JP2001526217A - Novel use of local anesthetics for vascular headache - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】 本発明は、血管性頭痛病態、特に片頭痛を治療する医薬を製造するための式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1はＣ3-5アルキルを示し、Ｒ2およびＲ3は、独立してＣ1-3アルキルを示す）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の新規な使用を開示する。 (57) Abstract: The present invention provides a compound of formula (I) for the manufacture of a medicament for treating vascular headache conditions, in particular migraine. Wherein R 1 represents C 3-5 alkyl and R 2 and R 3 independently represent C 1-3 alkyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. I do.
Description
【０００１】[0001]
本発明は、〔（３−アルコキシ−フェノキシ）−エチル〕−ジアルキルアミン
誘導体の新規な使用に関するものである。さらに詳しくは、本発明は、血管性頭
痛の治療に使用される医薬としての、特に、片頭痛を治療するための医薬として
の〔（３−アルコキシ−フェノキシ）−エチル〕−ジアルキルアミン誘導体の使
用に関するものである。The present invention relates to a novel use of [(3-alkoxy-phenoxy) -ethyl] -dialkylamine derivatives. More particularly, the present invention relates to the use of a [(3-alkoxy-phenoxy) -ethyl] -dialkylamine derivative as a medicament for the treatment of vascular headache, in particular for the treatment of migraine It is about.
【０００２】[0002]
片頭痛は、頭痛に悩む人々においてある範囲の治療応答を示す疾患である。若
干の頭痛に悩む人々は運がよく、頭痛を中断する手段として行動調節、針療法お
よび催眠を使用して、医師の処方なしの治療法または薬剤を使用しない養生法に
よって治療することができる。側頭動脈およびその分枝に適用される安静、暗室
および冷湿布の使用は、発作を緩和することができる。睡眠もまた、発作の終止
において有利な作用を有している。しかしながら、大部分の患者は、片頭痛の軽
減に対して処方薬剤を必要とする。治療を必要とする大部分の症状は、頭痛およ
び胃腸症状である。より低い程度で、羞明感および前兆は治療を正当とする。後
者は、また、かなり心を動揺させ、治療期間は比較的短いが、治療を必要とする
。剤の経口的吸収は、減少された胃腸の蠕動のために、急性片頭痛中最適以下で
ある。発作がひどいほど、減少される吸収は大きい。さらに、吐気および頻繁な
嘔吐は、薬理剤の経口的投与を妨害する。Migraine is a disease that exhibits a range of therapeutic responses in people suffering from headache. Fortunately, those suffering from some headaches can be treated with treatment without a physician's prescription or drug-free regimens, using behavioral control, acupuncture and hypnosis as a means to interrupt the headache. The use of rest, dark room and cold compresses applied to the temporal artery and its branches can alleviate seizures. Sleep also has a beneficial effect in terminating seizures. However, most patients require prescription medication for migraine relief. Most symptoms requiring treatment are headache and gastrointestinal symptoms. To a lesser degree, photophobia and aura warrant treatment. The latter is also quite upsetting and requires a relatively short treatment period but requires treatment. The oral absorption of the agent is suboptimal during acute migraine due to reduced gastrointestinal peristalsis. The worse the seizure, the greater the absorption reduced. In addition, nausea and frequent vomiting interfere with oral administration of pharmacological agents.
【０００３】 ２０世紀の大部分の間、麦角アルカロイドは、有効な治療の基礎である。今で
もまた、多くの患者は、麦角に応答しない。応答は不完全であり、遭遇する副作
用は頻繁であり、心を動揺させるものであり、禁忌は多くの片頭痛者における麦
角アルカロイドの使用を妨害することが見出されている。[0003] For much of the twentieth century, ergot alkaloids are the basis for effective treatment. Still, many patients do not respond to ergot. Responses are incomplete, side effects encountered are frequent, upsetting, and contraindications have been found to interfere with the use of ergot alkaloids in many migraineurs.
【０００４】 片頭痛の正確な病因は、今でもまだ、未知である。多くの学説が詳述されてい
るが、近年証明されたすべての臨床的特徴またはすべての病態生理学的見地を説
明することのできる学説はない。学説は、振子の揺れのように、血管性（Wolff
1963）および神経原性（Sicuteri 1986）説の間を変動しており、短い末梢血液 可動域を有している（Hannington等, 1981）。しかしながら、近年、一般的なコ
ンセンサスは、片頭痛においては、血管性および神経性成分の両方が関係してお
り、たぶん相互関係しているということを明らかにしている（Lance等, 1983; W
elch 1987; Olesen 1991)。[0004] The exact etiology of migraine is still unknown. Although many theories have been detailed, no theory has been able to explain all clinical features or all pathophysiological aspects that have been proven in recent years. The theory is that, like the swing of a pendulum,
1963) and neurogenic (Sicuteri 1986) theory and have short peripheral blood excursions (Hannington et al., 1981). However, in recent years, a general consensus has revealed that in migraine, both vascular and neural components are involved and are likely to be interrelated (Lance et al., 1983; W.
elch 1987; Olesen 1991).
【０００５】 最近の流行病学的データは、成人女性の１７.６％および成人男性の５.７％が
片頭痛にかかっているということを示唆している（Stewart等, 1992)。The Cent
er for Disease Control (1991）は、最近、ここ１０年にわたって片頭痛の流行
が６０％増加していることを報告している。さらに、片頭痛は有意に十分に診断
されておらず、患者である片頭痛にかかっている成人女性の４０％および成人男
性の３０％のみが診断されているにすぎない（Lipton等, 1992）。さらに、診断
未確定の片頭痛者のこの人口の８０％が癈疾を経験しており（Stewart等, 1992)
、大部分が他の医学的病態に対する定期的医療を求めている。[0005] Recent epidemiological data suggest that 17.6% of adult women and 5.7% of adult men suffer from migraine (Stewart et al., 1992). The Cent
The er for Disease Control (1991) recently reported a 60% increase in migraine epidemics over the last decade. In addition, migraine is not significantly well diagnosed, with only 40% of adult women and 30% of adult men suffering from migraine being diagnosed (Lipton et al., 1992). . In addition, 80% of this population of undiagnosed migraine suffers from waste disease (Stewart et al., 1992)
Mostly, they seek regular medical care for other medical conditions.
【０００６】 片頭痛は、また、十分に治療されていない。女性の約４０％および男性の約３
０％のみが処方薬剤を利用しているにすぎない（Celentano等, 1992）。しかし ながら、これらの患者の多くは処方薬物治療を中断し、医師の処方なしの治療法
に依存している。[0006] Migraine is also poorly treated. About 40% of women and about 3 of men
Only 0% use prescription drugs (Celentano et al., 1992). However, many of these patients have discontinued prescribed drug treatment and have relied on treatment without a doctor's prescription.
【０００７】 現在、片頭痛および他の形態の血管性頭痛の治療に使用されているもっとも普
通の薬剤は、とりわけ、トリプタン、エルゴタミン、アスピリンおよびＮＳＡＩ
ＤＳである。[0007] Currently, the most common drugs used for the treatment of migraine and other forms of vascular headache are, among others, triptan, ergotamine, aspirin and NSAI
DS.
【０００８】 上述した薬剤を使用する場合の一つの大きな問題は、これらの薬剤が、しばし
ば６０分から４時間までの開始時間を有しているということである。これは、片
頭痛のような血管性頭痛病態の治療においては不利である。さらに、これらの薬
剤は、しばしば経口的投与に適した形態にある。片頭痛または他の形態の血管性
頭痛病態にかかっている患者においては吐気および嘔吐が普通であるために、こ
れはしばしば患者に対して問題を起こす。[0008] One major problem with the use of the drugs described above is that they often have a start time of 60 minutes to 4 hours. This is disadvantageous in treating vascular headache conditions such as migraine. In addition, these drugs are often in a form suitable for oral administration. This often causes problems for patients suffering from migraine or other forms of vascular headache, because nausea and vomiting are common.
【０００９】 Headache １９５５；３５：８３〜８４頁は、スプレーびんを経て鼻内的に投 与されたリドカイン（４％）の研究を報告している。この研究からの結果は、研
究における患者の２７％のみが中程度の軽減を経験し、この研究においてすぐれ
た軽減を経験した患者はないということを示している。Headache 1955; 35: 83-84 report a study of lidocaine (4%) administered intranasally via a spray bottle. The results from this study indicate that only 27% of the patients in the study experienced moderate relief, and none of the patients in this study experienced good relief.
【００１０】 ＷＯ ９８／３８９９８は、片頭痛の治療におけるレボブピバカインおよびロ ピバカインの使用を開示している。しかしながら、これらの局所麻酔剤は、本発
明により使用される局所麻酔剤とは構造的に異なっている。[0010] WO 98/38998 discloses the use of levobupivacaine and ropivacaine in the treatment of migraine. However, these local anesthetics are structurally different from the local anesthetics used according to the present invention.
【００１１】 血管性頭痛にかかっている患者に対する満足な苦痛軽減を達成するために、血
管性頭痛病態を治療するために使用される薬剤は、好ましくは急速な作用の開始
を有し、可能な限り副作用が少ないものでなければならない。In order to achieve satisfactory pain relief for patients with vascular headache, the drugs used to treat vascular headache conditions preferably have a rapid onset of action and Should have as few side effects as possible.
【００１２】 すなわち、本発明の基礎にある問題は、血管性頭痛病態、特に片頭痛に対する
新規な治療の方法を見出すことである。本発明の基礎にある他の問題は、血管性
頭痛病態にかかっている患者に対して、急速な作用の開始、すなわち、急速な苦
痛軽減ならびに血管性頭痛病態に関連した他の症状の軽減を与える新規な治療の
方法を見出すことである。Thus, the problem underlying the present invention is to find new methods of treatment for vascular headache conditions, especially for migraine. Another problem underlying the present invention is to provide a patient with a vascular headache condition with a rapid onset of action, i.e., a rapid relief of pain as well as a reduction of other symptoms associated with the vascular headache condition. The goal is to find new ways of giving treatment.
【００１３】[0013]
本発明は、血管性頭痛病態の治療に使用される医薬を製造するための式Ｉ The present invention provides a compound of formula I for the manufacture of a medicament for use in the treatment of vascular headache conditions.
【化４】 （式中、Ｒ1はＣ3-5アルキルを示し、Ｒ2およびＲ3は独立してＣ1-3アルキルを 示す）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用に関するものである。Embedded image Wherein R 1 represents C 3-5 alkyl, and R 2 and R 3 independently represent C 1-3 alkyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【００１４】 本発明の他の態様は、片頭痛の治療に使用される医薬を製造するための上記式
Ｉの化合物の使用である。 さらに、本発明の他の態様は、血管性頭痛病態にかかっている患者に、活性成
分として式Ｉの化合物を含有する医薬の有効な量を投与することからなる血管性
頭痛病態、特に片頭痛の治療方法である。Another aspect of the invention is the use of a compound of formula I above for the manufacture of a medicament for use in treating migraine. Still another aspect of the present invention is a vascular headache condition, particularly migraine, comprising administering to a patient suffering from a vascular headache condition an effective amount of a medicament containing a compound of Formula I as an active ingredient. Is a treatment method.
【００１５】 当業者に理解されるように、種々の種類の頭痛病態が、血管性頭痛の定義に含
まれる。しかしながら、次の簡単な説明を与えることができる。 “血管性頭痛”なる用語は、血管性頭痛のすべての種類特に片頭痛、群発性頭
痛、外傷後頭痛、緊張性頭痛、筋性頭痛および血管性疾患による頭痛を包含する
ことを意図するものである。As will be appreciated by those skilled in the art, various types of headache conditions are included in the definition of vascular headache. However, the following brief description can be given. The term “vascular headache” is intended to encompass all types of vascular headache, especially migraine, cluster headache, post-traumatic headache, tension headache, muscular headache and headache due to vascular disease. is there.
【００１６】 “片頭痛”なる用語は、The International Classification of Migraine, He
adache Classification Committee 1988によって解釈されなければならない。し
かしながら、特定の血管性頭痛病態は、如何なる点においても本発明を限定する
ものとみなされるべきでない。The term “migraine” refers to The International Classification of Migraine, He
Must be interpreted by the adache Classification Committee 1988. However, the particular vascular headache condition should not be considered as limiting the invention in any way.
【００１７】 “群発性頭痛”は、典型的には、少なくとも１４日間、普通数ケ月間の緩解期
によって分離された、普通２週〜３ケ月の間持続する期間中の発作の時間的群発
として定義される。この型の群発性頭痛は、また、“エピソード的群発性頭痛”
とも称される。“Cluster headache” is typically a temporal burst of seizures for a period of at least 14 days, usually lasting 2 weeks to 3 months, separated by a period of remission of typically several months. Defined. This type of cluster headache is also referred to as “episodic cluster headache”
Also called.
【００１８】 “慢性群発性頭痛”は、１年以上少なくとも１４日間の緩解期の不存在によっ
て特徴づけられる（Textbook of pain, p. 504, 3rd edition, 1994）。 “外傷後頭痛”は、若干の頭外傷の結果として起こる頭痛である(Textbook of
pain, p. 504, 3rd edition, 1994）。“Chronic cluster headache” is characterized by the absence of a remission period of at least 14 days for at least one year (Textbook of pain, p. 504, 3rd edition, 1994). “Post-traumatic headache” is a headache that occurs as a result of some head trauma (Textbook of
pain, p. 504, 3rd edition, 1994).
【００１９】 “緊張性頭痛”および“筋性頭痛”は、以前は“筋収縮”、“心因性”、“スト
レス”または“本態性”として記載された頭痛の群に属する（Textbook of pain
, p. 502, 3rd edition 1994）。“Tension headache” and “muscular headache” belong to the group of headaches previously described as “muscle contraction”, “psychogenic”, “stress” or “essential” (Textbook of pain).
, p. 502, 3rd edition 1994).
【００２０】 上記式Ｉによる化合物は、また、好ましくは鼻領域における手術に使用するこ
ともできる。 “急速な作用の開始”なる用語は、治療または予防作用が好ましくは投与の時
間から１５分以内に達成されるということを意図する。The compounds according to formula I above can also be used for surgery, preferably in the nasal region. The term "rapid onset of action" intends that the therapeutic or prophylactic action is preferably achieved within 15 minutes of the time of administration.
【００２１】 片頭痛のような血管性頭痛病態にかかっている患者は、しばしば、頭痛の発作
が接近しているという感覚を得ることができる。本発明によれば、患者が血管性
頭痛病態の発作が患者を苦しめそうだということを感じ始めたときに、この患者
に式Ｉの化合物の投与量を好ましくは鼻内的に投与することができる。式Ｉの活
性剤は急速な作用の開始を有しているので、接近している頭痛の発作は、それが
痛い血管性頭痛病態に進行する前に遮断される。Patients suffering from a vascular headache condition, such as migraine, often have the feeling that a headache attack is approaching. In accordance with the present invention, a dose of a compound of Formula I can be administered to a patient, preferably intranasally, when the patient begins to feel that a seizure for a vascular headache condition is likely to afflict the patient. . Because the active agent of Formula I has a rapid onset of action, an approaching headache attack is blocked before it progresses to a painful vascular headache condition.
【００２２】 本発明による使用は、また、急性救助医薬（acute rescue medicine）として の式Ｉの化合物の投与を包含する。これは、式Ｉの化合物の使用がまた十分に進
行した血管性頭痛病態、例えば片頭痛の治療に対しても有効であるということを
意味する。The use according to the invention also includes the administration of the compounds of the formula I as acute rescue medicine. This means that the use of the compounds of the formula I is also effective for the treatment of well-developed vascular headache conditions, for example migraine.
【００２３】 すなわち、本発明は、血管性頭痛病態の治療的処置を包含するばかりでなく、
血管性頭痛病態の予防的処置も包含する。 活性剤として上記式Ｉの化合物を含有する医薬は、さらに医薬的に許容し得る
担体、希釈剤または補助剤を含有する医薬処方の形態で投与することができる。Thus, the present invention not only encompasses the therapeutic treatment of vascular headache conditions,
It also includes prophylactic treatment of vascular headache conditions. The medicament containing a compound of formula I above as an active agent can be administered in the form of a pharmaceutical formulation which further contains a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or adjuvant.
【００２４】 上記式Ｉによる化合物は、鼻内的にまたは静脈内的に投与することができる。
好ましくは、医薬は、スプレーの形態で鼻内的に投与される。スプレーなる用語
は、当業者に明らかであるが、鼻粘膜との接触領域を増加させるような分布され
る溶液を包含する。点滴薬および粉末の形態の医薬の投与は、さらに他の有用な
代替方法である。The compounds according to formula I above can be administered intranasally or intravenously.
Preferably, the medicament is administered intranasally in the form of a spray. The term spray, as will be apparent to those skilled in the art, encompasses solutions that are distributed to increase the area of contact with the nasal mucosa. Administration of medicaments in the form of drops and powders is yet another useful alternative.
【００２５】 上記式Ｉの活性剤の投与量は、使用される処方ならびに治療される血管性頭痛
病態の程度に非常に依存する。好ましい投与量は、体重１kg当たり活性剤０.０ １〜２００mg、より好ましくは、体重１kg当たり活性剤０.１〜２mgである。式 Ｉの化合物が予防的処置に使用される場合は、同様な範囲が使用される。The dosage of the active agent of the formula I above depends very much on the formulation used as well as on the degree of the vascular headache condition to be treated. Preferred dosages are from 0.01 to 200 mg of active agent per kg of body weight, more preferably 0.1 to 2 mg of active agent per kg of body weight. Similar ranges are used where the compounds of formula I are used for prophylactic treatment.
【００２６】 本発明によって活性剤として使用される好ましい化合物は、 イソプロピル−メチル−〔２−(３−ｎ−プロポキシ−フェノキシ)−エチル〕
−アミン； エチル−イソプロピル−〔２−(３−ｎ−プロポキシ−フェノキシ)−エチル〕
−アミン； ジイソプロピル−〔２−（３−ｎ−プロポキシ−フェノキシ）−エチル〕−ア
ミン； ジエチル−〔２−（３−ｎ−プロポキシ−フェノキシ）−エチル〕−アミン; イソプロピル−メチル−〔２−（３−ｎ−ブトキシ−フェノキシ）−エチル〕
−アミン； エチル−イソプロピル−〔２−（３−ｎ−ブトキシ−フェノキシ）−エチル〕
−アミン； ジイソプロピル−〔２−（３−ｎ−ブトキシ−フェノキシ）−エチル〕−アミ
ン； エチル−イソプロピル−〔２−(３−ｎ−ペントキシ−フェノキシ)−エチル〕
−アミン；および ジイソプロピル−〔２−（３−ｎ−ペントキシ−フェノキシ）−エチル〕−ア
ミン の何れかから選択された式Ｉの化合物である。A preferred compound used as an activator according to the present invention is isopropyl-methyl- [2- (3-n-propoxy-phenoxy) -ethyl]
-Amine; ethyl-isopropyl- [2- (3-n-propoxy-phenoxy) -ethyl]
-Amine; diisopropyl- [2- (3-n-propoxy-phenoxy) -ethyl] -amine; diethyl- [2- (3-n-propoxy-phenoxy) -ethyl] -amine; isopropyl-methyl- [2- (3-n-butoxy-phenoxy) -ethyl]
-Amine; ethyl-isopropyl- [2- (3-n-butoxy-phenoxy) -ethyl]
-Amine; diisopropyl- [2- (3-n-butoxy-phenoxy) -ethyl] -amine; ethyl-isopropyl- [2- (3-n-pentoxy-phenoxy) -ethyl]
-Amine; and diisopropyl- [2- (3-n-pentoxy-phenoxy) -ethyl] -amine.
【００２７】 本発明によって使用される式Ｉの特に好ましい化合物は、 (ｉ) 式IIParticularly preferred compounds of the formula I used according to the invention are (i) compounds of the formula II
【化５】 の化合物であるイソプロピル−メチル−〔２−（３−ｎ−プロポキシ−フェノキ
シ）−エチル〕−アミン；Embedded image Isopropyl-methyl- [2- (3-n-propoxy-phenoxy) -ethyl] -amine which is a compound of the formula:
【００２８】 (ii) 式III(Ii) Formula III
【化６】 の化合物であるエチル−イソプロピル−〔２−（３−ｎ−プロポキシ−フェノキ
シ）−エチル〕−アミン；およびEmbedded image Ethyl-isopropyl- [2- (3-n-propoxy-phenoxy) -ethyl] -amine, which is a compound of the formula:
【００２９】 (iii) 式IV(Iii) Formula IV
【化７】 の化合物であるジイソプロピル−〔２−（３−ｎ−プロポキシ−フェノキシ）−
エチル〕−アミン である。Embedded image Diisopropyl- [2- (3-n-propoxy-phenoxy)-
[Ethyl] -amine.
【００３０】 生物学的評価 血管拡張および血漿タンパク質溢出を伴う頭部組織内の神経原性炎症は、頭痛
病因における機序として報告されている（Michael A. Moscowitz, Neurology 43
（suppl 3), June 1993）。 Ｉ．神経原性炎症の阻害における上記式Ｉの化合物の能力を測定するために、以
下の試験モデルを使用した。 神経原性炎症に対するイソプロピル−メチル−〔２−（３−ｎ−プロポキシ−
フェノキシ）−エチル〕−アミンの作用を、ラットの後足において試験した。Biological Evaluation Neurogenic inflammation in head tissue with vasodilation and plasma protein extravasation has been reported as a mechanism in the pathogenesis of headache (Michael A. Moscowitz, Neurology 43).
(Suppl 3), June 1993). I. The following test model was used to determine the ability of the compounds of formula I above to inhibit neurogenic inflammation. Isopropyl-methyl- [2- (3-n-propoxy-) for neurogenic inflammation
The effect of phenoxy) -ethyl] -amine was tested on the hind paws of rats.
【００３１】 動物の準備 ６匹の雄のSprague Dawleyラット（２６０〜２９０ｇ）を、亜酸化窒素／酸素
混合物（2/3−1/3）中の２％イソフルランで麻酔し、気管カニューレの挿入後に
人工的に通気した。頸静脈にカニューレ挿入し、動物を０.０６mg／kgの臭化パ ンクロニウム（パブロン(R)）の静脈内注射によって麻痺させた。全体の実験期 間中、イソフルラン、Ｏ2、Ｎ2Ｏおよび呼吸終期のＣＯ2（３.５〜４.５％）の レベルを監視した。芯温度は、恒温動物ブランケット系を使用して３８±０.５ ℃に維持した。[0031] Preparation 6 animals Male Sprague Dawley rats (260～290G), nitrous oxide / oxygen mixture - were anesthetized with 2% isoflurane in (2/3 1/3), after insertion of the tracheal cannula Artificially ventilated. Cannulated jugular vein, and the animals were paralyzed by intravenous injection of 0.06 mg / kg of bromide Pas Nkuroniumu (Pabron (R)). During the entire experiment period, isoflurane, O 2, N 2 O and end tidal CO 2 levels (3.5 to 4.5%) were monitored. Core temperature was maintained at 38 ± 0.5 ° C. using an isothermal animal blanket system.
【００３２】 動物は、両足の坐骨神経の電気的刺激（５mA、２ms、２Hz、５分）を可能にす
るように準備した。ゲル処方中のイソプロピル−メチル−〔２−（３−ｎ−プロ
ポキシ−フェノキシ）−エチル〕−アミン（２％）１０〜２０μl（バッチＴＡ ＲＯ−８３−２）または必要である場合は、ビヒクル（バッチ１０６−１０−２
）を、刺激の１０分前に、刺激電極に対して遠位の坐骨神経に適用した。それか
ら、神経を電極に対して近位において区分し、エバンスブルー（１０mg／ml，kg
）を、刺激の２分前に、静脈内的に与えた。The animals were prepared to allow electrical stimulation (5 mA, 2 ms, 2 Hz, 5 minutes) of the sciatic nerve of both feet. 10-20 μl of isopropyl-methyl- [2- (3-n-propoxy-phenoxy) -ethyl] -amine (2%) in the gel formulation (batch TA RO-83-2) or vehicle (if needed) Batch 106-10-2
) Was applied to the sciatic nerve distal to the stimulation electrode 10 minutes before stimulation. The nerve was then sectioned proximally to the electrode and Evans Blue (10 mg / ml, kg
) Was given intravenously 2 minutes before stimulation.
【００３３】 神経原性炎症の評価 神経原性炎症は、刺激の終わりの５分後に、以下の表１に示されたような４−
点の尺度を使用して、坐骨神経によって支配された（innervated）後足の皮膚領
域におけるエバンスブルーの局所溢出を等級化することによって評価した。予備
実験において、神経原性炎症の進行を遮断するビヒクルの無能をチエックした。Evaluation of neurogenic inflammation Neurogenic inflammation was measured 5 minutes after the end of the stimulus, as shown in Table 1 below.
A point scale was used to assess the local extravasation of Evans blue in the skin area of the hindpaw innervated by the sciatic nerve. In preliminary experiments, the inability of the vehicle to block the progression of neurogenic inflammation was checked.
【００３４】[0034]
【表１】 [Table 1]
【００３５】 プロトコール 以下のゲル処方を、遂行した試験において使用した。Protocol The following gel formulation was used in the tests performed.
【表２】 [Table 2]
【００３６】 ゲルは、イソプロピル−メチル−〔２−（３−ｎ−プロポキシ−フェノキシ）
−エチル〕アミンおよび塩酸を混合し、その後大部分の水を加えることによって
製造した。混合物は、すべてのイソプロピル−メチル−〔２−（３−ｎ−プロポ
キシ−フェノキシ）−エチル〕−アミンが溶解するまで撹拌した。pHを約４に調
節し、残りの水を加えた。得られた溶液を７０℃に加熱し、その後、はげしく撹
拌しながら、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを加えた。ジェリーを、最後
に撹拌しながら冷却し、pHを測定し、必要な場合は、４.０〜５.５に調節した。The gel was isopropyl-methyl- [2- (3-n-propoxy-phenoxy)
-Ethyl] amine and hydrochloric acid, followed by the addition of most of the water. The mixture was stirred until all the isopropyl-methyl- [2- (3-n-propoxy-phenoxy) -ethyl] -amine was dissolved. The pH was adjusted to about 4 and the remaining water was added. The resulting solution was heated to 70 ° C., after which hydroxypropyl methylcellulose was added with vigorous stirring. The jelly was finally cooled with stirring, the pH was measured and adjusted to 4.0-5.5 if necessary.
【００３７】 ３匹のラットに、一方の側の坐骨神経に対しては上述したような２％ゲル処方
を、他方の側の坐骨神経に対してはビヒクルを与えた。両方の坐骨神経を、同じ
一定の電流刺激器によって同時的に刺激した。ビヒクル−処理した側にゲル処方
中のイソプロピル−メチル−〔２−（３−ｎ−プロポキシ−フェノキシ）−エチ
ル〕−アミン（２％）および刺激操作を与え、一方において、他方の側は処理も
刺激もせず、みせかけの対照（神経原性の炎症なし）として使用した。以下の表
２に示されるように、坐骨神経に局所的に適用されたイソプロピル−メチル−〔
２−（３−ｎ−プロポキシ−フェノキシ）−エチル〕−アミン（２％）は、エバ
ンスブルーの溢出によって評価されたように、神経原性炎症の進行を遮断する。[0037] Three rats received a 2% gel formulation as described above for one side of the sciatic nerve and a vehicle for the other side of the sciatic nerve. Both sciatic nerves were stimulated simultaneously by the same constant current stimulator. The vehicle-treated side was given isopropyl-methyl- [2- (3-n-propoxy-phenoxy) -ethyl] -amine (2%) in the gel formulation and a stimulating procedure, while the other side was treated with No stimulation was used and used as an apparent control (no neurogenic inflammation). As shown in Table 2 below, isopropyl-methyl- [
2- (3-n-propoxy-phenoxy) -ethyl] -amine (2%) blocks the progression of neurogenic inflammation as assessed by Evans blue spillover.
【００３８】[0038]
【表３】 [Table 3]
【００３９】 II．臨床的モデル それぞれ、なし、おだやか、中程度およびはげしいの４点の言語的等級尺度（
ＶＲＳ）による中程度〜はげしい苦痛を有する片頭痛患者に、上記式Ｉの化合物
を投与した。投与の経路は、二つの異なる型の鼻内的投与、すなわち前方適用お
よび背鼻適用である。それぞれの型の投与は、それ自体のプラシーボ対照を有す
る。患者の視覚類似尺度（ＶＡＳ）スコアを基線において記録する。 それぞれの患者に、１０分間２分毎にそれぞれの鼻孔に１パフ（puff）を与え
る。すなわち、それぞれの患者に、全体で上記式Ｉの化合物１０パフ（それぞれ
の鼻孔に５パフ）を与える。II. Clinical model Four linguistic grading scales of none, mild, moderate and vigorous, respectively (
Migraine patients with moderate to severe pain due to VRS) were administered the compounds of formula I above. The routes of administration are two different types of intranasal administration, anterior and dorsal. Each type of administration has its own placebo control. The patient's visual similarity scale (VAS) score is recorded at baseline. Each patient receives one puff in each nostril every 2 minutes for 10 minutes. That is, each patient receives a total of 10 puffs of the compound of Formula I above (5 puffs in each nostril).
【００４０】 最初のパフ（１鼻孔当たり１パフ）の投与後、患者の満足を２時間まで５分毎
に記録する。４点のＶＲＳおよびＶＡＳ尺度による片頭痛の苦痛を、２時間まで
１５分毎に記録し、その後初期の投与後２４時間まで１時間毎に記録する。吐気
、嘔吐、羞明感および音過敏のような他の症状を、ＶＲＳおよびＶＡＳに対する
尺度と同じ尺度で記録する。 処理期間中ならびに試験薬剤の投与後の追跡往診中の不利な事象を監視する。After administration of the first puff (one puff per nostril), patient satisfaction is recorded every 5 minutes for up to 2 hours. Migraine distress on a 4-point VRS and VAS scale is recorded every 15 minutes up to 2 hours and then every hour until 24 hours after the initial dose. Other symptoms such as nausea, vomiting, photophobia and hypersensitivity are recorded on the same scale as for VRS and VAS. Monitor adverse events during the treatment period and during follow-up visits following administration of study drug.
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書[Procedural Amendment] Submission of translation of Article 34 Amendment of the Patent Cooperation Treaty
【提出日】平成１２年１月２１日（２０００．１．２１）[Submission date] January 21, 2000 (2000.1.21)
【手続補正１】[Procedure amendment 1]
【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement
【補正対象項目名】特許請求の範囲[Correction target item name] Claims
【補正方法】変更[Correction method] Change
【補正内容】[Correction contents]
【特許請求の範囲】[Claims]
【化１】 （式中、Ｒ1は、Ｃ3-5アルキルを示し；Ｒ2およびＲ3は、独立してＣ1-3アルキ ルを示す）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。Embedded image (Wherein R 1 represents C 3-5 alkyl; R 2 and R 3 independently represent C 1-3 alkyl) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【化２】 （式中、Ｒ1は、Ｃ3-5アルキルを示し；Ｒ2およびＲ3は、独立してＣ1-3アルキ ルを示す）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効量を投与することか
らなる血管性頭痛病態の治療方法。Embedded image Wherein R 1 represents C 3-5 alkyl; R 2 and R 3 independently represent C 1-3 alkyl; or an effective amount of a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method for treating a vascular headache condition comprising administering.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 レンナート・ヴァルデンリンド スウェーデン国エス−151 85 セーデル テイエ．アストラゼネカ．アール・アン ド・ディー・セーデルテイエ Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 FA25 MA01 MA04 MA79 MA86 NA14 ZA08 4H006 AA01 AA03 AB20 AB24 BJ50 BP30 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of front page (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE ), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE , KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZW (72) Inventor Rennart Waldenlind S-151 85 Sweden Söder Teyer . AstraZeneca. R & D Söderteier F-term (reference) 4C206 AA01 AA02 FA25 MA01 MA04 MA79 MA86 NA14 ZA08 4H006 AA01 AA03 AB20 AB24 BJ50 BP30
Claims (13)
般式Ｉ 【化１】 （式中、Ｒ1は、Ｃ3-5アルキルを示し；Ｒ2およびＲ3は、独立してＣ1-3アルキ ルを示す）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。1. A compound of general formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of vascular headache conditions. (Wherein R 1 represents C 3-5 alkyl; R 2 and R 3 independently represent C 1-3 alkyl) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
性頭痛、筋性頭痛または血管疾患による頭痛の何れかである請求項１記載の使用
。2. The use according to claim 1, wherein the vascular headache condition is any one of migraine, cluster headache, post-traumatic headache, tension headache, muscular headache, and headache due to vascular disease.
−アミン； エチル−イソプロピル−〔２−(３−ｎ−プロポキシ−フェノキシ)−エチル〕
−アミン； ジイソプロピル−〔２−（３−ｎ−プロポキシ−フェノキシ）−エチル〕−ア
ミン； ジエチル−〔２−（３−ｎ−プロポキシ−フェノキシ）−エチル〕−アミン; イソプロピル−メチル−〔２−（３−ｎ−ブトキシ−フェノキシ）−エチル〕
−アミン； エチル−イソプロピル−〔２−（３−ｎ−ブトキシ−フェノキシ）−エチル〕
−アミン； ジイソプロピル−〔２−（３−ｎ−ブトキシ−フェノキシ）−エチル〕−アミ
ン； エチル−イソプロピル−〔２−(３−ｎ−ペントキシ−フェノキシ)−エチル〕
−アミン；および ジイソプロピル−〔２−（３−ｎ−ペントキシ−フェノキシ）−エチル〕−ア
ミン の何れかから選択された式Ｉの化合物である請求項１〜３の何れか一項記載の使
用。4. The method according to claim 1, wherein the activator is isopropyl-methyl- [2- (3-n-propoxy-phenoxy) -ethyl].
-Amine; ethyl-isopropyl- [2- (3-n-propoxy-phenoxy) -ethyl]
-Amine; diisopropyl- [2- (3-n-propoxy-phenoxy) -ethyl] -amine; diethyl- [2- (3-n-propoxy-phenoxy) -ethyl] -amine; isopropyl-methyl- [2- (3-n-butoxy-phenoxy) -ethyl]
-Amine; ethyl-isopropyl- [2- (3-n-butoxy-phenoxy) -ethyl]
-Amine; diisopropyl- [2- (3-n-butoxy-phenoxy) -ethyl] -amine; ethyl-isopropyl- [2- (3-n-pentoxy-phenoxy) -ethyl]
Amine; and diisopropyl- [2- (3-n-pentoxy-phenoxy) -ethyl] -amine.
−アミン； エチル−イソプロピル−〔２−(３−ｎ−プロポキシ−フェノキシ)−エチル〕
−アミン；および ジイソプロピル−〔２−（３−ｎ−プロポキシ−フェノキシ）−エチル〕−ア
ミン から選択された何れかである請求項４記載の使用。5. The method according to claim 1, wherein the activator is isopropyl-methyl- [2- (3-n-propoxy-phenoxy) -ethyl].
-Amine; ethyl-isopropyl- [2- (3-n-propoxy-phenoxy) -ethyl]
The use according to claim 4, which is selected from the group consisting of: -amine; and diisopropyl- [2- (3-n-propoxy-phenoxy) -ethyl] -amine.
記載の使用。6. The use according to any one of claims 1 to 5, wherein the use is suitable for intranasal administration.
一項記載の使用。7. The use according to claim 1, wherein the use is suitable for intravenous administration.
らなる血管性頭痛病態の治療方法。8. A patient suffering from a vascular headache condition has the general formula I Wherein R 1 represents C 3-5 alkyl; R 2 and R 3 independently represent C 1-3 alkyl; or an effective amount of a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method for treating a vascular headache condition comprising administering.
−アミン； エチル−イソプロピル−〔２−(３−ｎ−プロポキシ−フェノキシ)−エチル〕
−アミン； ジイソプロピル−〔２−（３−ｎ−プロポキシ−フェノキシ）−エチル〕−ア
ミン； ジエチル−〔２−（３−ｎ−プロポキシ−フェノキシ）−エチル〕−アミン; イソプロピル−メチル−〔２−（３−ｎ−ブトキシ−フェノキシ）−エチル〕
−アミン； エチル−イソプロピル−〔２−（３−ｎ−ブトキシ−フェノキシ）−エチル〕
−アミン； ジイソプロピル−〔２−（３−ｎ−ブトキシ−フェノキシ）−エチル〕−アミ
ン； エチル−イソプロピル−〔２−(３−ｎ−ペントキシ−フェノキシ)−エチル〕
−アミン；および ジイソプロピル−〔２−（３−ｎ−ペントキシ−フェノキシ）−エチル〕−ア
ミン の何れかから選択されたものである請求項８または９記載の方法。10. An activator comprising: isopropyl-methyl- [2- (3-n-propoxy-phenoxy) -ethyl]
-Amine; ethyl-isopropyl- [2- (3-n-propoxy-phenoxy) -ethyl]
-Amine; diisopropyl- [2- (3-n-propoxy-phenoxy) -ethyl] -amine; diethyl- [2- (3-n-propoxy-phenoxy) -ethyl] -amine; isopropyl-methyl- [2- (3-n-butoxy-phenoxy) -ethyl]
-Amine; ethyl-isopropyl- [2- (3-n-butoxy-phenoxy) -ethyl]
-Amine; diisopropyl- [2- (3-n-butoxy-phenoxy) -ethyl] -amine; ethyl-isopropyl- [2- (3-n-pentoxy-phenoxy) -ethyl]
The method according to claim 8 or 9, wherein the amine is selected from the group consisting of: -amine; and diisopropyl- [2- (3-n-pentoxy-phenoxy) -ethyl] -amine.
−アミン； エチル−イソプロピル−〔２−(３−ｎ−プロポキシ−フェノキシ)−エチル〕
−アミン；および ジイソプロピル−〔２−（３−ｎ−プロポキシ−フェノキシ）−エチル〕−ア
ミン の何れかから選択されたものである請求項１０記載の方法。11. The method according to claim 11, wherein the activator is isopropyl-methyl- [2- (3-n-propoxy-phenoxy) -ethyl].
-Amine; ethyl-isopropyl- [2- (3-n-propoxy-phenoxy) -ethyl]
The method of claim 10, wherein the amine is selected from the group consisting of: -amine; and diisopropyl- [2- (3-n-propoxy-phenoxy) -ethyl] -amine.
的に許容し得る担体、希釈剤または補助剤の何れかを含有する血管性頭痛病態の
治療に使用するのに適した医薬組成物。12. Formula I as an active ingredient Wherein R 1 represents C 3-5 alkyl; R 2 and R 3 independently represent C 1-3 alkyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof and optionally A pharmaceutical composition suitable for use in the treatment of a vascular headache condition, comprising any pharmaceutically acceptable carrier, diluent or adjuvant.
物。13. The pharmaceutical composition according to claim 12, wherein the vascular headache condition is migraine.
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