RU2020114744A - Способы и композиции для эффективной доставки через множество биобарьеров - Google Patents

Способы и композиции для эффективной доставки через множество биобарьеров Download PDF

Info

Publication number
RU2020114744A
RU2020114744A RU2020114744A RU2020114744A RU2020114744A RU 2020114744 A RU2020114744 A RU 2020114744A RU 2020114744 A RU2020114744 A RU 2020114744A RU 2020114744 A RU2020114744 A RU 2020114744A RU 2020114744 A RU2020114744 A RU 2020114744A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
peptide
mini
nanodrug
blood
crossing
Prior art date
Application number
RU2020114744A
Other languages
English (en)
Inventor
Эггехард ХОЛЛЕР
Юлия И. ЛЮБИМОВА
Кит Л. БЛЭК
Original Assignee
Седарс-Синаи Медикал Сентер
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Седарс-Синаи Медикал Сентер filed Critical Седарс-Синаи Медикал Сентер
Publication of RU2020114744A publication Critical patent/RU2020114744A/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/43504—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from invertebrates
    • C07K14/43563—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from invertebrates from insects
    • C07K14/43572—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from invertebrates from insects from bees
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4711—Alzheimer's disease; Amyloid plaque core protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/81—Protease inhibitors
    • C07K14/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
    • C07K14/811—Serine protease (E.C. 3.4.21) inhibitors
    • C07K14/8114—Kunitz type inhibitors
    • C07K14/8117—Bovine/basic pancreatic trypsin inhibitor (BPTI, aprotinin)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/81—Protease inhibitors
    • C07K14/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
    • C07K14/811—Serine protease (E.C. 3.4.21) inhibitors
    • C07K14/8121—Serpins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K17/00—Carrier-bound or immobilised peptides; Preparation thereof
    • C07K17/02—Peptides being immobilised on, or in, an organic carrier
    • C07K17/08—Peptides being immobilised on, or in, an organic carrier the carrier being a synthetic polymer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/06—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a lysosomal/endosomal localisation signal

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Insects & Arthropods (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Claims (79)

1. Мини-нанолекарственное средство, содержащее:
молекулярный каркас на основе полияблочной кислоты;
по меньшей мере один пептид, способный пересекать гематоэнцефалический барьер;
по меньшей мере один связывающий бляшки пептид; и
эндосомолитический лиганд; где
каждый из по меньшей мере одного пептида, способного пересекать гематоэнцефалический барьер, по меньшей мере одного связывающего бляшки пептида и эндосомолитического лиганда ковалентно связаны с молекулярным каркасом на основе полияблочной кислоты, и
размер мини-нанолекарственного средства находится в пределах от 1 нм до 10 нм.
2. Мини-нанолекарственное средство по п.1, где по меньшей мере один пептид, способный пересекать гематоэнцефалический барьер, представляет собой лиганд LRP-1 или лиганд рецептора трансферрина.
3. Мини-нанолекарственное средство по п.1, где по меньшей мере один пептид, способный пересекать гематоэнцефалический барьер, представляет собой пептид, выбранный из группы, состоящей из Angiopep-2, пептида-миметика Fe, пептида В6 и пептида Miniap-4, или их вариантов.
4. Мини-нанолекарственное средство по п.3, где по меньшей мере один пептид, способный пересекать гематоэнцефалический барьер, представляет собой Angiopep-2, содержащий последовательность SEQ ID NO: 1 или ее вариант.
5. Мини-нанолекарственное средство по п.3, где по меньшей мере один пептид, способный пересекать гематоэнцефалический барьер, представляет собой пептид-миметик Fe, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2 или ее вариант.
6. Мини-нанолекарственное средство по п.3, где по меньшей мере один пептид, пересекающий гематоэнцефалический барьер, представляет собой пептид B6, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8 или ее вариант.
7. Мини-нанолекарственное средство по п.3, где по меньшей мере один пептид, пересекающий гематоэнцефалический барьер, представляет собой пептид Miniap-4, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3 или ее вариант.
8. Мини-нанолекарственное средство по п.1, где по меньшей мере один пептид, способный пересекать гематоэнцефалический барьер, содержит по меньшей мере два пептида, способных пересекать гематоэнцефалический барьер.
9. Мини-нанолекарственное средство по п.8, где каждый из по меньшей мере двух пептидов, способных пересекать гематоэнцефалический барьер, выбирают независимо.
10. Мини-лекарственное средство по п.1, где каждый из по меньшей мере одного пептида, способного пересекать гематоэнцефалический барьер, и связывающегося с бляшками пептида конъюгируют с молекулярным каркасом на основе полияблочной кислоты с помощью линкера.
11. Мини-нанолекарственное средство по п.10, где линкер содержит полиэтиленгликоль (ПЭГ).
12. Мини-нанолекарственное средство по п.1, где эндосомолитический лиганд содержит Trp-Trp-Trp (WWW), Phe-Phe-Phe (FFF), Leu-Leu-Leu (LLL) или Ile-Ile-Ile (I-I-I).
13. Мини-нанолекарственное средство по п.1, где мини-нанолекарственное средство дополнительно содержит терапевтическое средство.
14. Мини-нанолекарственное средство по п.13, где терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из: антисмыслового олигонуклеотида, киРНК-олигонуклеотида, пептида и низкомолекулярного лекарственного средства.
15. Мини-нанолекарственное средство по п.14, где терапевтическое средство представляет собой антисмысловой олигонуклеотид, комплементарный последовательности мРНК β-секретазы или последовательности мРНК γ-секретазы.
16. Мини-нанолекарственное средство по п.15, где антисмысловой олигонуклеотид содержит нуклеотидную последовательность с идентичностью меньшей мере 90% с SEQ ID NO: 4.
17. Мини-лекарственное средство по п.14, где терапевтическое средство представляет собой пептид.
18. Мини-нанолекарственное средство по п.17, где пептид представляет собой разрушающий β-листы пептид, содержащий последовательность SEQ ID NO: 6 или ее вариант.
19. Мини-нанолекарственное средство по п.1, где связывающий бляшки пептид представляет собой D-энантиомерный пептид.
20. Мини-нанолекарственное средство по п.19, где D-энантиомерный пептид выбирают из группы, состоящей из: D1-пептида, D3-пептида и пептида ACI-89 или их вариантов.
21. Мини-нанолекарственное средство по п.20, где D-энантиомерный пептид представляет собой D1-пептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9 или ее вариант.
22. Мини-нанолекарственное средство по п.20, где D-энантиомерный пептид представляет собой D3-пептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10 или ее вариант.
23. Мини-нанолекарственное средство по п.20, где D-энантиомерный пептид представляет собой пептид ACI-89, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11 или ее вариант.
24. Мини-нанолекарственное средство по п.1, где связывающийся с бляшками пептид содержит по меньшей мере два связывающих с бляшками пептида.
25. Мини-нанолекарственное средство по п.1, где по меньшей мере один пептид, способный пересекать гемато-энцефалический барьер, выбирают из группы, состоящей из: Angiopep-2, пептида-миметика Fe, пептида В6 и пептида Miniap-4, или их вариантов, по меньшей мере один связывающийся с бляшками пептид выбирают из группы, состоящей из: D1-пептида, D3-пептида и пептида ACI-89 или их вариантов, и эндосомолитический лиганд содержит Trp-Trp-Trp (WWW), Phe-Phe-Phe (FFF), Leu-Leu-Leu (LLL) или Ile-Ile-Ile (I-I-I).
26. Мини-нанолекарственное средство по п.1, где нанолекарственное средство дополнительно содержит визуализирующий агент, ковалентно связанный с молекулярным каркасом на основе полияблочной кислоты.
27. Мини-нанолекарственное средство по п.26, где визуализирующий агент содержит флуоресцентную часть, радиоизотопную часть или магнитно-резонансную визуализирующую часть.
28. Мини-нанолекарственное средство по п.26, содержащее по меньшей мере один пептид, способный пересекать гемато-энцефалический барьер, выбранный из группы, состоящей из: Angiopep-2, пептида-миметика Fe, пептида В6 и пептида Miniap-4, или их вариантов, связывающийся с бляшками пептид, выбиранный из группы, состоящей из: D1-пептида, D3-пептида и пептида ACI-89 или их вариантов, эндосомолитический лиганд, содержащий Trp-Trp-Trp (WWW), Phe-Phe-Phe (FFF), Leu-Leu-Leu (LLL) или Ile-Ile-Ile (I-I-I), и визуализирующий агент, содержащий флуоресцентную часть, радиоизотопную часть или магнитно-резонансную визуализирующую часть.
29. Мини-нанолекарственное средство по п.1, где молекулярный каркас на основе полияблочной кислоты содержит поли(β-L-яблочную кислоту).
30. Мини-нанолекарственное средство, содержащее:
молекулярный каркас на основе полияблочной кислоты;
по меньшей мере один пептид, способный пересекать гематоэнцефалический барьер;
эндосомолитический лиганд; и
терапевтический агент, где
каждый из по меньшей мере пептида, способного пересекать гематоэнцефалический барьер, эндосомолитического лиганда и терапевтического агента ковалентно связаны с молекулярным каркасом на основе полияблочной кислоты, и
размер мини-нанолекарственного средства находится в пределах от 1 нм до 10 нм.
31. Мини-нанолекарственное средство по п.30, где по меньшей мере один пептид, способный пересекать гематоэнцефалический барьер, представляет собой пептид, выбранный из группы, состоящей из Angiopep-2, пептида-миметика Fe, пептида B6 и пептида Miniap-4 или их вариантов.
32. Мини-нанолекарственное средство по п.31, где по меньшей мере один пептид, способный пересекать гематоэнцефалический барьер, представляет собой Angiopep-2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1 или ее вариант.
33. Мини-нанолекарственное средство по п.31, где по меньшей мере один пептид, способный пересекать гематоэнцефалический барьер, представляет собой пептид-миметик Fe, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2 или ее вариант.
34. Мини-нанолекарственное средство по п.31, где по меньшей мере один пептид, способный пересекать гематоэнцефалический барьер, представляет собой пептид B6, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8 или ее вариант.
35. Мини-нанолекарственное средство по п.31, где по меньшей мере один пептид, способный пересекать гематоэнцефалический барьер, представляет собой пептид Miniap-4, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3 или ее вариант.
36. Мини-нанолекарственное средство по п.31, где по меньшей мере один пептид, способный пересекать гематоэнцефалический барьер, содержит по меньшей мере два пептида, способных пересекать гематоэнцефалический барьер.
37. Мини-нанолекарственное средство по п.36, где каждый из по меньшей мере двух пептидов выбирают независимо.
38. Мини-нанолекарственное средство по п.30, где каждый из по меньшей мере одного пептида, способного пересекать гематоэнцефалический барьер, конъюгируют с молекулярным каркасом на основе полияблочной кислоты с помощью линкера.
39. Мини-нанолекарственное средство по п.30, где эндосомолитический лиганд содержит Trp-Trp-Tr (WWW), Phe-Phe-Phe (FFF), Leu-Leu-Leu (LLL) или Ile-Ile-Ile (I-I-I).
40. Мини-нанолекарственное средство по п.30, где терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из: антисмыслового олигонуклеотида, киРНК-олигонуклеотида, пептида и низкомолекулярного лекарственного средства.
41. Мини-нанолекарственное средство по п.40, где терапевтическое средство содержит антисмысловой олигонуклеотид, комплементарный последовательности мРНК β-секретазы или последовательности мРНК γ-секретазы.
42. Мини-нанолекарственное средство по п.41, где антисмысловой олигонуклеотид содержит нуклеотидную последовательность с идентичностью меньшей мере 90% с SEQ ID NO: 4.
43. Мини-нанолекарственное средство по п.30, где по меньшей мере один пептид, способный пересекать гематоэнцефалический барьер, представляет собой пептид, выбранный из группы, состоящей из Angiopep-2, пептида-миметика Fe, пептида B6 и пептида Miniap-4 или их вариантов, терапевтическое средство содержит антисмысловой олигонуклеотид, комплементарный последовательности мРНК β-секретазы или последовательности мРНК γ-секретазы, и эндосомолитический лиганд содержит Trp-Trp-Tr (WWW), Phe-Phe-Phe (FFF), Leu-Leu-Leu (LLL) или Ile-Ile-Ile (I-I-I).
44. Мини-нанолекарственное средство по п.40, где терапевтическое средство представляет собой разрушающий β-листы пептид.
45. Мини-нанолекарственное средство по п.44, где разрушающий β-листы пептид содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6 или ее вариант.
46. Мини-нанолекарственное средство по п.30, где по меньшей мере один пептид, способный пересекать гематоэнцефалический барьер, представляет собой пептид, выбранный из группы, состоящей из Angiopep-2, пептида-миметика Fe, пептида B6 и пептида Miniap-4 или их вариантов, терапевтическое средство содержит а разрушающий β-листы пептид, и эндосомолитический лиганд содержит Trp-Trp-Tr (WWW), Phe-Phe-Phe (FFF), Leu-Leu-Leu (LLL) или Ile-Ile-Ile (I-I-I).
47. Мини-нанолекарственное средство по п.30, где мини-нанолекарственное средство дополнительно содержит связывающий бляшки пептид.
48. Мини-нанолекарственное средство по п.47, где связывающий бляшки пептид представляет собой D-энантиомерный пептид, выбранный из группы, состоящей из: D1-пептида, D3-пептида и пептида ACI-89 или их вариантов.
49. Мини-нанолекарственное средство по п.47, где D-энантиомерный пептид представляет собой пептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, 10 или 11.
50. Мини-нанолекарственное средство по п.30, где мини-нанолекарственное средство дополнительно содержит визуализирующий агент, ковалентно связанный с молекулярным каркасом на основе полияблочной кислоты.
51. Мини-нанолекарственное средство по п.50, где визуализирующий агент содержит флуоресцентную часть, радиоизотопную часть или магнитно-резонансную визуализирующую часть.
52. Мини-нанолекарственное средство по п.50, где по меньшей мере один пептид, способный пересекать гематоэнцефалический барьер, представляет собой пептид, выбранный из группы, состоящей из Angiopep-2, пептида-миметика Fe, пептида B6 и пептида Miniap-4 или их вариантов, терапевтическое средство содержит антисмысловой олигонуклеотид, комплементарный последовательности мРНК β-секретазы или последовательности мРНК γ-секретазы, эндосомолитический лиганд содержит Trp-Trp-Tr (WWW), Phe-Phe-Phe (FFF), Leu-Leu-Leu (LLL) или Ile-Ile-Ile (I-I-I), и визуализирующий агент содержит флуоресцентную часть, радиоизотопную часть или магнитно-резонансную визуализирующую часть.
53. Мини-нанолекарственное средство по п.30, где по меньшей мере один пептид, способный пересекать гематоэнцефалический барьер, представляет собой пептид, выбранный из группы, состоящей из Angiopep-2, пептида-миметика Fe, пептида B6 и пептида Miniap-4 или их вариантов, терапевтическое средство содержит а разрушающий β-листы пептид, эндосомолитический лиганд содержит Trp-Trp-Tr (WWW), Phe-Phe-Phe (FFF), Leu-Leu-Leu (LLL) или Ile-Ile-Ile (I-I-I), и визуализирующий агент содержит флуоресцентную часть, радиоизотопную часть или магнитно-резонансную визуализирующую часть.
54. Фармацевтически приемлемая композиция, содержащая мини-нанолекарственное средство по любому одному из пп.1-53 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
55. Способ лечения заболевания мозга или патологического состояния у субъекта, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества мини-нанолекарственного средства по любому одному п.1-53 или фармацевтически приемлемой композиции по п.54.
56. Способ по п.55, где заболевание головного мозга или патологическое состояние выбирают из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, рассеянного склероза, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, шизофрении, страха, деменции, умственной отсталости и страха.
57. Способ по п.56, где заболевание головного мозга представляет собой болезнь Альцгеймера.
58. Способ по п.57, где болезнь Альцгеймера лечится, предупреждается или ослабляется после введения мини-нанолекарственного средства.
59. Способ по п.55, где введение осуществляют по меньшей мере один раз в неделю, по меньшей мере один раз в день или по меньшей мере два раза в день в течение по меньшей мере одного месяца.
60. Способ по п.55, где субъект представляет собой млекопитающее.
61. Способ по п.60, где млекопитающее выбирают из группы, состоящей из: грызуна, собаки, примата, лошади, экспериментальной бестимусной мыши, несущей опухоль молочной железы человека, и человека.
62. Способ уменьшения образования амилоидных бляшек в головном мозге субъекта, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту мини-нанолекарственного средства по любому одному из пп.1-53 или композиции по п.54.
63. Способ лечения пролиферативного заболевания у субъекта, включающий в себя:
введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества мини-нанолекарственного средства содержащего молекулярный каркас на основе полияблочной кислоты, по меньшей мере один пептид, способный пересекать гематоэнцефалический барьер, эндосомолитический лиганд и терапевтический агент, где каждый из по меньшей мере пептида, эндосомолитического лиганда и терапевтического агента ковалентно связаны с молекулярным каркасом на основе полияблочной кислоты, и размер мини-нанолекарственного средства находится в пределах от 1 нм до 10 нм.
64. Способ по п.63, где пролиферативное заболевание представляет собой рак.
65. Способ по п.64, где рак выбирают из группы, состоящей из: глиомы, глиобластомы, рака молочной железы, метастазирующего в головной мозг, и рака легких, метастазирующего в головной мозг.
66. Способ по п.63, где терапевтическое средство представляет собой противораковое средство, выбранное из группы, состоящей из: антисмыслового олигонуклеотида, киРНК-олигонуклеотида, пептида и низкомолекулярного лекарственного средства.
RU2020114744A 2017-10-02 2018-10-02 Способы и композиции для эффективной доставки через множество биобарьеров RU2020114744A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762566813P 2017-10-02 2017-10-02
US62/566,813 2017-10-02
PCT/US2018/053873 WO2019070645A1 (en) 2017-10-02 2018-10-02 METHODS AND COMPOSITIONS FOR EFFECTIVE ADMINISTRATION THROUGH MULTIPLE BIOLOGICAL BARRIERS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2020114744A true RU2020114744A (ru) 2021-11-09

Family

ID=65995287

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020114744A RU2020114744A (ru) 2017-10-02 2018-10-02 Способы и композиции для эффективной доставки через множество биобарьеров

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP3691670A4 (ru)
CN (1) CN111182913A (ru)
RU (1) RU2020114744A (ru)
WO (1) WO2019070645A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022156531A1 (zh) * 2021-01-19 2022-07-28 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种能够透过生物屏障的动力蛋白结合肽及其应用
CA3238273A1 (en) * 2021-11-24 2023-06-01 Giuseppe Battaglia Polymersomes for clearance of amyloid beta and/or tau proteins
CN115025249B (zh) * 2022-05-12 2024-02-20 深圳市第二人民医院(深圳市转化医学研究院) 靶向探针及其制备方法和应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006006948A2 (en) * 2002-11-14 2006-01-19 Dharmacon, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR SELECTING siRNA OF IMPROVED FUNCTIONALITY
WO2005118802A2 (en) * 2004-06-03 2005-12-15 The Regents Of The University Of California Targeting pseudotyped retroviral vectors
US9365634B2 (en) * 2007-05-29 2016-06-14 Angiochem Inc. Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues
WO2009111906A1 (zh) * 2008-03-13 2009-09-17 天津医科大学 用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的β片层阻断肽
EP2509421B1 (en) * 2009-12-10 2020-02-05 Cedars-Sinai Medical Center Drug delivery of temozolomide for systemic based treatment of cancer
US9623041B2 (en) * 2010-12-30 2017-04-18 Cedars-Sinai Medical Center Polymalic acid-based nanobiopolymer compositions
US10383958B2 (en) * 2011-04-06 2019-08-20 Cedars-Sinai Medical Center Polymalic acid based nanoconjugates for imaging
US9518098B2 (en) * 2011-06-24 2016-12-13 Universite De Geneve Uses of NANOG inhibitors and related methods
DE102012108598A1 (de) * 2012-09-14 2014-04-10 Forschungszentrum Jülich GmbH Neue, von D3 abgeleitete D-enantiomere Peptide und deren Verwendung
CN102716495B (zh) * 2012-06-20 2014-04-23 中国人民解放军第四军医大学 靶向肿瘤多功能聚苹果酸载体药物
WO2015001015A1 (en) * 2013-07-04 2015-01-08 Universitat De Barcelona Actively transported and protease-resistant peptides as bbb shuttles and shuttle-cargo constructs
CA3015121A1 (en) * 2016-03-04 2017-09-08 Cedars-Sinai Medical Center Polymalic acid based nanoimmunoconjugates and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN111182913A (zh) 2020-05-19
EP3691670A1 (en) 2020-08-12
WO2019070645A1 (en) 2019-04-11
EP3691670A4 (en) 2021-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Terstappen et al. Strategies for delivering therapeutics across the blood–brain barrier
Grabrucker et al. Nanoparticle transport across the blood brain barrier
RU2020114744A (ru) Способы и композиции для эффективной доставки через множество биобарьеров
Liu et al. Brain-targeted co-delivery of therapeutic gene and peptide by multifunctional nanoparticles in Alzheimer's disease mice
Gao et al. Targeted delivery of nano-therapeutics for major disorders of the central nervous system
Wadajkar et al. Tumor‐targeted nanotherapeutics: overcoming treatment barriers for glioblastoma
Xu et al. Development of targeted therapies in treatment of glioblastoma
Wei et al. Brain tumor-targeted drug delivery strategies
Jia et al. A dual brain-targeting curcumin-loaded polymersomes ameliorated cognitive dysfunction in intrahippocampal amyloid-β1–42-injected mice
Jiang et al. Targeted delivery of CXCR4-siRNA by scFv for HER2+ breast cancer therapy
CA2516056A1 (en) Aprotinin and analogs as carriers across the blood-brain barrier
JP2016509061A5 (ru)
Rocha Targeted drug delivery across the blood brain barrier in Alzheimer's disease
JP2012513210A (ja) 全身的な癌処置のためのｅｇｆｒホーミング二本鎖ｒｎａベクター
Malhotra et al. Systemic siRNA delivery via peptide-tagged polymeric nanoparticles, targeting PLK1 gene in a mouse xenograft model of colorectal cancer
Lu et al. A dual receptor targeting-and BBB penetrating-peptide functionalized polyethyleneimine nanocomplex for secretory endostatin gene delivery to malignant glioma
Zahir-Jouzdani et al. siRNA delivery for treatment of degenerative diseases, new hopes and challenges
Miao et al. Customizing delivery nano-vehicles for precise brain tumor therapy
Xi et al. Versatile nanomaterials for Alzheimer's disease: Pathogenesis inspired disease-modifying therapy
Ye et al. Macrophages as nanocarriers for drug delivery: novel therapeutics for central nervous system diseases
Rani et al. Nanotherapeutics in glioma management: Advances and future perspectives
Almarghalani et al. Small interfering RNAs based therapies for intracerebral hemorrhage: challenges and progress in drug delivery systems
Aly et al. Focused ultrasound enhances transgene expression of intranasal hGDNF DNA nanoparticles in the sonicated brain regions
Grover et al. Nanoparticle-based brain targeted delivery systems
Eskandari et al. Neurobiochemical characteristics of arginine-rich peptides explain their potential therapeutic efficacy in neurodegenerative diseases