Claims (31)
1. Кристаллический гидрат одевиксибата.1. Odevixibate crystalline hydrate.
2. Гидрат по п.1, который представляет собой канальный гидрат.2. Hydrate according to claim 1, which is a channel hydrate.
3. Гидрат по п.1 или 2, который содержит от около 0 до около 2 моль воды, связанной с кристаллом, на моль одевиксибата.3. A hydrate according to claim 1 or 2, which contains from about 0 to about 2 moles of crystal-bound water per mole of odevixibate.
4. Гидрат по любому из пп.1-3, который представляет собой полуторагидрат.4. A hydrate according to any one of claims 1 to 3, which is a sesquihydrate.
5. Кристаллическая модификация 1 одевиксибата, имеющая порошковую рентгенограмму, полученную с использованием CuKα1-излучения, с пиками при значениях угла º2θ 5,6±0,2, 6,7±0,2 и/или 12,1±0,2.5. Crystal modification 1 of odevixibate, having a powder X-ray pattern obtained using CuKα1 radiation, with peaks at º2θ angle values of 5.6±0.2, 6.7±0.2 and/or 12.1±0.2.
6. Кристаллическая модификация по п.5, имеющая порошковую рентгенограмму, полученную с использованием CuKα1-излучения, со специфическими пиками при значениях угла º2θ 5,6±0,2, 6,7±0,2 и 12,1±0,2 и одним или несколькими характеристическими пиками: 4,1±0,2, 4,6±0,2, 9,3±0,2, 9,4±0,2 и 10,7±0,2.6. Crystal modification according to claim 5, having a powder X-ray pattern obtained using CuKα1 radiation, with specific peaks at angle values º2θ of 5.6±0.2, 6.7±0.2 and 12.1±0.2 and one or more characteristic peaks: 4.1±0.2, 4.6±0.2, 9.3±0.2, 9.4±0.2 and 10.7±0.2.
7. Кристаллическая модификация 1 одевиксибата по п.5, имеющая порошковую рентгенограмму, полученную с использованием CuKα1-излучения, показанную на фиг. 1.7. Crystal modification 1 of odevixibate according to claim 5, having an X-ray powder pattern obtained using CuKα1 radiation shown in FIG. one.
8. Кристаллическая модификация 1 одевиксибата по любому из пп.5-7, имеющая кристалличность более чем около 99%.8. Crystal modification 1 of odevixibate according to any one of claims 5 to 7, having a crystallinity of greater than about 99%.
9. Смешанный сольват одевиксибата, содержащий около двух моль воды на моль одевиксибата.9. A mixed solvate of odevixibate containing about two moles of water per mole of odevixibate.
10. Смешанный сольват по п.9, где органическим растворителем является метанол, этанол, 2-пропанол, ацетон, ацетонитрил, 1,4-диоксан, ДМФ или ДМСО.10. A mixed solvate according to claim 9, wherein the organic solvent is methanol, ethanol, 2-propanol, acetone, acetonitrile, 1,4-dioxane, DMF or DMSO.
11. Смешанный сольват по п.9 или 10, где органическим растворителем является этанол.11. A mixed solvate according to claim 9 or 10, wherein the organic solvent is ethanol.
12. Кристаллическая модификация 2A одевиксибата, имеющая порошковую рентгенограмму, полученную с использованием CuKα1-излучения, с пиками при значениях угла º2θ 5,0±0,2, 5,1±0,2 и/или 11,8±0,2.12. Crystal modification 2A of odevixibate having an X-ray powder diffraction pattern obtained using CuKα1 radiation with peaks at º2θ angles of 5.0±0.2, 5.1±0.2, and/or 11.8±0.2.
13. Кристаллическая модификация по п.12, имеющая порошковую рентгенограмму, полученную с использованием CuKα1-излучения, с пиками при значениях угла º2θ 5,0±0,2, 5,1±0,2, 6,4±0,2, 6,6±0,2, 9,5±0,2 и 11,8±0,2.13. Crystal modification according to claim 12, having a powder X-ray pattern obtained using CuKα1 radiation, with peaks at angle values º2θ 5.0±0.2, 5.1±0.2, 6.4±0.2, 6.6±0.2, 9.5±0.2 and 11.8±0.2.
14. Кристаллическая модификация 2A одевиксибата по п.12, имеющая порошковую рентгенограмму, полученную с использованием CuKα1-излучения, показанную на любой из фиг.6-9.14. Crystalline modification 2A of odevixibate according to claim 12, having an X-ray powder pattern obtained using CuKα1 radiation shown in any of FIGS. 6-9.
15. Кристаллическая модификация 2B одевиксибата, имеющая порошковую рентгенограмму, полученную с использованием CuKα1-излучения, с пиками при значениях угла º2θ 4,8±0,2, 5,1±0,2 и/или 11,6±0,2.15. Crystal modification 2B of odevixibate having an X-ray powder diffraction pattern obtained using CuKα1 radiation with peaks at º2θ angles of 4.8±0.2, 5.1±0.2, and/or 11.6±0.2.
16. Кристаллическая модификация по п.15, имеющая порошковую рентгенограмму, полученную с использованием CuKα1-излучения, с пиками при значениях угла º2θ 4,8±0,2, 5,1±0,2, 6,2±0,2, 6,67±0,2, 9,5±0,2, 11,6±0,2 и 20,3±0.16. Crystal modification according to claim 15, having a powder X-ray pattern obtained using CuKα1 radiation, with peaks at angle values º2θ 4.8±0.2, 5.1±0.2, 6.2±0.2, 6.67±0.2, 9.5±0.2, 11.6±0.2 and 20.3±0.
17. Кристаллическая модификация 2B одевиксибата по п.15, имеющая порошковую рентгенограмму, полученную с использованием CuKα1-излучения, показанную на фиг. 10 или 11.17. The 2B crystal modification of odevixibate according to claim 15, having an X-ray powder pattern obtained using CuKα1 radiation shown in FIG. 10 or 11.
18. Кристаллическая модификация 2C одевиксибата, имеющая порошковую рентгенограмму, полученную с использованием CuKα1-излучения, с пиками при значениях угла º2θ 5,0±0,2, 6,2±0,2, 9,4±0,2 и/или 23,9±0,2.18. Crystal modification of 2C odevixibate, having a powder X-ray pattern obtained using CuKα1 radiation, with peaks at angle values º2θ of 5.0±0.2, 6.2±0.2, 9.4±0.2 and/or 23.9±0.2.
19. Кристаллическая модификация по п.18, имеющая порошковую рентгенограмму, полученную с использованием CuKα1-излучения, с пиками при значениях угла º2θ 5,0±0,2, 6,2±0,2, 9,4±0,2 и 23,9±0,2 и одним или несколькими характеристическими пиками: 11,5±0,2, 19,5±0,2 и 20,2±0,2.19. Crystal modification according to claim 18, having a powder X-ray pattern obtained using CuKα1 radiation, with peaks at angle values º2θ 5.0±0.2, 6.2±0.2, 9.4±0.2 and 23.9±0.2 and one or more characteristic peaks: 11.5±0.2, 19.5±0.2 and 20.2±0.2.
20. Кристаллическая модификация 2C одевиксибата по п.18, имеющая порошковую рентгенограмму, полученную с использованием CuKα1-излучения, показанную на фиг. 12.20. The 2C crystalline modification of odevixibate according to claim 18, having an X-ray powder pattern obtained using CuKα1 radiation shown in FIG. 12.
21. Применение кристаллической модификации 2 одевиксибата по любому из пп.12-20 в способе получения кристаллической модификации 1 одевиксибата.21. The use of crystal form 2 of odevixibate according to any one of claims 12-20 in a process for the preparation of crystal form 1 of odevixibate.
22. Способ получения кристаллической модификации 1 одевиксибата, включающий выделение кристаллической модификации 2 одевиксибата из раствора одевиксибата в смеси растворителей, содержащей воду и органический растворитель, выбранный из группы, включающей метанол, этанол, 2-пропанол, ацетон, ацетонитрил, 1,4-диоксан, ДМФ и ДМСО.22. A method for obtaining crystal modification 1 of odevixibate, including the isolation of crystal modification 2 of odevixibate from a solution of odevixibate in a solvent mixture containing water and an organic solvent selected from the group including methanol, ethanol, 2-propanol, acetone, acetonitrile, 1,4-dioxane , DMF and DMSO.
23. Способ по п.22, где кристаллическая модификация 2 одевиксибата представляет собой кристаллическую модификацию 2A одевиксибата.23. The method of claim 22 wherein odevixibate crystal form 2 is odevixibate crystal form 2A.
24. Способ по п.22 или 23, где кристаллическую модификацию 2A одевиксибата получают из смеси воды и этанол.24. The method according to claim 22 or 23, wherein the crystal modification 2A of odevixibate is obtained from a mixture of water and ethanol.
25. Способ по п.24, где содержание этанола в смеси растворителей составляет от около 55 до около 75% (об./об.).25. The method of claim 24 wherein the ethanol content of the solvent mixture is from about 55% to about 75% (v/v).
26. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую модификацию 1 одевиксибата по любому из пп.5-8 вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.26. Pharmaceutical composition containing crystal modification 1 of odevixibate according to any one of claims 5 to 8 together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
27. Кристаллическая модификация 1 одевиксибата по любому из пп.5-8 для применения в терапии.27. Crystalline modification of 1 odevixibate according to any one of claims 5 to 8 for use in therapy.
28. Кристаллическая модификация 1 одевиксибата по любому из пп.5-8 для применения при лечении или профилактике сердечно-сосудистого заболевания или нарушения метаболизма жирных кислот или нарушения утилизации глюкозы, такого как гиперхолестеринемия; нарушения обмена жирных кислот; сахарного диабета 1 и 2 типа; осложнений диабета, в том числе катаракты, микро- и макрососудистых заболеваний, ретинопатии, невропатии, нефропатии и замедленного заживления ран, ишемии тканей, диабетической стопы, артериосклероза, инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома, нестабильной стенокардии, стабильной стенокардии, инсульта, периферического артериального окклюзионного заболевания, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, нарушений сердечного ритма и рестеноза сосудов; заболеваний, связанных с диабетом, таких как инсулинорезистентность (нарушение гомеостаза глюкозы), гипергликемия, гиперинсулинемия, повышенные уровни жирных кислот или глицерина в крови, ожирение, дислипидемия, гиперлипидемия, включая гипертриглицеридемию, метаболический синдром (синдром X), атеросклероза и гипертензия; и для повышения уровня липопротеинов высокой плотности.28. Crystalline modification 1 of odevixibate according to any one of claims 5 to 8 for use in the treatment or prevention of cardiovascular disease or a disorder of fatty acid metabolism or a disorder of glucose utilization such as hypercholesterolemia; metabolic disorders of fatty acids; diabetes mellitus type 1 and 2; complications of diabetes, including cataracts, micro- and macrovascular diseases, retinopathy, neuropathy, nephropathy and delayed wound healing, tissue ischemia, diabetic foot, arteriosclerosis, myocardial infarction, acute coronary syndrome, unstable angina, stable angina, stroke, peripheral arterial occlusive diseases, cardiomyopathy, heart failure, cardiac arrhythmias and vascular restenosis; diseases associated with diabetes such as insulin resistance (impaired glucose homeostasis), hyperglycemia, hyperinsulinemia, elevated levels of fatty acids or glycerol in the blood, obesity, dyslipidemia, hyperlipidemia, including hypertriglyceridemia, metabolic syndrome (syndrome X), atherosclerosis and hypertension; and to increase high-density lipoprotein levels.
29. Кристаллическая модификация 1 одевиксибата по любому из пп.5-8 для применения при лечении или профилактике желудочно-кишечного заболевания или расстройства, такого как запор (включая хронический запор, функциональный запор, хронический идиопатический запор (CIC), периодический/спорадический запор, запор, вторичный по отношению к сахарному диабету, запор, вторичный по отношению к инсульту, запор, вторичный по отношению к хроническому заболеванию почек, запор, вторичный по отношению к рассеянному склерозу, запор, вторичный по отношению к болезни Паркинсона, запор, вторичный по отношению к системному склерозу, запор, вызванный лекарственными средствами, синдром раздраженного кишечника с запором (СРК-З), смешанный синдром раздраженного кишечника (СРК-С), детский функциональный запор и запор, вызванный опиоидами); болезни Крона; первичной мальабсорбции желчных кислот; синдрома раздраженного кишечника (СРК); воспалительного заболевания кишечника (ВЗК); воспаления подвздошной кишки; и рефлюксной болезни и ее осложнений, таких как пищевод Барретта, желчный рефлюкс-эзофагит и желчный рефлюкс-гастрит.29. A crystalline modification of 1 odevixibate according to any one of claims 5 to 8 for use in the treatment or prevention of a gastrointestinal disease or disorder such as constipation (including chronic constipation, functional constipation, chronic idiopathic constipation (CIC), intermittent/sporadic constipation, constipation secondary to diabetes mellitus, constipation secondary to stroke, constipation secondary to chronic kidney disease, constipation secondary to multiple sclerosis, constipation secondary to Parkinson's disease, constipation secondary to to systemic sclerosis, drug-induced constipation, irritable bowel syndrome with constipation (IBS-C), mixed irritable bowel syndrome (IBS-C), childhood functional constipation, and opioid-induced constipation); Crohn's disease; primary malabsorption of bile acids; irritable bowel syndrome (IBS); inflammatory bowel disease (IBD); inflammation of the ileum; and reflux disease and its complications such as Barrett's esophagus, biliary reflux esophagitis, and biliary reflux gastritis.
30. Кристаллическая модификация 1 одевиксибата по любому из пп.5-8, для применения при лечении или профилактике заболевания или нарушения печени, такого как наследственное нарушение метаболизма печени; врожденные нарушения синтеза желчной кислоты; врожденные аномалии желчных протоков; атрезия желчевыводящих путей; пост-касайская атрезия желчных путей; атрезия желчных путей после трансплантации печени; неонатальный гепатит; неонатальный холестаз; наследственные формы холестаза; церебротендинный ксантоматоз; вторичный дефект синтеза BA; синдром Зеллвегера; заболевание печени, связанное с кистозным фиброзом; дефицит альфа1-антитрипсина; синдром Алагилля (ALGS); синдром Байлера; первичный дефект синтеза желчной кислоты (BA); прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (PFIC), включая PFIC-1, PFIC-2, PFIC-3 и неспецифический PFIC, пост-желчный отводный PFIC и пост-трансплантационный PFIC; доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз (BRIC), включая BRIC1, BRIC2 неспецифический BRIC, BRIC после билиарного отвода и BRIC после трансплантации печени; аутоиммунный гепатит; первичный билиарный цирроз (ПБЦ); фиброз печени; неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП); неалкогольный стеатогепатит (НАСГ); портальная гипертензия; холестаз; холестаз при синдроме Дауна; лекарственный холестаз; внутрипеченочный холестаз при беременности (желтуха при беременности); внутрипеченочный холестаз; внепеченочный холестаз; холестаз, связанный с парентеральным питанием (PNAC); холестаз, связанный с низким содержанием фосфолипидов; синдром лимфедемного холестаза 1 (LSC1); первичный склерозирующий холангит (ПСХ); холангит, связанный с иммуноглобулином G4; первичный билиарный холангит; холелитиаз (желчные камни); желчный литиаз; холедохолитиаз; желчнокаменный панкреатит; болезнь Кароли; злокачественность желчных протоков; злокачественная опухоль, вызывающая закупорку желчного дерева; стриктуры желчных путей; холангиопатия при СПИДе; ишемическая холангиопатия; кожный зуд из-за холестаза или желтухи; панкреатит; хроническое аутоиммунное заболевание печени, ведущее к прогрессирующему холестазу; стеатоз печени; алкогольный гепатит; острая жирная печень; ожирение печени при беременности; лекарственный гепатит; нарушения перегрузки железом; врожденный дефект синтеза желчных кислот 1 типа (BAS 1 типа); лекарственное поражение печени (DILI); фиброз печени; врожденный фиброз печени; цирроз печени; гистиоцитоз клеток Лангерганса (LCH); неонатальный ихтиоз, склерозирующий холангит (NISCH); эритропоэтическая протопорфирия (EPP); идиопатическая дуктопения взрослого возраста (IAD); идиопатический неонатальный гепатит (INH); несиндромальная недостаточность междольковых желчных протоков (NS PILBD); цирроз у детей у североамериканских индейцев (NAIC); саркоидоз печени; амилоидоз; некротический энтероколит; токсичность, вызванная желчной кислотой в сыворотке крови, включая нарушения сердечного ритма (например, фибрилляция предсердий) при аномальном профиле желчных кислот в сыворотке, кардиомиопатия, связанная с циррозом печени («холекардия»), и истощение скелетных мышц, связанное с холестатической болезнью печени; вирусный гепатит (включая гепатит A, гепатит B, гепатит C, гепатит D и гепатит E); гепатоцеллюлярная карцинома (гепатома); холангиокарцинома; рак желудочно-кишечного тракта, связанный с желчными кислотами; и холестаз, вызванный опухолями и новообразованиями печени, желчных путей и поджелудочной железы.30. Crystalline modification 1 of odevixibate according to any one of claims 5 to 8, for use in the treatment or prevention of a disease or disorder of the liver, such as an inherited disorder of liver metabolism; congenital disorders of bile acid synthesis; congenital anomalies of the bile ducts; atresia of the biliary tract; post-Casai atresia of the biliary tract; biliary atresia after liver transplantation; neonatal hepatitis; neonatal cholestasis; hereditary forms of cholestasis; cerebrotendinous xanthomatosis; secondary defect in BA synthesis; Zellweger's syndrome; liver disease associated with cystic fibrosis; alpha1 antitrypsin deficiency; Alagille syndrome (ALGS); Byler's syndrome; primary defect in bile acid synthesis (BA); progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC), including PFIC-1, PFIC-2, PFIC-3 and non-specific PFIC, post-biliary diversion PFIC and post-transplant PFIC; benign recurrent intrahepatic cholestasis (BRIC), including BRIC1, BRIC2 non-specific BRIC, BRIC after biliary retraction and BRIC after liver transplantation; autoimmune hepatitis; primary biliary cirrhosis (PBC); liver fibrosis; non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD); non-alcoholic steatohepatitis (NASH); portal hypertension; cholestasis; cholestasis in Down syndrome; drug cholestasis; intrahepatic cholestasis during pregnancy (jaundice during pregnancy); intrahepatic cholestasis; extrahepatic cholestasis; cholestasis associated with parenteral nutrition (PNAC); cholestasis associated with low phospholipids; lymphedema cholestasis syndrome 1 (LSC1); primary sclerosing cholangitis (PSC); cholangitis associated with immunoglobulin G4; primary biliary cholangitis; cholelithiasis (gallstones); bile lithiasis; choledocholithiasis; gallstone pancreatitis; Caroli disease; malignancy of the bile ducts; a malignant tumor that causes blockage of the biliary tree; biliary strictures; cholangiopathy in AIDS; ischemic cholangiopathy; skin itching due to cholestasis or jaundice; pancreatitis; chronic autoimmune liver disease leading to progressive cholestasis; liver steatosis; alcoholic hepatitis; acute fatty liver; fatty liver during pregnancy; medicinal hepatitis; iron overload disorders; congenital defect in the synthesis of bile acids type 1 (BAS type 1); drug-induced liver injury (DILI); liver fibrosis; congenital fibrosis of the liver; cirrhosis of the liver; histiocytosis of Langerhans cells (LCH); neonatal ichthyosis, sclerosing cholangitis (NISCH); erythropoietic protoporphyria (EPP); adult idiopathic ductopenia (IAD); idiopathic neonatal hepatitis (INH); non-syndromic interlobular bile duct insufficiency (NS PILBD); cirrhosis in children in North American Indians (NAIC); sarcoidosis of the liver; amyloidosis; necrotizing enterocolitis; serum bile acid toxicity, including cardiac arrhythmias (eg, atrial fibrillation) with an abnormal serum bile acid profile, cardiomyopathy associated with cirrhosis of the liver ("cholecardia"), and skeletal muscle wasting associated with cholestatic liver disease; viral hepatitis (including hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D and hepatitis E); hepatocellular carcinoma (hepatoma); cholangiocarcinoma; gastrointestinal cancer associated with bile acids; and cholestasis caused by tumors and neoplasms of the liver, biliary tract and pancreas.
31. Кристаллическая модификация 1 одевиксибата по любому из пп.5-8 для применения при лечении или профилактике синдромов гиперабсорбции (включая абеталипопротеинемию, семейную гипобеталипопротеинемию (FHBL), болезнь удержания хиломикронов (CRD) и ситостеролемию); гипервитаминоза и остеопетроза; гипертонии; клубочковой гиперфильтрации; и кожного зуда при почечной недостаточности.31. Crystal modification 1 of odevixibate according to any one of claims 5 to 8 for use in the treatment or prevention of hyperabsorption syndromes (including abetalipoproteinemia, familial hypobetalipoproteinemia (FHBL), chylomicron retention disease (CRD) and sitosterolemia); hypervitaminosis and osteopetrosis; hypertension; glomerular hyperfiltration; and pruritus in renal failure.