Claims (41)
1. Способ лечения гиперхолестеринемии, предусматривающий1. A method for the treatment of hypercholesterolemia, providing
введение пациенту, нуждающемуся в этом, 75 мг, 150 мг или 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связывают пропротеиновую конвертазу субтилизин/кексинового типа 9 (PCSK9) человека, приблизительно каждые две недели или приблизительно каждые четыре недели, administering to a patient in need thereof 75 mg, 150 mg or 300 mg of an antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds human subtilisin / kexin type 9 proprotein convertase (PCSK9) approximately every two weeks or approximately every four weeks,
где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат три CDR тяжелой цепи, приведенные под SEQ ID NO: 2, 3 и 4, и три CDR легкой цепи, приведенные под SEQ ID NO: 7, 8 и 10, иwherein the antibody or antigen-binding fragment thereof comprises three heavy chain CDRs shown under SEQ ID NOs: 2, 3 and 4, and three light chain CDRs shown under SEQ ID NOs: 7, 8 and 10, and
при этом пациент является пациентом с высоким сердечно-сосудистым риском, получающим средство терапии на основе инсулина, который имеет (i) сахарный диабет 1 типа (T1DM) и (ii) гиперхолестеринемию.wherein the patient is a high cardiovascular risk patient receiving an insulin-based therapy who has (i) type 1 diabetes mellitus (T1DM) and (ii) hypercholesterolemia.
2. Способ лечения гиперхолестеринемии, предусматривающий2. A method for the treatment of hypercholesterolemia, providing
введение пациенту, нуждающемуся в этом, 75 мг, 150 мг или 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связывают пропротеиновую конвертазу субтилизин/кексинового типа 9 (PCSK9) человека, administering to a patient in need thereof 75 mg, 150 mg or 300 mg of an antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds human subtilisin / kexin type 9 proprotein convertase (PCSK9),
где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат три CDR тяжелой цепи, приведенные под SEQ ID NO: 2, 3 и 4, и три CDR легкой цепи, приведенные под SEQ ID NO: 7, 8 и 10, и wherein the antibody or antigen-binding fragment thereof comprises three heavy chain CDRs shown under SEQ ID NOs: 2, 3 and 4, and three light chain CDRs shown under SEQ ID NOs: 7, 8 and 10, and
при этом пациент является пациентом с высоким сердечно-сосудистым риском, получающим средство терапии на основе инсулина, который имеет (i) сахарный диабет 2 типа (T2DM) и (ii) гиперхолестеринемию.wherein the patient is a high cardiovascular risk patient receiving an insulin-based therapy who has (i) type 2 diabetes mellitus (T2DM) and (ii) hypercholesterolemia.
3. Способ по п. 2, где пациент дополнительно имеет атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание (ASCVD).3. The method of claim 2, wherein the patient further has atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD).
4. Способ по п. 3, где ASCVD включает ишемическую болезнь сердца (CHD), ишемический инсульт или заболевание периферических артерий.4. The method of claim 3, wherein the ASCVD comprises coronary artery disease (CHD), ischemic stroke, or peripheral arterial disease.
5. Способ по п. 4, где CHD включает острый инфаркт миокарда, бессимптомный инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию.5. The method of claim 4, wherein the CHD comprises acute myocardial infarction, asymptomatic myocardial infarction, and unstable angina pectoris.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где 6. The method according to any one of claims. 1-5, where
(a) 75 мг антитела или антигенсвязывающего фрагмента вводят пациенту каждые две недели; (a) 75 mg of an antibody or antigen-binding fragment is administered to a patient every two weeks;
(b) 150 мг антитела или антигенсвязывающего фрагмента вводят пациенту каждые две недели, или(b) 150 mg of an antibody or antigen-binding fragment is administered to a patient every two weeks, or
(c) 300 мг антитела или антигенсвязывающего фрагмента вводят пациенту каждые четыре недели.(c) 300 mg of an antibody or antigen binding fragment is administered to a patient every four weeks.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи (HCVR) с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 1 и вариабельную область легкой цепи (LCVR) с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 6.7. A method according to any one of claims. 1-6, wherein the antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a heavy chain variable region (HCVR) with the amino acid sequence SEQ ID NO: 1 and a light chain variable region (LCVR) with the amino acid sequence SEQ ID NO: 6.
8. Способ по любому из пп. 1-7, дополнительно предусматривающий введение пациенту одной или нескольких последующих доз, составляющих 75 мг, антитела или его антигенсвязывающего фрагмента приблизительно каждые две недели, если уровень LDL-C у пациента ниже порогового уровня, или введение одной или нескольких последующих доз, составляющих 150 мг, антитела или его антигенсвязывающего фрагмента приблизительно каждые две недели, если уровень LDL-C у пациента равняется пороговому уровню или превышает его. 8. The method according to any one of claims. 1-7, further comprising administering to the patient one or more subsequent doses of 75 mg of the antibody or antigen-binding fragment thereof approximately every two weeks if the patient's LDL-C level is below a threshold level, or the administration of one or more subsequent doses of 150 mg , an antibody or antigen-binding fragment thereof approximately every two weeks if the patient's LDL-C level is equal to or higher than the threshold level.
9. Способ по любому из пп. 1-7, дополнительно предусматривающий введение пациенту одной или нескольких последующих доз, составляющих 300 мг, антитела или его антигенсвязывающего фрагмента приблизительно каждые четыре недели, если уровень LDL-C у пациента ниже порогового уровня, или введение одной или нескольких последующих доз, составляющих 150 мг, антитела или его антигенсвязывающего фрагмента приблизительно каждые две недели, если уровень LDL-C у пациента равняется пороговому уровню или превышает его. 9. A method according to any one of claims. 1-7, further comprising administering to the patient one or more subsequent doses of 300 mg of the antibody or antigen-binding fragment thereof approximately every four weeks if the patient's LDL-C level is below a threshold level, or the administration of one or more subsequent doses of 150 mg , an antibody or antigen-binding fragment thereof approximately every two weeks if the patient's LDL-C level is equal to or higher than the threshold level.
10. Способ по п. 8 или 9, где пороговый уровень составляет 70 мг/дл.10. The method of claim 8 or 9, wherein the cut-off level is 70 mg / dL.
11. Способ по любому из пп. 1-10, где пациент имеет гиперхолестеринемию, недостаточно контролируемую посредством средства терапии на основе статина в максимально переносимой дозе.11. The method according to any one of claims. 1-10, where the patient has hypercholesterolemia not well controlled by a statin therapy at the maximum tolerated dose.
12. Способ по любому из пп. 1-11, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят подкожно.12. The method according to any one of claims. 1-11, where the antibody or antigen-binding fragment thereof is administered subcutaneously.
13. Способ по любому из пп. 1-12, где пациент дополнительно получает сопутствующее средство липидокорригирующей терапии (LMT).13. The method according to any one of claims. 1-12, where the patient additionally receives a concomitant lipid-correcting therapy (LMT).
14. Способ по п. 13, где LMT выбрано из группы, состоящей из статина, ингибитора абсорбции холестерина, фибрата, ниацина, омега-3 жирной кислоты и секвестранта желчных кислот.14. The method of claim 13, wherein the LMT is selected from the group consisting of statin, cholesterol absorption inhibitor, fibrate, niacin, omega-3 fatty acid, and bile acid sequestrant.
15. Способ по п. 14, где LMT представляет собой средство терапии на основе статина, 15. The method of claim 14, wherein the LMT is a statin therapy,
(a) при этом статин выбран из группы, состоящей из аторвастатина, розувастатина, симвастатина, правастатина, ловастатина, флувастатина, питавастатина и церивастатина; и/или(a) wherein the statin is selected from the group consisting of atorvastatin, rosuvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin, fluvastatin, pitavastatin, and cerivastatin; and / or
(b) средство терапии на основе статина представляет собой средство терапии на основе статина в максимально переносимой дозе.(b) the statin therapy is a statin therapy at the maximum tolerated dose.
16. Способ по любому из пп. 1-14, где пациент страдает непереносимостью статина.16. The method according to any one of paragraphs. 1-14, where the patient suffers from statin intolerance.
17. Способ по любому из пп. 1-16, где средство терапии на основе инсулина выбрано из группы, состоящей из человеческого инсулина, инсулина гларгина, инсулина глулизина, инсулина детемир, инсулина лизпро, инсулина деглудека, инсулина аспарт и базального инсулина.17. The method according to any one of paragraphs. 1-16, where the insulin-based therapy is selected from the group consisting of human insulin, insulin glargine, insulin glulisine, insulin detemir, insulin lispro, insulin degludec, insulin aspart, and basal insulin.
18. Способ по любому из пп. 1-17, где пациент получает сопутствующее средство противодиабетической терапии в дополнение к средству терапии на основе инсулина, где дополнительное средство противодиабетической терапии выбрано из группы, состоящей из средства терапии на основе глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1), желудочно-кишечного пептида, агониста или антагониста рецептора глюкагона, агониста или антагониста рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP), антагониста или обратного агониста грелина, ксенина, аналога ксенина, бигуанида, сульфонилмочевины, меглитинида, тиазолидиндиона, ингибитора DPP-4, ингибитора альфа-глюкозидазы, ингибитора натрий-зависимого переносчика глюкозы 2 (SGLT-2), ингибитора SGLT-1, агониста или модулятора рецептора, активируемого пероксисомным пролифератором (PPAR-) (альфа, гамма или альфа/гамма), амилина, аналога амилина, агониста рецептора 119, связанного с G-белком (GPR119), агониста GPR40, агониста GPR120, агониста GPR142, системного или слабопоглощаемого агониста TGR5, иммунотерапевтического средства, применяемого при диабете, противовоспалительных средств для лечения метаболического синдрома и диабета, стимулятора активируемой аденозинмонофосфатом протеинкиназы (AMPK), ингибитора 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1, активатора глюкокиназы, ингибитора диацилглицерол-O-ацилтрансферазы (DGAT), модулятора глюкозного транспортера-4, агониста соматостатинового рецептора 3, гиполипидемического средства и их комбинации. 18. The method according to any one of claims. 1-17, where the patient receives a concomitant antidiabetic therapy in addition to an insulin based therapy, where the additional antidiabetic therapy is selected from the group consisting of a glucagon-like peptide 1 (GLP-1) therapy agent, a gastrointestinal peptide, an agonist or a glucagon receptor antagonist, an agonist or antagonist of a glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) receptor, an antagonist or inverse agonist of ghrelin, xenin, xenin analog, biguanide, sulfonylurea, meglitinide, thiazolidoradiatedione inhibitor-4 inhibitor glucose 2 (SGLT-2), SGLT-1 inhibitor, peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR-) agonist or modulator (alpha, gamma, or alpha / gamma), amylin, amylin analog, G protein-coupled receptor 119 agonist ( GPR119), GPR40 agonist, GPR120 agonist, GPR142 agonist, systemic or poorly absorbed T agonist GR5, an immunotherapeutic agent used in diabetes, anti-inflammatory drugs for the treatment of metabolic syndrome and diabetes, adenosine monophosphate activated protein kinase (AMPK) stimulant, 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitor, glucokinase activator, diacylglycerol-O-transporase inhibitor -4, somatostatin receptor 3 agonist, lipid-lowering agent, and combinations thereof.
19. Способ по любому из пп. 1-18, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент 19. The method according to any one of claims. 1-18, where the antibody or antigen-binding fragment thereof
(a) снижают уровень LDL-C у пациента на по меньшей мере 40%; (a) reduce the patient's LDL-C level by at least 40%;
(b) снижают уровень холестерина, отличного от HDL-C, у пациента на по меньшей мере 35%; (b) reduce the level of cholesterol other than HDL-C in a patient by at least 35%;
(c) снижают уровень ApoC3 у пациента; (c) reduce the level of ApoC3 in the patient;
(d) снижают число и/или размер липопротеиновых частиц у пациента; (d) reducing the number and / or size of lipoprotein particles in a patient;
(e) не влияют на уровень гемоглобина A1c (HbA1c) у пациента и/или(e) do not affect the patient's hemoglobin A1c (HbA1c) levels and / or
(f) не влияют на уровень глюкозы в плазме крови натощак (FPG) у пациента.(f) do not affect the patient's fasting plasma glucose (FPG) level.
20. Способ лечения гиперхолестеринемии, предусматривающий20. A method for the treatment of hypercholesterolemia, providing
введение каждые две недели пациенту, нуждающемуся в этом, 75 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связывают пропротеиновую конвертазу субтилизин/кексинового типа 9 (PCSK9) человека; иadministering every two weeks to a patient in need thereof, 75 mg of an antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds human subtilisin / kexin type 9 proprotein convertase (PCSK9); and
введение пациенту одной или нескольких последующих доз, составляющих 75 мг, антитела или его антигенсвязывающего фрагмента приблизительно каждые две недели, если уровень LDL-C у пациента ниже 70 мг/дл, или введение одной или нескольких последующих доз, составляющих 150 мг, антитела или его антигенсвязывающего фрагмента приблизительно каждые две недели, если уровень LDL-C у пациента равняется 70 мг/дл или больше,administering to the patient one or more subsequent doses of 75 mg of the antibody or antigen-binding fragment thereof approximately every two weeks if the patient's LDL-C level is below 70 mg / dL, or administering one or more subsequent doses of 150 mg of the antibody or its antigen-binding fragment approximately every two weeks if the patient's LDL-C level is 70 mg / dL or more,
где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат HCVR с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 1 и LCVR с аминокислотной последовательностью под SEQ ID NO: 6, и где пациент получает сопутствующее средство терапии на основе инсулина, и wherein the antibody or antigen binding fragment thereof comprises an HCVR with the amino acid sequence SEQ ID NO: 1 and an LCVR with the amino acid sequence SEQ ID NO: 6, and where the patient is receiving concomitant insulin therapy, and
при этом пациент является пациентом с высоким сердечно-сосудистым риском, получающим средство терапии на основе инсулина, который имеет (i) T1DM или T2DM и (ii) гиперхолестеринемию, недостаточно контролируемые посредством средства терапии на основе статина в максимально переносимой дозе.the patient is a high cardiovascular risk patient receiving an insulin-based therapy who has (i) T1DM or T2DM and (ii) hypercholesterolemia not well controlled by the maximum tolerated dose statin therapy.