RU2020139281A

RU2020139281A - Системы для электропорации, способы и аппарат

Info

Publication number: RU2020139281A
Application number: RU2020139281A
Authority: RU
Inventors: Джон Ф. РОДРИГЕС; Брендон Данг ФУНГ; Кристофер Г. ТВИТТИ; Джейсон ЦЗИНЬ
Original assignee: Онкосек Медикал Инкорпорейтед
Priority date: 2018-05-02
Filing date: 2019-05-02
Publication date: 2022-06-06

Claims

1. Способ лечения очага поражения в легком субъекта, который нечувствителен или спрогнозирован нечувствительным к терапии анти-PD-1 анти-PD-L1, включающий:

введение в очаг поражения эффективной дозы по меньшей мере одной плазмиды, кодирующей IL-12;

применение электропорационной терапии к очагу поражения; и

введение субъекту эффективной дозы по меньшей мере одного ингибитора контрольных точек иммунного ответа;

причем применение электропорационной терапии включает применение электрического импульса к очагу поражения с использованием системы для электропорации, содержащей:

аппликатор, содержащий:

множество электродов, включающее первый электрод, имеющий первый кончик, и второй электрод, имеющий второй кончик, при этом упомянутое множество электродов выполнены с возможностью перемещения между втянутым положением и выпущенным положением;

при этом расстояние между первым кончиком первого электрода и вторым кончиком второго электрода больше в выпущенном положении, чем во втянутом положении; и

генератор, электрически соединенный с упомянутым множеством электродов,

при этом применение электрического импульса к очагу поражения включает размещение первого электрода и второго электрода в очаге поражения или смежно с ним и доставку электрического импульса от генератора к первому электроду и второму электроду.

2. Способ по п. 1, причем аппликатор дополнительно содержит управляющую часть; вводимую трубку, соединенную с управляющей частью; и исполнительный механизм, находящийся в зацеплении с управляющей частью, причем по меньшей мере часть исполнительного механизма выполнена перемещаемой относительно управляющей части и вводимой трубки для обеспечения перемещения упомянутого множества электродов между втянутым положением и выпущенным положением.

3. Способ по п. 1, причем система для электропорации дополнительно содержит устройство для введения, содержащее одно из жесткого троакара или гибкого эндоскопа, задающего по меньшей мере один рабочий канал, причем по меньшей мере часть аппликатора выполнена с возможностью прохождения через упомянутый по меньшей мере один рабочий канал для доступа к очагу поражения.

4. Способ по п. 3, причем система для электропорации дополнительно содержит устройство доставки лекарственного средства, выполненное с возможностью доставки по меньшей мере одного из упомянутой по меньшей мере одной плазмиды или упомянутого по меньшей мере одного ингибитора контрольных точек иммунного ответа через упомянутый по меньшей мере один рабочий канал устройства для введения.

5. Способ по п. 1, причем аппликатор дополнительно задает канал доставки лекарственного средства, выполненный с возможностью доставки по меньшей мере одного из упомянутой по меньшей мере одной плазмиды или упомянутого по меньшей мере одного ингибитора контрольных точек иммунного ответа к очагу поражения.

6. Способ по п. 1, причем система для электропорации дополнительно содержит по меньшей мере одну роботизированную руку, находящуюся в зацеплении с аппликатором, для управления положением аппликатора во время введения по меньшей мере одного из упомянутой по меньшей мере одной плазмиды, упомянутого по меньшей мере одного ингибитора контрольных точек иммунного ответа или применения электропорационной терапии.

7. Способ по п. 1, причем система для электропорации дополнительно содержит по меньшей мере одно устройство для визуализации, выполненное с возможностью генерирования изображения очага поражения до или во время введения по меньшей мере одного из упомянутой по меньшей мере одной плазмиды, упомянутого по меньшей мере одного ингибитора контрольных точек иммунного ответа или применения электропорационной терапии.

8. Способ по п. 7, причем упомянутое по меньшей мере одно устройство для визуализации содержит компьютерный томограф.

9. Способ по п. 1, причем генератор выполнен с возможностью выдачи низковольтных электрических импульсов.

10. Способ по п. 9, причем электрические импульсы имеют напряженность поля 700 В/см или меньше.

11. Способ по п. 1, причем генератор выполнен с возможностью выдачи высоковольтных электрических импульсов.

12. Способ по п. 1, причем упомянутая по меньшей одна плазмида включает Tavokinogene Telseplasmid.

13. Способ по п. 1, причем ингибитор контрольных точек иммунного ответа вводят систематически.

14. Способ по п. 13, причем ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой антитело к PD-1 или антитело к PD-L1.

15. Способ по п. 13, причем ингибитор контрольных точек иммунного ответа содержит ниволумаб, пембролизумаб, пидилизумаб или MPDL3280A.

16. Система для лечения очага поражения в легком субъекта, который нечувствителен или спрогнозирован нечувствительным к анти-PD-1 или анти-PD-L1 терапии, содержащая:

аппликатор, содержащий множество электродов, включающее первый электрод, имеющий первый кончик, и второй электрод, имеющий второй кончик, причем упомянутое множество электродов выполнены с возможностью перемещения между втянутым положением и выпущенным положением; при этом расстояние между первым кончиком первого электрода и вторым кончиком второго электрода больше в выпущенном положении, чем во втянутом положении.

генератор, электрически соединенный с упомянутым множеством электродов, причем генератор выполнен с возможностью доставки электрического импульса к первому электроду и второму электроду для применения электрического импульса к очагу поражения; и

по меньшей мере одно устройство доставки лекарственного средства, выполненное с возможностью доставки субъекту эффективной дозы по меньшей мере одной плазмиды, кодирующей IL-12, и эффективной дозы по меньшей мере одного ингибитора контрольных точек иммунного ответа.

17. Система по п. 16, причем аппликатор дополнительно содержит управляющую часть; вводимую трубку, соединенную с управляющей частью; и исполнительный механизм, находящийся в зацеплении с управляющей частью, причем по меньшей мере часть исполнительного механизма выполнена перемещаемой относительно управляющей части и вводимой трубки для обеспечения перемещения упомянутого множества электродов между втянутым положением и выпущенным положением.

18. Система по п. 16, дополнительно содержащая устройство для введения, содержащее одно из жесткого троакара или гибкого эндоскопа, задающего по меньшей мере один рабочий канал, причем по меньшей мере часть аппликатора выполнена с возможностью прохождения через упомянутый по меньшей мере один рабочий канал для доступа к очагу поражения.

19. Система по п. 18, дополнительно содержащая устройство доставки лекарственного средства, выполненное с возможностью доставки упомянутой по меньшей мере одной плазмиды через упомянутый по меньшей мере один рабочий канал устройства для введения.

20. Система по п. 16, причем аппликатор дополнительно задает канал доставки лекарственного средства, выполненный с возможностью доставки упомянутой по меньшей мере одной плазмиды к очагу поражения.

21. Система по п. 16, дополнительно содержащая по меньшей мере одну роботизированную руку, находящуюся в зацеплении с аппликатором, для управления положением аппликатора во время введения по меньшей мере одной из упомянутой по меньшей мере одной плазмиды или применения электропорационной терапии.

22. Система по п. 16, дополнительно содержащая по меньшей мере одно устройство для визуализации, выполненное с возможностью генерирования изображения очага поражения до или во время введения по меньшей мере одной из упомянутой по меньшей мере одной плазмиды или применения электропорационной терапии.

23. Система по п. 22, причем упомянутое по меньшей мере одно устройство для визуализации содержит компьютерный томограф.

24. Система по п. 16, причем генератор выполнен с возможностью выдачи низковольтных электрических импульсов.

25. Система по п. 24, причем электрические импульсы имеют напряженность поля 700 В/см или меньше.

26. Система по п. 16, причем генератор выполнен с возможностью выдачи высоковольтных электрических импульсов.

27. Система по п. 16, причем упомянутая по меньшей одна плазмида включает Tavokinogene Telseplasmid.

28. Способ лечения очага поражения в легком субъекта, включающий:

введение в очаг поражения эффективной дозы по меньшей мере одного лечебного препарата;

применение электропорационной терапии к очагу поражения, причем электропорационная терапия включает применение электрического импульса к очагу поражения с использованием системы для электропорации, содержащей:

аппликатор, содержащий:

29. Способ по п. 28, причем аппликатор дополнительно содержит управляющую часть; вводимую трубку, соединенную с управляющей частью; и исполнительный механизм, находящийся в зацеплении с управляющей частью, причем по меньшей мере часть исполнительного механизма выполнена перемещаемой относительно управляющей части и вводимой трубки для обеспечения перемещения упомянутого множества электродов между втянутым положением и выпущенным положением.

30. Способ по п. 28, причем система для электропорации дополнительно содержит устройство для введения, задающее по меньшей мере один рабочий канал, при этом по меньшей мере часть аппликатора выполнена с возможностью прохождения через упомянутый по меньшей мере один рабочий канал для доступа к очагу поражения.

31. Способ по п. 30, причем система для электропорации дополнительно содержит устройство доставки лекарственного средства, выполненное с возможностью доставки по меньшей мере одного лечебного препарата через упомянутый по меньшей мере один рабочий канал устройства для введения.

32. Способ по п. 28, причем аппликатор дополнительно задает канал доставки лекарственного средства, выполненный с возможностью доставки по меньшей мере одного лечебного препарата к очагу поражения.

33. Способ по п. 28, причем система для электропорации дополнительно содержит по меньшей мере одну роботизированную руку, находящуюся в зацеплении с аппликатором, для управления положением аппликатора во время введения по меньшей мере одного из упомянутого по меньшей мере одного лечебного препарата или применения электропорационной терапии.

34. Способ по п. 28, причем система для электропорации дополнительно содержит по меньшей мере одно устройство для визуализации, выполненное с возможностью генерирования изображения очага поражения до или во время введения по меньшей мере одного из упомянутого по меньшей мере одного лечебного препарата или применения электропорационной терапии.

35. Способ по п. 28, причем генератор выполнен с возможностью выдачи низковольтных электрических импульсов.

36. Способ по п. 35, причем электрические импульсы имеют напряженность поля 700 В/см или меньше.

37. Способ по п. 28, причем генератор выполнен с возможностью выдачи высоковольтных электрических импульсов.

38. Способ по п. 28, причем введение субъекту эффективной дозы упомянутого по меньшей мере одного лечебного препарата включает введение эффективной дозы по меньшей мере одной плазмиды, кодирующей цитокин.

39. Способ по п. 38, причем по меньшей одна плазмида включает Tavokinogene Telseplasmid.

40. Способ по п. 38, причем введение субъекту эффективной дозы упомянутого по меньшей мере одного лечебного препарата дополнительно включает введение субъекту эффективной дозы по меньшей мере одного ингибитора контрольных точек иммунного ответа.

41. Способ по п. 28, дополнительно включающий введение части аппликатора в легкое субъекта через пищевод субъекта.

42. Система для лечения очага поражения в легком субъекта, содержащая:

аппликатор, содержащий множество электродов, включающее первый электрод, имеющий первый кончик, и второй электрод, имеющий второй кончик, причем упомянутое множество электродов выполнены с возможностью перемещения между втянутым положением и выпущенным положением; при этом расстояние между первым кончиком первого электрода и вторым кончиком второго электрода больше в выпущенном положении, чем во втянутом положении; и

по меньшей мере один канал доставки лекарственного средства, выполненный с возможностью доставки субъекту эффективной дозы по меньшей мере одного лечебного препарата.

43. Система по п. 42, причем аппликатор дополнительно содержит управляющую часть; вводимую трубку, соединенную с управляющей частью; и исполнительный механизм, находящийся в зацеплении с управляющей частью, причем по меньшей мере часть исполнительного механизма выполнена перемещаемой относительно управляющей части и вводимой трубки для обеспечения перемещения упомянутого множества электродов между втянутым положением и выпущенным положением.

44. Система по п. 42, дополнительно содержащая устройство для введения, задающее по меньшей мере один рабочий канал, при этом по меньшей мере часть аппликатора выполнена с возможностью прохождения через упомянутый по меньшей мере один рабочий канал для доступа к очагу поражения.

45. Система по п. 44, дополнительно содержащая устройство доставки лекарственного средства, выполненное с возможностью доставки упомянутого по меньшей мере одного лечебного препарата через упомянутый по меньшей мере один рабочий канал устройства для введения.

46. Система по п. 44, причем устройство для введения содержит бронхоскоп, и при этом аппликатор является по меньшей мере частично гибким.

47. Система по п. 42, причем аппликатор дополнительно задает канал доставки лекарственного средства, выполненный с возможностью доставки упомянутого по меньшей мере одного лечебного препарата к очагу поражения.

48. Система по п. 42, дополнительно содержащая по меньшей мере одну роботизированную руку, находящуюся в зацеплении с аппликатором, для управления положением аппликатора во время доставки по меньшей мере одного из упомянутого по меньшей мере одного лечебного препарата или применения электропорационной терапии.

49. Система по п. 42, дополнительно содержащая по меньшей мере одно устройство для визуализации, выполненное с возможностью генерирования изображения очага поражения до или во время доставки по меньшей мере одного из упомянутого по меньшей мере одного лечебного препарата или применения электропорационной терапии.

50. Система по п. 42, причем генератор выполнен с возможностью выдачи низковольтных электрических импульсов.

51. Система по п. 50, причем электрические импульсы имеют напряженность поля 700 В/см или меньше.

52. Система по п. 42, причем генератор выполнен с возможностью выдачи высоковольтных электрических импульсов.

53. Способ лечения висцерального очага поражения в поджелудочной железе субъекта, включающий:

введение субъекту эффективной дозы по меньшей мере одного лечебного препарата;

применение электропорационной терапии к висцеральному очагу поражения, причем электропорационная терапия включает применение электрического импульса к висцеральному очагу поражения с использованием системы для электропорации, содержащей:

аппликатор, содержащий:

при этом применение электрического импульса к висцеральному очагу поражения включает размещение первого электрода и второго электрода в висцеральном очаге поражения или смежно с ним и доставку электрического импульса от генератора к первому электроду и второму электроду.

54. Способ по п. 53, причем аппликатор дополнительно содержит управляющую часть; вводимую трубку, соединенную с управляющей частью; и исполнительный механизм, находящийся в зацеплении с управляющей частью, причем по меньшей мере часть исполнительного механизма выполнена перемещаемой относительно управляющей части и вводимой трубки для обеспечения перемещения упомянутого множества электродов между втянутым положением и выпущенном положением.

55. Способ по п. 53, причем система для электропорации дополнительно содержит устройство для введения, задающее по меньшей мере один рабочий канал, при этом по меньшей мере часть аппликатора выполнена с возможностью прохождения через упомянутый по меньшей мере один рабочий канал для доступа к висцеральному очагу поражения.

56. Способ по п. 55, причем система для электропорации дополнительно содержит устройство доставки лекарственного средства, выполненное с возможностью доставки упомянутого по меньшей мере одного лечебного препарата через упомянутый по меньшей мере один рабочий канал устройства для введения.

57. Способ по п. 55, причем устройство для введения содержит эндоскоп, и при этом аппликатор является по меньшей мере частично гибким.

58. Способ по п. 53, причем аппликатор дополнительно задает канал доставки лекарственного средства, выполненный с возможностью доставки упомянутого по меньшей мере одного лечебного препарата к висцеральному очагу поражения.

59. Способ по п. 53, причем система для электропорации дополнительно содержит по меньшей мере одну роботизированную руку, находящуюся в зацеплении с аппликатором, для управления положением аппликатора во время введения по меньшей мере одного из упомянутого по меньшей мере одного лечебного препарата или применения электропорационной терапии.

60. Способ по п. 53, причем система для электропорации дополнительно содержит по меньшей мере одно устройство для визуализации, выполненное с возможностью генерирования изображения висцерального очага поражения до или во время введения по меньшей мере одного из упомянутого по меньшей мере одного лечебного препарата или применения электропорационной терапии.

61. Способ по п. 60, причем по меньшей мере одно устройство для визуализации содержит компьютерный томограф.

62. Способ по п. 53, причем генератор выполнен с возможностью выдачи низковольтных электрических импульсов.

63. Способ по п. 62, причем электрические импульсы имеют напряженность поля 700 В/см или меньше.

64. Способ по п. 53, причем генератор выполнен с возможностью выдачи высоковольтных электрических импульсов.

65. Способ по п. 53, причем введение субъекту эффективной дозы упомянутого по меньшей мере одного лечебного препарата включает введение эффективной дозы по меньшей мере одной плазмиды, кодирующей цитокин.

66. Способ по п. 65, причем по меньшей одна плазмида включает Tavokinogene Telseplasmid.

67. Способ по п. 65, причем введение субъекту эффективной дозы упомянутого по меньшей мере одного лечебного препарата дополнительно включает введение субъекту эффективной дозы по меньшей мере одного ингибитора контрольных точек иммунного ответа.

68. Способ по п. 53, причем аппликатор дополнительно содержит прокалывающий кончик, при этом способ дополнительно включает:

введение части аппликатора в желудок субъекта;

прокалывание стенки желудка прокалывающим кончиком; и

перемещение упомянутого множества электродов из втянутого положения в выпущенное положение.

69. Система для лечения висцерального очага поражения в поджелудочной железе субъекта, содержащая:

аппликатор, содержащий множество электродов, включающее первый электрод, имеющий первый кончик, и второй электрод, имеющий второй кончик, причем упомянутое множество электродов выполнены с возможностью перемещения между втянутым положением и выпущенным положением в ответ на приведение в действие исполнительным механизмом; при этом расстояние между первым кончиком первого электрода и вторым кончиком второго электрода больше в выпущенном положении, чем во втянутом положении; и

генератор, электрически соединенный с упомянутым множеством электродов, причем генератор выполнен с возможностью доставки электрического импульса к первому электроду и второму электроду для применения электрического импульса к висцеральному очагу поражения; и

70. Система по п. 69, причем аппликатор дополнительно содержит управляющую часть; вводимую трубку, соединенную с управляющей частью; и исполнительный механизм, находящийся в зацеплении с управляющей частью, причем по меньшей мере часть исполнительного механизма выполнена перемещаемой относительно управляющей части и вводимой трубки для обеспечения перемещения упомянутого множества электродов между втянутым положением и выпущенным положением.

71. Система по п. 69, дополнительно содержащая устройство для введения, задающее по меньшей мере один рабочий канал, при этом по меньшей мере часть аппликатора выполнена с возможностью прохождения через упомянутый по меньшей мере один рабочий канал для доступа к висцеральному очагу поражения.

72. Система по п. 71, дополнительно содержащая устройство доставки лекарственного средства, выполненное с возможностью доставки упомянутого по меньшей мере одного лечебного препарата через упомянутый по меньшей мере один рабочий канал устройства для введения.

73. Система по п. 71, причем устройство для введения содержит бронхоскоп, и при этом аппликатор является по меньшей мере частично гибким.

74. Система по п. 69, причем аппликатор дополнительно задает канал доставки лекарственного средства, выполненный с возможностью доставки упомянутого по меньшей мере одного лечебного препарата к висцеральному очагу поражения.

75. Система по п. 69, дополнительно содержащая по меньшей мере одну роботизированную руку, находящуюся в зацеплении с аппликатором, для управления положением аппликатора во время доставки по меньшей мере одного из упомянутого по меньшей мере одного лечебного препарата или применения электропорационной терапии.

76. Система по п. 69, дополнительно содержащая по меньшей мере одно устройство для визуализации, выполненное с возможностью генерирования изображения висцерального очага поражения до или во время доставки по меньшей мере одного из упомянутого по меньшей мере одного лечебного препарата или применения электропорационной терапии.

77. Система по п. 76, причем по меньшей мере одно устройство для визуализации содержит компьютерный томограф.

78. Система по п. 69, причем генератор выполнен с возможностью выдачи низковольтных электрических импульсов.

79. Система по п. 78, причем электрические импульсы имеют напряженность поля 700 В/см или меньше.

80. Система по п. 69, причем генератор выполнен с возможностью выдачи высоковольтных электрических импульсов.

81. Система по п. 69, причем аппликатор дополнительно содержит прокалывающий кончик, выполненный с возможностью прокалывания стенки желудка субъекта для введения по меньшей мере одного из упомянутого по меньшей мере одного лечебного препарата или электрического импульса в висцеральный очаг поражения в поджелудочной железе или вблизи него.

82. Способ лечения очага поражения субъекта, включающий:

аппликатор, содержащий множество электродов, включающее первый электрод, имеющий первый кончик, и второй электрод, имеющий второй кончик; и

83. Способ по п. 82, причем упомянутое множество электродов выполнены с возможностью перемещения между втянутым положением и выпущенным положением, и при этом расстояние между первым кончиком первого электрода и вторым кончиком второго электрода больше в выпущенном положении, чем во втянутом положении.

84. Способ по п. 83, причем аппликатор дополнительно содержит управляющую часть; вводимую трубку, соединенную с управляющей частью; и исполнительный механизм, находящийся в зацеплении с управляющей частью, причем по меньшей мере часть исполнительного механизма выполнена перемещаемой относительно управляющей части и вводимой трубки для обеспечения перемещения упомянутого множества электродов между втянутым положением и выпущенным положением.

85. Способ по п. 82, причем система для электропорации дополнительно содержит устройство для введения, задающее по меньшей мере один рабочий канал, при этом по меньшей мере часть аппликатора выполнена с возможностью прохождения через упомянутый по меньшей мере один рабочий канал для доступа к очагу поражения.

86. Способ по п. 85, причем система для электропорации дополнительно содержит устройство доставки лекарственного средства, выполненное с возможностью доставки упомянутого по меньшей мере одного лечебного препарата через упомянутый по меньшей мере один рабочий канал устройства для введения.

87. Способ по п. 85, причем устройство для введения содержит эндоскоп, и при этом аппликатор является по меньшей мере частично гибким.

88. Способ по п. 85, причем устройство для введения содержит троакар, и при этом аппликатор является практически жестким.

89. Способ по п. 82, причем аппликатор дополнительно определяет канал доставки лекарственного средства, выполненный с возможностью доставки упомянутого по меньшей мере одного лечебного препарата к очагу поражения.

90. Способ по п. 82, причем система для электропорации дополнительно содержит по меньшей мере одну роботизированную руку, находящуюся в зацеплении с аппликатором, для управления положением аппликатора во время введения по меньшей мере одного из упомянутого по меньшей мере одного лечебного препарата или применения электропорационной терапии.

91. Способ по п. 82, причем система для электропорации дополнительно содержит по меньшей мере одно устройство для визуализации, выполненное с возможностью генерирования изображения очага поражения до или во время введения по меньшей мере одного из упомянутого по меньшей мере одного лечебного препарата или применения электропорационной терапии.

92. Способ по п. 82, причем генератор выполнен с возможностью выдачи низковольтных электрических импульсов.

93. Способ по п. 92, причем электрические импульсы имеют напряженность поля 700 В/см или меньше.

94. Способ по п. 82, причем генератор выполнен с возможностью выдачи высоковольтных электрических импульсов.

95. Способ по п. 82, причем лечение очага поражения включает введение эффективной дозы по меньшей мере одной плазмиды, кодирующей цитокин.

96. Способ по п. 95, причем цитокин включает IL-12.

97. Способ по п. 95, причем упомянутая по меньшей одна плазмида включает Tavokinogene Telseplasmid.

98. Способ по п. 95, причем лечение очага поражения дополнительно включает введение субъекту эффективной дозы по меньшей мере одного ингибитора контрольных точек иммунного ответа.

99. Способ по п. 82, причем лечебный препарат содержит по меньшей мере одну плазмиду, кодирующую иммуномодулирующий полипептид.

100. Способ по п. 99, причем иммуномодулирующий полипептид включает цитокин, костимулирующую молекулу, генетический адъювант, антиген, слитый полипептид на основе генетического адъюванта и антигена, хемокин или антигенсвязывающий полипептид.

101. Способ по п. 100, причем иммуномодулирующий полипептид содержит: CXCL9, scFy к анти-CD3 или scFy к анти-CTLA.

102. Система для лечения очага поражения субъекта, содержащая:

103. Система по п. 102, причем упомянутое множество электродов выполнены с возможностью перемещения между втянутым положением и выпущенным положением, и при этом расстояние между первым кончиком первого электрода и вторым кончиком второго электрода больше в выпущенном положении, чем во втянутом положении.

104. Система по п. 103, причем аппликатор дополнительно содержит управляющую часть; вводимую трубку, соединенную с управляющей частью; и исполнительный механизм, находящийся в зацеплении с управляющей частью, причем по меньшей мере часть исполнительного механизма выполнена перемещаемой относительно управляющей части и вводимой трубки для обеспечения перемещения упомянутого множества электродов между втянутым положением и выпущенным положением.

105. Система по п. 102, дополнительно содержащая устройство для введения, задающее по меньшей мере один рабочий канал, при этом по меньшей мере часть аппликатора выполнена с возможностью прохождения через упомянутый по меньшей мере один рабочий канал для доступа к очагу поражения.

106. Система по п. 105, дополнительно содержащая устройство доставки лекарственного средства, выполненное с возможностью доставки упомянутого по меньшей мере одного лечебного препарата через упомянутый по меньшей мере один рабочий канал устройства для введения.

107. Система по п. 105, причем устройство для введения содержит эндоскоп, и при этом аппликатор является по меньшей мере частично гибким.

108. Система по п. 105, причем устройство для введения содержит троакар, и при этом аппликатор является практически жестким.

109. Система по п. 102, причем аппликатор дополнительно задает канал доставки лекарственного средства, выполненный с возможностью доставки упомянутого по меньшей мере одного лечебного препарата к очагу поражения.

110. Система по п. 102, дополнительно содержащая по меньшей мере одну роботизированную руку, находящуюся в зацеплении с аппликатором, для управления положением аппликатора во время доставки по меньшей мере одного из упомянутого по меньшей мере одного лечебного препарата или электрического импульса.

111. Система по п. 102, дополнительно содержащая по меньшей мере одно устройство для визуализации, выполненное с возможностью генерирования изображения очага поражения до или во время доставки по меньшей мере одного из упомянутого по меньшей мере одного лечебного препарата или электрического импульса.

112. Система по п. 111, причем по меньшей мере одно устройство для визуализации содержит компьютерный томограф.

113. Система по п. 102, причем генератор выполнен с возможностью выдачи низковольтных электрических импульсов.

114. Система по п. 113, причем электрические импульсы имеют напряженность поля 700 В/см или меньше.

115. Система по п. 102, причем генератор выполнен с возможностью выдачи высоковольтных электрических импульсов.

116. Система по п. 102, причем лечение очага поражения включает доставку эффективной дозы по меньшей мере одной плазмиды, кодирующей цитокин.

117. Система по п. 116, причем упомянутая по меньшей одна плазмида включает Tavokinogene Telseplasmid.

118. Система по п. 116, причем доставка к очагу поражения эффективной дозы упомянутого по меньшей мере одного лечебного препарата дополнительно включает доставку субъекту эффективной дозы по меньшей мере одного ингибитора контрольных точек иммунного ответа.

119. Система по п. 102, причем лечебный препарат содержит по меньшей мере одну плазмиду, кодирующую иммуномодулирующий полипептид.

120. Система по п. 119, причем иммуномодулирующий полипептид включает цитокин, костимулирующую молекулу, генетический адъювант, антиген, слитый полипептид на основе генетического адъюванта и антигена, хемокин или антигенсвязывающий полипептид.

121. Система по п. 120, причем иммуномодулирующий полипептид содержит: CXCL9, scFv анти-CD3 или scFv анти-CTLA-4.

122. Аппликатор для электропорации, содержащий:

управляющую часть;

вводимую трубку, соединенную с управляющей частью;

исполнительный механизм, находящийся в зацеплении с управляющей частью, причем по меньшей мере часть исполнительного механизма выполнена перемещаемой относительно управляющей части и вводимой трубки; и

множество электродов, включающее первый электрод, имеющий первый кончик, и второй электрод, имеющий второй кончик, при этом упомянутое множество электродов выполнены с возможностью перемещения между втянутым положением и выпущенным положением в ответ на приведение в действие исполнительным механизмом;

при этом расстояние между первым кончиком первого электрода и вторым кончиком второго электрода больше в выпущенном положении, чем во втянутом положении.

123. Аппликатор по п. 122, причем первый кончик и второй кончик полностью скрыты внутри вводимой трубки во втянутом положении, и при этом по меньшей мере первый кончик и второй кончик выполнены так, что они проходят из вводимой трубки в смежную ткань в выпущенном положении.

124. Аппликатор по п. 122, причем в выпущенном положении расстояние между первым кончиком первого электрода и вторым кончиком второго электрода больше внешнего диаметра дистального конца вводимой трубки.

125. Аппликатор по п. 122, причем вводимая трубка содержит первый наклонный канал и второй наклонный канал, заданные на дистальном конце вводимой трубки,

при этом каждый из первого наклонного канала и второго наклонного канала ориентирован под острым углом к продольной оси вводимой трубки,

причем первый электрод выполнен с возможностью проходить по меньшей мере частично через первый наклонный канал в выпущенном положении,

причем второй электрод выполнен с возможностью проходить по меньшей мере частично через второй наклонный канал в выпущенном положении,

при этом во втянутом положении первый электрод и второй электрод расположены параллельно друг другу внутри вводимой трубки, и

при этом в выпущенном положении по меньшей мере часть первого электрода и по меньшей мере часть второго электрода расположены под соответствующими острыми углами первого наклонного канала и второго наклонного канала.

126. Аппликатор по п. 122, дополнительно содержащий:

баллон, находящийся в зацеплении с первым электродом и вторым электродом, причем баллон расположен полностью внутри вводимой трубки во втянутом положении, и при этом баллон расположен по меньшей мере частично снаружи вводимой трубки в выпущенном положении.

127. Аппликатор по п. 122, причем по меньшей мере часть первого электрода и второго электрода содержит нитинол, при этом нитинол выполнен с возможностью изменения формы в случае, когда упомянутое множество электродов находятся в выпущенном положении, и при этом нитинол выполнен с возможностью изменения формы при температуре выше температуры тела человека.

128. Аппликатор по п. 122, дополнительно содержащий нитиноловую гильзу, прикрепленную к каждому из первого электрода и второго электрода, при этом нитинол выполнен с возможностью изменения формы в случае, когда упомянутое множество электродов находятся в выпущенном положении, и при этом нитинол выполнен с возможностью изменения формы при температуре выше температуры тела человека.

129. Аппликатор по п. 122, причем первый электрод и второй электрод являются нелинейными.

130. Аппликатор по п. 122, дополнительно содержащий:

держатель, расположенный с возможностью перемещения по меньшей мере частично внутри вводимой трубки, причем каждый из первого электрода и второго электрода по меньшей мере частично расположен внутри держателя, при этом держатель задает первую часть, связанную с первым электродом, и вторую часть, связанную со вторым электродом, и при этом первая часть и вторая часть выполнены с возможностью радиального раздвижения друг от друга при перемещении из втянутого положения в раздвинутое положение.

131. Аппликатор по п. 130, дополнительно содержащий внутренний элемент, выполненный с возможностью приема усилия от исполнительного механизма для раздвижения первой части и второй части держателя радиально наружу.

132. Аппликатор по п. 130, дополнительно содержащий пружину, расположенную между первой частью и второй частью, причем пружина выполнена с возможностью раздвижения первой части и второй части держателя радиально наружу.

133. Аппликатор по п. 122, дополнительно содержащий канал доставки лекарственного средства, выполненный с возможностью проточного соединения устройства доставки лекарственного средства с целевым участком посредством вводимой трубки аппликатора.

134. Аппликатор по п. 133, причем исполнительный механизм выполнен с возможностью смещения канала доставки лекарственного средства в направлении целевого участка.

135. Аппликатор по п. 134, причем канал доставки лекарственного средства выполнен с возможностью перемещения между втянутым положением канала доставки лекарственного средства и выпущенным положением канала доставки лекарственного средства одновременно с упомянутым множеством электродов в ответ на приведение в действие исполнительным механизмом.

136. Аппликатор по п. 122, причем вводимая трубка задает прокалывающий кончик на дистальном конце.

137. Аппликатор по п. 122, причем вводимая трубка содержит гибкую часть, причем гибкая часть выполнена с возможностью направления дистального конца вводимой трубки.

138. Аппликатор по п. 137, причем вводимая трубка содержит жесткую часть, причем жесткая часть расположена между дистальным концом вводимой трубки и управляющей частью аппликатора, при этом аппликатор содержит по меньшей мере один кабель, расположенный внутри вводимой трубки, и при этом упомянутый по меньшей мере один кабель прикреплен к аппликатору между дистальным концом вводимой трубки и жесткой частью для направления дистального конца вводимой трубки.

139. Система для электропорации, содержащая:

аппликатор, содержащий:

управляющую часть;

при этом расстояние между первым кончиком первого электрода и вторым кончиком второго электрода больше в выпущенном положении, чем во втянутом положении;

устройство для введения, задающее рабочий канал, при этом по меньшей мере часть вводимой трубки аппликатора выполнена с возможностью прохождения через рабочий канал;

генератор, электрически соединенный с упомянутым множеством электродов, причем генератор выполнен с возможностью доставки электрических сигналов к упомянутому множеству электродов; и

устройство доставки лекарственного средства, выполненное с возможностью доставки одного или более лечебных препаратов через рабочий канал устройства для введения.

140. Система по п. 139, причем в выпущенном положении расстояние между первым кончиком первого электрода и вторым кончиком второго электрода больше внутреннего диаметра рабочего канала.

141. Система по п. 139, причем во втянутом положении часть вводимой трубки и множество электродов выполнены с возможностью прохождения через рабочий канал устройства для введения.

142. Система по п. 139, дополнительно содержащая процессор, выполненный с возможностью обеспечения передачи генератором электрических сигналов на первый электрод и второй электрод и приема электрических сигналов, указывающих на полное сопротивление ткани, расположенной между первым электродом и вторым электродом.

143. Система по п. 139, причем устройство для введения содержит эндоскоп.

144. Система по п. 143, причем эндоскоп включает бронхоскоп.

145. Система по п. 139, причем аппликатор дополнительно содержит канал доставки лекарственного средства, выполненный с возможностью проточного соединения устройства доставки лекарственного средства с целевым участком посредством вводимой трубки аппликатора.

146. Система по п. 145, причем исполнительный механизм выполнен с возможностью смещения канала доставки лекарственного средства в направлении целевого участка.

147. Система по п. 146, причем канал доставки лекарственного средства выполнен с возможностью перемещения между втянутым положением канала доставки лекарственного средства и выпущенным положением канала доставки лекарственного средства одновременно с упомянутым множеством электродов в ответ на приведение в действие исполнительным механизмом.

148. Система по п. 139, причем вводимая трубка содержит гибкую часть, причем гибкая часть выполнена с возможностью направления дистального конца вводимой трубки.

149. Система по п. 148, причем вводимая трубка содержит жесткую часть, причем жесткая часть расположена между дистальным концом вводимой трубки и управляющей частью аппликатора, при этом аппликатор содержит по меньшей мере один кабель, расположенный внутри вводимой трубки, и при этом упомянутый по меньшей мере один кабель прикреплен к аппликатору между дистальным концом вводимой трубки и жесткой частью для направления дистального конца вводимой трубки.

150. Система по п. 139, причем аппликатор содержит канал доставки лекарственного средства, и причем устройство доставки лекарственного средства выполнено с возможностью доставки одного или более лечебных препаратов посредством канала доставки лекарственного средства.

151. Способ лечения опухоли, включающий:

введение устройства для введения в пациента до тех пор, пока дистальный конец устройства для введения не будет расположен смежно с целевым участком;

введение вводимой трубки аппликатора в рабочий канал устройства для введения, так что дистальный конец вводимой трубки, содержащий множество электродов, расположен смежно с целевым участком;

введение лечебного препарата из устройства доставки лекарственного средства в целевой участок посредством рабочего канала устройства для введения;

доставку одного или более электрических импульсов от генератора к электродам для электропорации ткани на целевом участке; и

извлечение аппликатора и устройства для введения из пациента.

152. Способ по п. 151, причем введение лечебного препарата включает введение части устройства доставки лекарственного средства в рабочий канал устройства для введения, так что часть устройства доставки лекарственного средства расположена смежно с целевым участком; и

причем способ дополнительно включает извлечение части устройства доставки лекарственного средства из устройства для введения.

153. Способ по п. 151, причем введение вводимой трубки аппликатора в рабочий канал дополнительно включает размещение канала доставки лекарственного средства смежно с целевым участком.

154. Способ по п. 153, дополнительно включающий приведение в действие аппликатора с перемещением упомянутого множества электродов и канала доставки лекарственного средства в выпущенное положение после введения вводимой трубки и до введения лечебного препарата или доставки упомянутого одного или более электрических импульсов.

155. Способ лечения субъекта с опухолью, включающий:

a) введение субъекту эффективной дозы лечебного препарата; и

b) применение электропорационной терапии к опухоли, причем электропорационная терапия включает применение электрического импульса к опухоли с использованием системы по любому из пп. 102-121 или 139-150.

156. Способ по п. 155, причем лечебный препарат вводят посредством устройства доставки лекарственного средства аппликатора.

157. Способ по п. 155, причем лечебный препарат содержит вектор экспрессии, кодирующий терапевтический полипептид.

158. Способ по п. 157, причем вектор экспрессии кодирует одно или более из костимулирующего полипептида, иммуномодулирующего полипептида, иммуностимулирующего цитокина, ингибитора контрольных точек иммунного ответа, адъюванта, антигена, слитого полипептида на основе генетического адъюванта и антигена, хемокина или антигенсвязывающих полипептидов.

159. Способ по п. 158, причем костимулирующую молекулу выбирают из группы, состоящей из: агонистов GITR, CD137, CD134, CD40L и CD27.

160. Способ по п. 158, причем вектор экспрессии кодирует полипептид, содержащий CXCL9, scFv анти-CD3 или scFv анти-CTLA-4.

161. Способ по п. 158, причем иммуностимулирующий цитокин выбирают из группы, состоящей из: TNFα, IL-1, IL-10, IL-12, IL-12 p35, IL-12 p40, IL-15, IL-15Rα, IL-23, IL-27, IFNα, IFNβ, IFNγ, IL-2, IL-4, IL-5, IL-7, IL-9, IL-21, TGFβ и комбинации любых двух из TNFα, IL-1, IL-10, IL-12, IL-12 p35, IL-12 p40, IL-15, IL-15Rα, IL-23, IL-27, IFNα, IFNβ, IFNγ, IL-2, IL-4, IL-5, IL-7, IL-9, IL-21, TGFβ.

162. Способ по п. 155, причем способ дополнительно включает введение эффективной дозы ингибитора контрольных точек иммунного ответа субъекту.

163. Способ по п. 162, причем ингибитор контрольных точек иммунного ответа вводят систематически.

164. Способ по п. 162, причем ингибитор контрольных точек иммунного ответа кодирован на векторе экспрессии, кодирующем иммуностимулирующий цитокин, или на втором векторе экспрессии и доставляется в злокачественную опухоль с помощью электропорационной терапии.

165. Способ по п. 162, причем ингибитор контрольных точек иммунного ответа вводят до электропорации иммуностимулирующего цитокина, одновременно с ней и/или после нее.

166. Способ по п. 157, причем вектор экспрессии содержит:

a) P - A - T- C,

b) P - A - T - B - T - C, или

c) P - C - T - A -T - B,

при этом P - промотор, T - элемент трансляционной модификации, A кодирует иммуномодулирующую молекулу, цепь иммуномодулирующей молекулы или костимулирующую молекулу, B кодирует иммуномодулирующую молекулу, цепь иммуномодулирующей молекулы или костимулирующую молекулу, и C кодирует иммуномодулирующую молекулу, цепь иммуномодулирующей молекулы, костимулирующую молекулу, генетический адъювант, антиген, слитый полипептид на основе генетического адъюванта и антигена, хемокин или антигенсвязывающий полипептид.

167. Способ по п. 166, причем вектор экспрессии кодирует полипептид, содержащий CXCL9, scFv анти-CD3 или scFv анти-CTLA-4.

168. Способ по п. 157, дополнительно включающий прокалывание ткани дистальным концом аппликатора для доступа к опухоли.

169. Способ уменьшения вероятности рецидива роста опухолевых клеток в ткани млекопитающего, включающий:

a) введение лечебного препарата в опухоль и/или ткань границы опухоли;

b) применение электропорационной терапии к опухоли и/или ткани границы опухоли с использованием генератора и аппликатора по любому из пп. 102-150.

170. Способ по п. 169, причем введение лечебного препарата включает введение инъекцией вектора экспрессии, кодирующего лечебный препарат, в опухоль и/или ткань границы опухоли.

171. Способ по п. 169, причем электропорационную терапию применяют до или после хирургической резекции или абляции опухоли.

172. Способ по п. 169, причем генератор включает низковольтный генератор.

173. Способ по п. 172, причем электропорационную терапию применяют с помощью низковольтного генератора, создающего электрическое поле напряженностью 400 В/см или меньше.

174. Способ по п. 169, причем генератор включает высоковольтный генератор.

175. Способ лечения субъекта с опухолью, включающий:

введение субъекту эффективной дозы по меньшей мере одного лечебного препарата на основе ДНК;

трансфекцию упомянутым по меньшей мере одним лечебным препаратом на основе ДНК множества клеток опухоли с помощью аппликатора для электропорации и генератора;

причем генератор выполнен с возможностью подачи низковольтных электропорационных импульсов к опухоли с помощью аппликатора для электропорации; и

при этом 8-10% упомянутого по меньшей мере одного лечебного препарата на основе ДНК трансфицируют в клетки опухоли.

176. Способ по п. 175, причем аппликатор содержит:

управляющую часть;

177. Способ по п. 176, причем генератор электрически соединен с упомянутым множеством электродов, при этом генератор выполнен с возможностью доставки электрических сигналов к упомянутому множеству электродов.

178. Способ по п. 175, причем каждый низковольтный электропорационный импульс характеризуется продолжительностью 1 мс или больше.

179. Способ по п. 178, причем каждый низковольтный электропорационный импульс характеризуется продолжительностью от 0,5 мс до 1 с.

180. Способ по п. 175, причем низковольтные электропорационные импульсы имеют напряжение 600 В или меньше.

181. Способ по п. 180, причем низковольтные электропорационные импульсы имеют напряжение от 600 В до 5 В.

182. Способ по п. 175, причем низковольтные электропорационные импульсы имеют напряженность поля 700 В/см или меньше.

183. Способ лечения субъекта с опухолью, включающий:

причем генератор выполнен с возможностью подачи высоковольтных электропорационных импульсов к опухоли с помощью аппликатора для электропорации; и

184. Способ повышения чувствительности к терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа у субъекта, включающий:

введение инъекцией в опухоль у субъекта эффективной дозы по меньшей мере одной плазмиды, кодирующей цитокин; и

применение электропорационной терапии к опухоли.

185. Способ по п. 184, причем опухоль находится в печени.

186. Способ по п. 185, причем опухоль представляет собой гепатоцеллюлярную карциному.

187. Способ по п. 185, причем цитокин выбирают из группы, состоящей из: TNFα, IL-1, IL-10, IL-12, IL-12 p35, IL-12 p40, IL-15, IL-15Rα, IL-23, IL-27, IFNα, IFNβ, IFNγ, IL-2, IL-4, IL-5, IL-7, IL-9, IL-21, TGFβ и комбинации любых двух из TNFα, IL-1, IL-10, IL-12, IL-12 p35, IL-12 p40, IL-15, IL-15Rα, IL-23, IL-27, IFNα, IFNβ, IFNγ, IL-2, IL-4, IL-5, IL-7, IL-9, IL-21, TGFβ.

188. Способ по п. 184, причем цитокин представляет собой IL-12.

189. Способ по п. 184, причем у субъекта была, имеется или спрогнозирована имеющейся низкая чувствительность или нечувствительность к терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа.

190. Способ по п. 184, причем модуляция терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа дополнительно включает введение субъекту эффективной дозы по меньшей мере одного ингибитора контрольных точек иммунного ответа.

191. Система на основе троакара для электропорации, содержащая:

аппликатор, содержащий:

управляющую часть;

троакар, задающий рабочий канал, при этом по меньшей мере часть вводимой трубки аппликатора выполнена с возможностью прохождения через рабочий канал;

устройство доставки лекарственного средства, выполненное с возможностью доставки одного или более лечебных препаратов через рабочий канал троакара.