Claims (43)
1. Фармацевтическая композиция для лечения пациента-человека с мышечной дистрофией Дюшенна, где фармацевтическая композиция содержит антисмысловой олигомер, состоящий из нуклеотидной последовательности, комплементарной последовательности, состоящей из нуклеотидов в положениях с 36 по 56 от 5'-конца экзона 53 гена дистрофина человека, или его фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат, где:1. A pharmaceutical composition for the treatment of a human patient with Duchenne muscular dystrophy, wherein the pharmaceutical composition comprises an antisense oligomer consisting of a nucleotide sequence complementary to a sequence consisting of nucleotides at positions 36 to 56 from the 5' end of exon 53 of the human dystrophin gene, or its pharmaceutically acceptable salt, or its hydrate, where:
лечение включает внутривенное введение пациенту-человеку антисмыслового олигомера или его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата в дозе от 40 мг/кг/неделю включительно до 80 мг/кг/неделю включительно.the treatment comprises administering intravenously to a human patient the antisense oligomer, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, at a dose of 40 mg/kg/week inclusive to 80 mg/kg/week inclusive.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где антисмысловой олигомер или его фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат вводят внутривенно пациенту-человеку в дозе 40 мг/кг/неделю.2. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the antisense oligomer, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, is administered intravenously to a human patient at a dose of 40 mg/kg/week.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, где антисмысловой олигомер или его фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат вводят пациенту-человеку внутривенно в дозе 80 мг/кг/неделю.3. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the antisense oligomer, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, is administered intravenously to a human patient at a dose of 80 mg/kg/week.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, где у пациента-человека имеется мутация, которая приводит к дефициту любого экзона, выбранного из группы, состоящей из экзонов 43-52, 45-52, 47-52, 48-52, 49-52, 50-52 или 52 в гене дистрофина.4. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the human patient has a mutation that results in deficiency of any exon selected from the group consisting of exons 43-52, 45-52, 47-52, 48-52, 49-52 , 50-52 or 52 in the dystrophin gene.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, где экспрессия белка дистрофина у пациента-человека до лечения составляет 1% или ниже по сравнению с таковой у здорового субъекта, как измерено вестерн-блоттингом или масс-спектрометрией.5. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the expression of the dystrophin protein in the human patient prior to treatment is 1% or lower compared to that in a healthy subject, as measured by Western blotting or mass spectrometry.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, где экспрессия белка дистрофина не обнаруживается у пациента-человека до лечения.6. The pharmaceutical composition of claim 5, wherein dystrophin protein expression is not detectable in the human patient prior to treatment.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, где нуклеотидная последовательность антисмыслового олигомера состоит из последовательности, показанной в SEQ ID NO: 3.7. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the nucleotide sequence of the antisense oligomer consists of the sequence shown in SEQ ID NO: 3.
8. Фармацевтическая композиция по п.1, где антисмысловой олигомер или его фармацевтически приемлемая соль, или его гидрат представляет собой вилтоларсен или его эквивалент.8. The pharmaceutical composition of claim 1 wherein the antisense oligomer, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, is viltolarsen or its equivalent.
9. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая антисмысловой олигомер или его фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат, в концентрации от 2,5 мг/мл включительно до 500 мг/мл включительно или от 10 мг/мл включительно до 100 мг/мл включительно.9. Pharmaceutical composition according to claim 1, containing an antisense oligomer or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, at a concentration of 2.5 mg/ml inclusive to 500 mg/ml inclusive or 10 mg/ml inclusive to 100 mg/ml inclusive.
10. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая антисмысловой олигомер или его фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат в концентрации 25 мг/мл.10. A pharmaceutical composition according to claim 1 containing an antisense oligomer or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof at a concentration of 25 mg/ml.
11. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая антисмысловой олигомер или его фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат, в концентрации 50 мг/мл.11. A pharmaceutical composition according to claim 1, containing an antisense oligomer or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, at a concentration of 50 mg/ml.
12. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из агента, регулирующего тоничность, регулятора pH и растворителя.12. A pharmaceutical composition according to claim 1, further comprising at least one component selected from the group consisting of a tonicity agent, a pH regulator and a solvent.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, где агент, регулирующий тоничность, представляет, по меньшей мере, один, выбранный из группы, состоящей из хлорида натрия, хлорида калия, глюкозы, фруктозы, мальтозы, сахарозы, лактозы, маннита, сорбита, ксилита, трегалозы и глицерина.13. The pharmaceutical composition according to claim 12, wherein the tonicity agent is at least one selected from the group consisting of sodium chloride, potassium chloride, glucose, fructose, maltose, sucrose, lactose, mannitol, sorbitol, xylitol , trehalose and glycerin.
14. Фармацевтическая композиция по п.12 или 13, где регулятор pH представляет, по меньшей мере, один, выбранный из группы, состоящей из соляной кислоты, гидроксида натрия, лимонной кислоты, молочной кислоты, фосфата (гидрофосфата натрия, дигидрофосфата натрия, дигидрофосфата калия) и моноэтаноламина.14. Pharmaceutical composition according to claim 12 or 13, where the pH adjuster is at least one selected from the group consisting of hydrochloric acid, sodium hydroxide, citric acid, lactic acid, phosphate (sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate ) and monoethanolamine.
15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.12-14, где растворитель представляет воду.15. Pharmaceutical composition according to any one of claims 12-14, wherein the solvent is water.
16. Фармацевтическая композиция по п.1, которая содержит антисмысловой олигомер в концентрации от 2,5 мг/мл включительно до 500 мг/мл включительно, или от 10 мг/мл включительно до 100 мг/мл включительно, и хлорид натрия в концентрации от 8 мг/мл включительно до 10 мг/мл включительно, и которая представляет водный раствор с pH от 7,2 до 7,4.16. The pharmaceutical composition according to claim 1, which contains an antisense oligomer at a concentration of 2.5 mg/ml inclusive to 500 mg/ml inclusive, or from 10 mg/ml inclusive to 100 mg/ml inclusive, and sodium chloride at a concentration of 8 mg/ml inclusive to 10 mg/ml inclusive, and which is an aqueous solution with a pH of 7.2 to 7.4.
17. Фармацевтическая композиция по п.1, где лечение обеспечивает, по меньшей мере, один эффект, выбранный из группы, состоящей из следующих эффектов (1)-(6):17. Pharmaceutical composition according to claim 1, where the treatment provides at least one effect selected from the group consisting of the following effects (1)-(6):
(1) среднее значение уровня экспрессии белка дистрофина в скелетных мышцах пациента увеличивается в 9 или более раз по сравнению с исходным уровнем после введения фармацевтической композиции в течение 24 недель;(1) the average value of the level of expression of the dystrophin protein in the skeletal muscle of the patient increases by 9 or more times compared with the baseline after administration of the pharmaceutical composition for 24 weeks;
(2) изменение скорости, полученной по времени вставания из лежачего положения на спине (TTSTAND), составляет -0,055 раз/с или более по сравнению с исходным уровнем ко времени недели 25 после введения фармацевтической композиции в течение 24 недель;(2) the change in speed obtained from the time to stand up from a supine position (TTSTAND) is -0.055 times/s or more from baseline by the time of week 25 after administration of the pharmaceutical composition for 24 weeks;
(3) изменение скорости, полученной по времени бега/ходьбы на 10 метров (TTRW), составляет -0,025 м/с или более по сравнению с исходным уровнем, ко времени недели 25 после введения фармацевтической композиции в течение 24 недель;(3) change in speed derived from 10 meters running/walking time (TTRW) is -0.025 m/s or more from baseline by the time of week 25 after administration of the pharmaceutical composition for 24 weeks;
(4) изменение скорости, полученной по времени подъема на 4 ступени (TTCLIMB), составляет -0,060 раз/с или более по сравнению с исходным уровнем, ко времени недели 25 после введения фармацевтической композиции в течение 24 недель;(4) the change in rate obtained from the 4 step rise time (TTCLIMB) is -0.060 times/s or more from baseline by the time of week 25 after administration of the pharmaceutical composition for 24 weeks;
(5) изменение балла по шкале амбулаторного обследования North Star (NSAA) составляет -2,2 балла или более по сравнению с исходным уровнем, ко времени недели 25 после введения фармацевтической композиции в течение 24 недель; и(5) a North Star Ambulatory Assessment (NSAA) score change of -2.2 points or more from baseline by time 25 weeks after administration of the pharmaceutical composition for 24 weeks; and
(6) изменение показателя в тесте 6-минутной ходьбы (6MWT) составляет -7,5 м или более по сравнению с исходным уровнем, ко времени недели 25 после введения фармацевтической композиции в течение 24 недель.(6) the change in score in the 6-minute walk test (6MWT) is -7.5 m or more from baseline by the time of week 25 after administration of the pharmaceutical composition for 24 weeks.
18. Фармацевтическая композиция по п.1, где, когда проводится лечение пациентов в возрасте от 7 до 9 лет с мышечной дистрофией Дюшенна в течение 84 недель, то обеспечивается, по меньшей мере, один эффект, выбранный из группы, состоящей из следующих эффектов (1)-(6):18. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein when patients aged 7 to 9 years with Duchenne muscular dystrophy are treated for 84 weeks, at least one effect selected from the group consisting of the following effects is provided ( 1)-(6):
(1) процент пациентов, которые теряют способность подниматься, составляет менее 20% ко времени недели 85 после начала лечения;(1) the percentage of patients who lose the ability to rise is less than 20% by the time of week 85 after the start of treatment;
(2) процент пациентов, которые теряют способность подниматься на 4 ступени, составляет менее 10% ко времени недели 85 после начала лечения;(2) the percentage of patients who lose the ability to climb 4 steps is less than 10% by the time of week 85 after the start of treatment;
(3) процент пациентов, которые теряют способность к самостоятельному передвижению, составляет менее 10% ко времени недели 85 после начала лечения;(3) the percentage of patients who lose the ability to move independently is less than 10% by the time of week 85 after the start of treatment;
(4) снижение скорости бега/ходьбы на 10 метров с возрастом не наблюдается ко времени недели 85 после начала лечения;(4) no decrease in running/walking speed of 10 meters with age is observed by the time of week 85 after the start of treatment;
(5) снижение показателя подъема на 4 ступени с возрастом не наблюдается ко времени недели 85 после начала лечения; и(5) a 4-stop decline with age is not observed by time 85 weeks post-treatment; and
(6) снижение скорости подъема с возрастом не наблюдается ко времени недели 85 после начала лечения.(6) a decrease in the rate of ascent with age is not observed by the time of week 85 after the start of treatment.
19. Фармацевтическая композиция по п.1, где, когда проводится лечение пациентов в возрасте от 10 до 12 лет с мышечной дистрофией Дюшенна в течение 84 недель, то обеспечивается, по меньшей мере, один эффект выбранный из группы, состоящей из следующих эффектов (1)-(6):19. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein when patients aged 10 to 12 years with Duchenne muscular dystrophy are treated for 84 weeks, at least one effect selected from the group consisting of the following effects is provided (1 )-(6):
(1) процент пациентов, теряющих способность подниматься, составляет менее 60% ко времени недели 85 после начала лечения;(1) the percentage of patients losing the ability to rise is less than 60% by the time of week 85 after the start of treatment;
(2) процент пациентов, которые теряют способность подниматься на 4 ступени, составляет менее 50% ко времени недели 85 после начала лечения;(2) the percentage of patients who lose the ability to climb 4 steps is less than 50% by the time of week 85 after the start of treatment;
(3) процент пациентов, теряющих способность к самостоятельному передвижению, составляет менее 50% ко времени недели 85 после начала лечения;(3) the percentage of patients losing the ability to move independently is less than 50% by the time of week 85 after the start of treatment;
(4) снижение скорости бега/ходьбы на 10 метров с возрастом не наблюдается ко времени недели 85 после начала лечения;(4) no decrease in running/walking speed of 10 meters with age is observed by the time of week 85 after the start of treatment;
(5) наблюдается период, в течение которого увеличивается скорость подъема на 4 ступени ко времени недели 85 после начала лечения; и(5) there is a period during which the climb rate increases by 4 steps by the time of week 85 after the start of treatment; and
(6) наблюдается период, в течение которого увеличивается скорость вставания ко времени недели 85 после начала лечения.(6) there is a period during which the rate of getting up increases by the time of week 85 after the start of treatment.
20. Способ лечения мышечной дистрофии Дюшенна, включающий внутривенное введение фармацевтической композиции, содержащей антисмысловой олигомер, состоящий из нуклеотидной последовательности, комплементарной последовательности, состоящей из нуклеотидов в положениях от 36 до 56 от 5'-конца экзона 53 гена дистрофина человека, или его фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат, пациенту-человеку один раз в неделю в дозе от 40 мг/кг/неделю включительно до 80 мг/кг/неделю антисмыслового олигомера, или его фармацевтически приемлемой соли или его гидрата.20. A method for the treatment of Duchenne muscular dystrophy, comprising intravenous administration of a pharmaceutical composition containing an antisense oligomer consisting of a nucleotide sequence complementary to a sequence consisting of nucleotides in positions 36 to 56 from the 5'-end of exon 53 of the human dystrophin gene, or a pharmaceutically acceptable thereof salt, or a hydrate thereof, to a human patient once a week at a dose of 40 mg/kg/week up to and including 80 mg/kg/week of the antisense oligomer, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
21. Антисмысловой олигомер, состоящий из нуклеотидной последовательности, комплементарной последовательности, состоящей из нуклеотидов в положениях с 36 по 56 от 5'-конца экзона 53 гена дистрофина человека, или его фармацевтически приемлемая соль, или его гидрат, для применения в способе лечения пациента-человека с мышечной дистрофией Дюшенна, где:21. An antisense oligomer consisting of a nucleotide sequence complementary to a sequence consisting of nucleotides in positions 36 to 56 from the 5'-end of exon 53 of the human dystrophin gene, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, for use in a method for treating a patient - a person with Duchenne muscular dystrophy where:
антисмысловой олигомер или его фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат вводят пациенту-человеку внутривенно один раз в неделю в дозе от 40 мг/кг/неделю включительно до 80 мг/кг/ неделю включительно.the antisense oligomer, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, is intravenously administered to a human patient once a week at a dose of 40 mg/kg/week inclusive to 80 mg/kg/week inclusive.
22. Применение антисмыслового олигомера, состоящего из нуклеотидной последовательности, комплементарной последовательности, состоящей из нуклеотидов в положениях с 36 по 56 от 5'-конца экзона 53 гена дистрофина человека или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрата, для производства фармацевтической композиции для лечения пациента-человека с мышечной дистрофией Дюшенна, где:22. Use of an antisense oligomer consisting of a nucleotide sequence complementary to a sequence consisting of nucleotides at positions 36 to 56 from the 5' end of exon 53 of the human dystrophin gene or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of a patient -a person with Duchenne muscular dystrophy, where:
антисмысловой олигомер или его фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат вводят пациенту-человеку внутривенно один раз в неделю в дозе от 40 мг/кг/неделю включительно до 80 мг/кг/ неделю включительно. the antisense oligomer, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, is intravenously administered to a human patient once a week at a dose of 40 mg/kg/week inclusive to 80 mg/kg/week inclusive.