984A1 (en) | Methods for producing stable therapeutic formulations in aprotic polar solvents | |
| ES2772731T3 (es) | Combinación de una insulina y un agonista de GLP-1 | |
| AU2013365945B2 (en) | A stable aqueous composition comprising human insulin or an analogue or derivative thereof | |
| AU2017277590A1 (en) | Compositions in the form of an injectable aqueous solution, comprising human glucagon and an end-grafted copolyamino acid | |
| EP2635296A1 (en) | Novel composition comprising glucagon | |
| KR20220143037A (ko) | Glp-1 조성물 및 이의 용도 | |
| KR20210069056A (ko) | 글루카곤-유사 펩타이드 2 (glp-2) 유사체의 제형 | |
| KR20230026984A (ko) | 비양성자성의 극성 용매 중의 안정한 지속 방출성 치료 조성물 및 그의 제조 방법 | |
| RU2021106892A (ru) | Составы аналогов глюкагоноподобного пептида-2 (glp-2) | |
| JPWO2020065064A5 (ru) | ||
| AU2013368990B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| CA2872953C (en) | Parenteral esmolol formulation | |
| WO2023238017A1 (en) | Reusable multi-dose, variable dose, single pen injector for type 2 diabetes and weight management | |
| WO2023036862A1 (en) | Process for formulating compositions comprising glucagon-like-peptide-2 (glp-2) analogues | |
| BR122024001315A2 (pt) | Composições de agonista de gip/glp1 |