RU2019139261A - Способы лечения синдрома альпорта - Google Patents
Способы лечения синдрома альпорта Download PDFInfo
- Publication number
- RU2019139261A RU2019139261A RU2019139261A RU2019139261A RU2019139261A RU 2019139261 A RU2019139261 A RU 2019139261A RU 2019139261 A RU2019139261 A RU 2019139261A RU 2019139261 A RU2019139261 A RU 2019139261A RU 2019139261 A RU2019139261 A RU 2019139261A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- patient
- modified oligonucleotide
- nucleosides
- glomerular filtration
- doses
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 33
- 208000003215 hereditary nephritis Diseases 0.000 title claims 14
- 208000024985 Alport syndrome Diseases 0.000 title claims 13
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims 25
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims 24
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 claims 20
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 16
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 claims 14
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 claims 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 7
- 102000012192 Cystatin C Human genes 0.000 claims 4
- 108010061642 Cystatin C Proteins 0.000 claims 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims 4
- 239000005549 deoxyribonucleoside Substances 0.000 claims 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 claims 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 4
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims 4
- 102000003780 Clusterin Human genes 0.000 claims 3
- 108090000197 Clusterin Proteins 0.000 claims 3
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 claims 3
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 claims 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims 3
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 claims 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 3
- KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-(3-methoxypropyl)acetamide Chemical compound S1C(N(C(=O)CCl)CCCOC)=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 claims 2
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 claims 2
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 claims 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 claims 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 claims 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 claims 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 claims 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 claims 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 claims 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 claims 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 claims 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 claims 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 claims 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 claims 1
- 102000015225 Connective Tissue Growth Factor Human genes 0.000 claims 1
- 108010039419 Connective Tissue Growth Factor Proteins 0.000 claims 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 claims 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 claims 1
- 102000019298 Lipocalin Human genes 0.000 claims 1
- 108050006654 Lipocalin Proteins 0.000 claims 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 claims 1
- YDGMGEXADBMOMJ-LURJTMIESA-N N(g)-dimethylarginine Chemical compound CN(C)C(\N)=N\CCC[C@H](N)C(O)=O YDGMGEXADBMOMJ-LURJTMIESA-N 0.000 claims 1
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 claims 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 claims 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 claims 1
- 201000002429 X-linked Alport syndrome Diseases 0.000 claims 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 claims 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 claims 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 claims 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 claims 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 claims 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 claims 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 claims 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 claims 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 claims 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 claims 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 claims 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 claims 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 claims 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 claims 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108091062762 miR-21 stem-loop Proteins 0.000 claims 1
- 108091041631 miR-21-1 stem-loop Proteins 0.000 claims 1
- 108091044442 miR-21-2 stem-loop Proteins 0.000 claims 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims 1
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 claims 1
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 claims 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 claims 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 claims 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 claims 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 claims 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 claims 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 claims 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 claims 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/712—Nucleic acids or oligonucleotides having modified sugars, i.e. other than ribose or 2'-deoxyribose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/11—Antisense
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
- C12N2310/141—MicroRNAs, miRNAs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
- C12N2310/315—Phosphorothioates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/322—2'-R Modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/323—Chemical structure of the sugar modified ring structure
- C12N2310/3231—Chemical structure of the sugar modified ring structure having an additional ring, e.g. LNA, ENA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
- C12N2310/3525—MOE, methoxyethoxy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Claims (77)
1. Способ лечения синдрома Альпорта, включающий введение пациенту с синдромом Альпорта двух или более доз модифицированного олигонуклеотида, где модифицированный олигонуклеотид состоит из 19 связанных нуклеозидов и имеет структуру 5'-AECSATCSAGTCSTGAUSAAGCSTAE-3' (SEQ ID NO: 3), где нуклеозиды без последующего нижнего индекса представляют собой β-D-дезоксирибонуклеозиды; нуклеозиды с последующим нижним индексом "E" представляют собой 2'-MOE-нуклеозиды; нуклеозиды с последующим нижним индексом "S" представляют собой S-cEt-нуклеозиды, и каждая межнуклеозидная связь представляет собой фосфотиоатную межнуклеозидную связь, и где дозу, составляющую 1,5 мг/кг, вводят с частотой две недели между дозами.
2. Способ по п.1, в котором дозу доставляют в фармацевтически приемлемом разбавителе.
3. Способ по п.2, в котором фармацевтически приемлемый разбавитель представляет собой солевой раствор.
4. Способ по п.3, в котором солевой раствор представляет собой 0,3% раствор хлорида натрия.
5. Способ по любому из пп. 2-4, в котором концентрация модифицированного олигонуклеотида в фармацевтически приемлемом разбавителе составляет по меньшей мере 110 мг/мл.
6. Способ по любому из пп. 1-5, в котором доза представляет собой одну болюсную инъекцию 110 мг/мл модифицированного олигонуклеотида.
7. Способ по любому из пп. 1-6, в котором фармацевтическую композицию вводят в виде подкожной инъекции.
8. Способ по п.7, в котором подкожную инъекцию вводят в переднюю брюшную стенку пациента.
9. Способ по любому из пп. 1-8, включающий отбор пациента, у которого синдром Альпорта диагностирован с применением клинических, гистопатологических и/или генетических критериев.
10. Способ по любому из пп. 1-9, в котором пациент имеет расчетную скорость клубочковой фильтрации, составляющую 30 мл/мин/1,73 м2, до получения первой дозы модифицированного олигонуклеотида.
11. Способ по п.15, в котором пациент имеет расчетную скорость клубочковой фильтрации (eGFR), находящуюся в диапазоне от 45 до 90 мл/мин/1,73 м2, до получения первой дозы модифицированного олигонуклеотида.
12. Способ по любому из пп. 1-11, в котором расчетная скорость клубочковой фильтрации у пациента снижается со скоростью ≥5 мл/мин/1,73 м2/год до получения первой дозы модифицированного олигонуклеотида.
13. Способ по любому из пп. 1-12, в котором пациентом является мужчина, у которого диагностирована X-сцепленная форма синдрома Альпорта, и чей возраст составляет от 18 до 30 лет.
14. Способ по любому из пп. 1-13, в котором у пациента имеется уровень протеинурии, составляющий более 300 миллиграммов белка на грамм креатинина, до получения первой дозы модифицированного олигонуклеотида.
15. Способ по любому из пп. 1-14, в котором у пациента после введения модифицированного олигонуклеотида наблюдается улучшение в отношении одного или нескольких параметров, связанных с синдромом Альпорта, выбранных из группы, состоящей из
a. расчетной скорости клубочковой фильтрации;
b. скорости снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации; и
c. качества жизни, измеренного с применением опросника Short Form 36 Health Survey®.
16. Способ по любому из пп. 1-15, в котором у пациента после введения модифицированного олигонуклеотида проявляется улучшение в отношении одного или нескольких почечных биомаркеров, выбранных из группы, состоящей из
a. miR-21 в ткани, полученной при биопсии;
b. уровня азота мочевины в крови;
c. соотношения белок/альбумин в моче;
d. соотношения альбумин/креатин в моче;
e. креатинина;
f. подоцитурии в моче;
g. молекулы-1 повреждения почек;
h. бета-2-микроглобулина;
i. кластерина;
j. цистатина C;
k. асимметричного диметиларгинина;
l. трансформирующего фактора роста бета;
m. фактора роста соединительной ткани; и
n. липокалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов.
17. Способ по любому из пп. 1-16, в котором один или более маркеров из числа креатинина, цистатина C, молекулы-1 повреждения почек, бета-2-микроглобулина и/или кластерина измеряют в образце крови пациента.
18. Способ по любому из пп. 1-16, в котором один или более маркеров из числа креатинина, цистатина C, молекулы-1 повреждения почек, бета-2-микроглобулина и/или кластерина измеряют в образце мочи пациента.
19. Способ по любому из пп. 1-18, в котором пациент получал лечение в виде ингибитора ангиотензин II-превращающего фермента (ACE) в течение по меньшей мере 30 дней до получения первой дозы олигонуклеотида.
20. Способ по любому из пп. 1-19, в котором пациент получал лечение в виде блокатора рецепторов ангиотензина II (ARB) в течение по меньшей мере 30 дней до получения первой дозы олигонуклеотида.
21. Способ по п.19, в котором ингибиторы ангиотензин II-превращающего фермента (ACE) выбраны из каптоприла, эналаприла, лизиноприла, беназеприла, хинаприла, фозиноприла и рамиприла.
22. Способ по п.20, в котором блокаторы рецепторов ангиотензина II (ARB) выбраны из кандесартана, ирбесартана, олмесартана, лозартана, валсартана, телмисартана и эпросартана.
23. Способ по любому из пп. 1-22, в котором пациенту вводят по меньшей мере 24 дозы.
24. Способ лечения синдрома Альпорта у пациента, включающий:
a. отбор пациента, у которого синдром Альпорта диагностирован с применением клинических, гистопатологических и/или генетических критериев;
b. введение пациенту двух или более доз фармацевтической композиции, содержащей модифицированный олигонуклеотид, где модифицированный олигонуклеотид состоит из 19 связанных нуклеозидов и имеет структуру 5'-AECSATCSAGTCSTGAUSAAGCSTAE-3' (SEQ ID NO: 3), где нуклеозиды без последующего нижнего индекса представляют собой β-D-дезоксирибонуклеозиды; нуклеозиды с последующим нижним индексом "E" представляют собой 2'-MOE-нуклеозиды; нуклеозиды с последующим нижним индексом "S" представляют собой S-cEt-нуклеозиды, и каждая межнуклеозидная связь представляет собой фосфотиоатную межнуклеозидную связь, где доза модифицированного олигонуклеотида составляет 1,5 мг/кг, и где дозы вводят с частотой две недели между дозами;
c. где у пациента после введения фармацевтической композиции проявляется улучшение в отношении одного или нескольких параметров, связанных с AS, выбранных из
i. расчетной скорости клубочковой фильтрации (eGFR);
ii. скорости снижения eGFR; и
iii. качества жизни (QOL), измеренного с помощью опросника Short Form 36 Health Survey®.
25. Способ лечения синдрома Альпорта у пациента, включающий:
a. отбор пациента, у которого синдром Альпорта диагностирован с применением клинических, гистопатологических и/или генетических критериев, где пациент имеет
i. расчетную скорость клубочковой фильтрации, составляющую по меньшей мере 30 мл/мин/1,73 м2;
ii. скорость снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации, составляющую ≥5 мл/мин/1,73 м2/год;
iii. уровень протеинурии, больше равный 300 мг белка/г креатинина или больше; и
iv. получал лечение в виде ингибитора ACE и/или ARB со стабильным режимом дозирования в течение по меньшей мере 30 дней;
b. введение пациенту двух или более доз фармацевтической композиции, содержащей модифицированный олигонуклеотид, где модифицированный олигонуклеотид состоит из 19 связанных нуклеозидов и имеет структуру 5'-AECSATCSAGTCSTGAUSAAGCSTAE-3' (SEQ ID NO: 3), где нуклеозиды без последующего нижнего индекса представляют собой β-D-дезоксирибонуклеозиды; нуклеозиды с последующим нижним индексом "E" представляют собой 2'-MOE-нуклеозиды; нуклеозиды с последующим нижним индексом "S" представляют собой S-cEt-нуклеозиды, и каждая межнуклеозидная связь представляет собой фосфотиоатную межнуклеозидную связь, где доза модифицированного олигонуклеотида составляет 1,5 мг/кг, и где дозы вводят с частотой две недели между дозами;
c. где у пациента после введения фармацевтической композиции проявляется улучшение в отношении одного или нескольких параметров, связанных с синдромом Альпорта, выбранных из
i. расчетной скорости клубочковой фильтрации (eGFR);
ii. скорости снижения eGFR; и
iii. качества жизни (QOL), измеренного с помощью опросника Short Form 36 Health Survey®.
26. Способ уменьшения уровня снижения функции почек с течением времени у пациента с синдромом Альпорта, включающий:
a. отбор пациента, у которого диагностирован синдром Альпорта, подтвержденный с помощью клинических, гистопатологических и/или генетических критериев, где пациент имеет
i. расчетную скорость клубочковой фильтрации, составляющую по меньшей мере 30 мл/мин/1,73 м2;
ii. скорость снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации, составляющую ≥5 мл/мин/1,73 м2/год;
iii. уровень протеинурии, больше равный 300 мг белка/г креатинина или больше; и
iv. получал лечение в виде ингибитора ACE и/или ARB со стабильным режимом дозирования в течение по меньшей мере 30 дней;
b. введение пациенту двух или более доз фармацевтической композиции, содержащей модифицированный олигонуклеотид, где модифицированный олигонуклеотид состоит из 19 связанных нуклеозидов и имеет структуру 5'-AECSATCSAGTCSTGAUSAAGCSTAE-3' (SEQ ID NO: 3), где нуклеозиды без последующего нижнего индекса представляют собой β-D-дезоксирибонуклеозиды; нуклеозиды с последующим нижним индексом "E" представляют собой 2'-MOE-нуклеозиды; нуклеозиды с последующим нижним индексом "S" представляют собой S-cEt-нуклеозиды, и каждая межнуклеозидная связь представляет собой фосфотиоатную межнуклеозидную связь, где доза модифицированного олигонуклеотида составляет 1,5 мг/кг, и где дозы вводят с частотой две недели между дозами;
c. где у пациента после введения фармацевтической композиции проявляется улучшение в отношении одного или нескольких параметров, связанных с синдромом Альпорта, выбранных из
i. расчетной скорости клубочковой фильтрации (eGFR);
ii. скорости снижения eGFR; и
iii. качества жизни (QOL), измеренного с помощью опросника Short Form 36 Health Survey®.
27. Способ по любому из пп. 1-26, в котором модифицированный олигонуклеотид имеет структуру:
28. Способ по п.27, в котором модифицированный олигонуклеотид присутствует в виде фармацевтически приемлемой соли структуры.
29. Способ по п.28, в котором модифицированный олигонуклеотид присутствует в виде натриевой соли структуры.
30. Способ по любому из пп. 1-29, в котором модифицированный олигонуклеотид имеет структуру:
31. Способ по любому из пп. 10-30, в котором расчетную скорость клубочковой фильтрации рассчитывают с применением уравнения, учитывающего уровень креатинина, разработанного Сотрудничеством в области эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD-EPI).
32. Способ по любому из пп. 10-30, в котором расчетную скорость клубочковой фильтрации рассчитывают с применением уравнения, учитывающего уровень креатинина и цистатина С, разработанного Сотрудничеством в области эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD-EPI).
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762501699P | 2017-05-04 | 2017-05-04 | |
| US62/501,699 | 2017-05-04 | ||
| PCT/US2018/031094 WO2018204788A1 (en) | 2017-05-04 | 2018-05-04 | Methods for treatment of alport syndrome |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019139261A true RU2019139261A (ru) | 2021-06-04 |
| RU2019139261A3 RU2019139261A3 (ru) | 2021-09-06 |
| RU2791694C2 RU2791694C2 (ru) | 2023-03-13 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3618838A1 (en) | 2020-03-11 |
| CN116585344A (zh) | 2023-08-15 |
| RU2019139261A3 (ru) | 2021-09-06 |
| JP2020518633A (ja) | 2020-06-25 |
| MA50749A (fr) | 2020-03-11 |
| CL2019003153A1 (es) | 2020-03-27 |
| AU2018261792A1 (en) | 2020-01-02 |
| JP2023075111A (ja) | 2023-05-30 |
| CA3062316A1 (en) | 2018-11-08 |
| SG11201910099WA (en) | 2019-11-28 |
| BR112019022824A2 (pt) | 2020-06-09 |
| CN110740737A (zh) | 2020-01-31 |
| MX2019013158A (es) | 2020-02-07 |
| KR20190141770A (ko) | 2019-12-24 |
| US20210100828A1 (en) | 2021-04-08 |
| WO2018204788A1 (en) | 2018-11-08 |
| US20220133769A1 (en) | 2022-05-05 |
| US20240115598A1 (en) | 2024-04-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2015536301A5 (ru) | ||
| US20220098582A1 (en) | Methods for Treatment of Alport Syndrome | |
| Bono et al. | Hypertension and clinical benefit of bevacizumab in the treatment of advanced renal cell carcinoma | |
| CN105111314A (zh) | 一种新型融合蛋白、药物组合物及其制备方法和用途 | |
| JP2018528945A5 (ru) | ||
| RU2019139261A (ru) | Способы лечения синдрома альпорта | |
| EP3984553A1 (en) | Composition for preventing or treating cancer | |
| JP2019536803A5 (ru) | ||
| JP2020518633A5 (ru) | ||
| CN112410336A (zh) | 用于预防器官中缺血再灌注损伤的方法和组合物 | |
| RU2679495C2 (ru) | Связывающиеся с sdf1 нуклеиновые кислоты и их применение при лечении рака | |
| WO2016069717A1 (en) | Inhibitors of mirnas in regulation of arterial stiffness and uses thereof | |
| WO2013156867A2 (en) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of hypertension | |
| JP2008540448A (ja) | 糖尿病性腎症の治療において、スロデキシド及び血圧低下薬を用いた併用療法 | |
| US9801886B2 (en) | Thrombocyte inhibition via vivo-morpholino knockdown of alpha IIb | |
| RU2791694C2 (ru) | Способы лечения синдрома альпорта | |
| EP2838542A2 (en) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of hypertension | |
| US20220324983A1 (en) | Use of the anti-p-selectin antibody crizanlizumab for treating sickle cell nephropathy and chronic kidney disease associated with sickle cell disease | |
| RU2022102778A (ru) | Телмисартан для лечения хронической болезни почек у собак | |
| WO2017147408A1 (en) | Methods for the treatment of hematologic cancer | |
| AU2016352910A1 (en) | Unit dose formulations for use as an anti-fugetactic agent |