Claims (42)
1. Антитело, которое связывается с С5, для применения при лечении опосредуемого комплементом заболевания или состояния, которое включает избыточную или неконтролируемую активацию С5, где антитело связывается с эпитопом в бета-цепи С5 с более высокой аффинностью при нейтральном рН, чем при кислом рН.1. An antibody that binds to C5 for use in the treatment of a complement mediated disease or condition that involves excessive or uncontrolled activation of C5, where the antibody binds to an epitope in the C5 beta chain with higher affinity at neutral pH than at acidic pH.
2. Антитело, которое связывается с С5, для применения для усиления клиренса С5 из плазмы, где антитело связывается с эпитопом в бета-цепи С5 с более высокой аффинностью при нейтральном рН, чем при кислом рН.2. An antibody that binds to C5 for use to enhance clearance of C5 from plasma, where the antibody binds to an epitope in the C5 beta chain with higher affinity at neutral pH than at acidic pH.
3. Применение антитела, которое связывается с С5, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения опосредуемого комплементом заболевания или состояния, которое включает избыточную или неконтролируемую активацию С5, где антитело связывается с эпитопом в бета-цепи С5 с более высокой аффинностью при нейтральном рН, чем при кислом рН.3. The use of an antibody that binds to C5 for the manufacture of a medicament for the treatment of a complement-mediated disease or condition that involves excessive or uncontrolled activation of C5, where the antibody binds to an epitope in the C5 beta chain with higher affinity at neutral pH, than at acidic pH.
4. Применение антитела, которое связывается с С5, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для усиления клиренса С5 из плазмы, где антитело связывается с эпитопом в бета-цепи С5 с более высокой аффинностью при нейтральном рН, чем при кислом рН.4. Use of an antibody that binds to C5 for the preparation of a medicament designed to enhance clearance of C5 from plasma, where the antibody binds to an epitope in the C5 beta chain with higher affinity at neutral pH than at acidic pH.
5. Способ лечения индивидуума, имеющего опосредуемое комплементом заболевание или состояние, которое включает избыточную или неконтролируемую активацию С5, включающий введение индивидууму в эффективном количестве антитела, которое связывается с С5, где антитело связывается с эпитопом в бета-цепи С5 с более высокой аффинностью при нейтральном рН, чем при кислом рН.5. A method of treating an individual having a complement mediated disease or condition that involves excessive or uncontrolled activation of C5, comprising administering to the individual an effective amount of an antibody that binds to C5, wherein the antibody binds to an epitope in the C5 beta chain with higher affinity at neutral pH than acidic pH.
6. Способ усиления клиренса С5 из плазмы у индивидуума, включающий введение индивидууму в эффективном количестве антитела, которое связывается с С5, для усиления клиренса С5 из плазмы, где антитело связывается с эпитопом в бета-цепи С5 с более высокой аффинностью при нейтральном рН, чем при кислом рН.6. A method of enhancing the clearance of C5 from plasma in an individual, comprising administering to the individual in an effective amount of an antibody that binds to C5 to enhance clearance of C5 from plasma, where the antibody binds to an epitope in the C5 beta chain with higher affinity at neutral pH than at acidic pH.
7. Антитело для применения, применение или способ по одному из пп. 1-6, где антитело обладает характеристикой, выбранной из группы, состоящей из следующих характеристик:7. Antibody for use, use or method according to one of claims. 1-6, where the antibody has a characteristic selected from the group consisting of the following characteristics:
(а) антитело контактирует с аминокислотами D51 и K109 С5 (SEQ ID NO: 39);(a) the antibody is in contact with amino acids D51 and K109 C5 (SEQ ID NO: 39);
(б) аффинность антитела к С5 (SEQ ID NO: 39) выше, чем аффинность антитела к мутантному С5, содержащую замену Е48А в SEQ ID NO: 39; и(b) the affinity of the antibody for C5 (SEQ ID NO: 39) is higher than the affinity of the antibody for mutant C5 containing the E48A substitution in SEQ ID NO: 39; and
(в) антитело связывается с белком С5, состоящим из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 40, при рН 7,4, но не связывается с белком С5, состоящим из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 39 с заменой H72Y, при рН 7,4.(c) the antibody binds to the C5 protein consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 40 at pH 7.4, but does not bind to the C5 protein consisting of the amino acid sequence SEQ ID NO: 39 with the H72Y substitution at pH 7.4 ...
8. Антитело для применения, применение или способ по одному из пп. 1-6, где антитело конкурирует за связывание с С5 с антителом, которое содержит пару VH и VL, выбранную из:8. Antibody for use, use or method according to one of claims. 1-6, where the antibody competes for C5 binding with an antibody that contains a VH and VL pair selected from:
(а) VH, имеющей SEQ ID NO: 1, и VL, имеющей SEQ ID NO: 11;(a) a VH having SEQ ID NO: 1 and a VL having SEQ ID NO: 11;
(б) VH, имеющей SEQ ID NO: 5, и VL, имеющий SEQ ID NO: 15;(b) a VH having SEQ ID NO: 5 and a VL having SEQ ID NO: 15;
(в) VH, имеющей SEQ ID NO: 4, и VL, имеющей SEQ ID NO: 14;(c) a VH having SEQ ID NO: 4 and a VL having SEQ ID NO: 14;
(г) VH, имеющей SEQ ID NO: 6, и VL, имеющей SEQ ID NO: 16;(d) a VH having SEQ ID NO: 6 and a VL having SEQ ID NO: 16;
(д) VH, имеющей SEQ ID NO: 2, и VL, имеющей SEQ ID NO: 12;(e) a VH having SEQ ID NO: 2 and a VL having SEQ ID NO: 12;
(е) VH, имеющей SEQ ID NO: 3, и VL, имеющей SEQ ID NO: 13;(e) a VH having SEQ ID NO: 3 and a VL having SEQ ID NO: 13;
(ж) VH, имеющей SEQ ID NO: 9, и VL, имеющей SEQ ID NO: 19;(g) a VH having SEQ ID NO: 9 and a VL having SEQ ID NO: 19;
(з) VH, имеющей SEQ ID NO: 7, и VL, имеющей SEQ ID NO: 17;(h) a VH having SEQ ID NO: 7 and a VL having SEQ ID NO: 17;
(и) VH, имеющей SEQ ID NO: 8, и VL, имеющей SEQ ID NO: 18; и(i) a VH having SEQ ID NO: 8 and a VL having SEQ ID NO: 18; and
(к) VH, имеющей SEQ ID NO: 10, и VL, имеющей SEQ ID NO: 20.(j) a VH having SEQ ID NO: 10 and a VL having SEQ ID NO: 20.
9. Антитело для применения, применение или способ по одному из пп. 1-8, где антитело связывается с эпитопом в MG1-MG2-домене бета-цепи С5.9. Antibody for use, use or method according to one of claims. 1-8, where the antibody binds to an epitope in the MG1-MG2 domain of the C5 beta chain.
10. Антитело для применения, применение или способ по одному из пп. 1-9, где антитело связывается с эпитопом во фрагменте, состоящим из аминокислот 33-124 бета-цепи (SEQ ID NO: 40) С5.10. Antibody for use, use or method according to one of claims. 1-9, where the antibody binds to an epitope in the fragment consisting of amino acids 33-124 of the beta chain (SEQ ID NO: 40) C5.
11. Антитело для применения, применение или способ по одному из пп. 1-10, где антитело связывается с эпитопом в бета-цепи (SEQ ID NO: 40) С5, который содержит по меньшей мере один фрагмент, выбранный из группы, которая состоит из аминокислот 47-57, 70-76 и 107-110.11. Antibody for use, use or method according to one of claims. 1-10, where the antibody binds to an epitope in the beta chain (SEQ ID NO: 40) C5, which contains at least one fragment selected from the group consisting of amino acids 47-57, 70-76 and 107-110.
12. Антитело для применения, применение или способ по одному из пп. 1-11, где антитело связывается с эпитопом во фрагменте бета-цепи (SEQ ID NO: 40) С5, который содержит по меньшей мере одну аминокислоту, выбранную из группы, которая состоит из Glu48, Asp51, His70, His72, Lys109 и His110.12. Antibody for use, use or method according to one of claims. 1-11, where the antibody binds to an epitope in the beta chain fragment (SEQ ID NO: 40) C5, which contains at least one amino acid selected from the group consisting of Glu48, Asp51, His70, His72, Lys109 and His110.
13. Антитело для применения, применение или способ по одному из пп. 1-12, где антитело связывается с тем же самым эпитопом, что и антитело, представленное в таблицах 2, 7 или 8.13. Antibody for use, use or method according to one of paragraphs. 1-12, where the antibody binds to the same epitope as the antibody shown in Tables 2, 7, or 8.
14. Антитело для применения, применение или способ по одному из пп. 1-13, где антитело ингибирует активацию С5.14. Antibody for use, use or method according to one of claims. 1-13, where the antibody inhibits C5 activation.
15. Антитело, предназначенное для применения, применение или способ по одному из пп. 1-14, где антитело ингибирует активацию R885H-варианта С5.15. Antibody intended for use, use or method according to one of claims. 1-14, where the antibody inhibits the activation of the R885H variant of C5.
16. Антитело для применения, применение или способ по одному из пп. 1-15, где антитело представляет собой моноклональное антитело.16. Antibody for use, use or method according to one of paragraphs. 1-15, where the antibody is a monoclonal antibody.
17. Антитело для применения, применение или способ по одному из пп. 1-16, где антитело представляет собой человеческое, гуманизированное или химерное антитело.17. Antibody for use, use or method according to one of paragraphs. 1-16, where the antibody is a human, humanized or chimeric antibody.
18. Антитело для применения, применение или способ по одному из пп. 1-17, где антитело представляет собой фрагмент антитела, который связывается с С5.18. Antibody for use, use or method according to one of claims. 1-17, where the antibody is an antibody fragment that binds to C5.
19. Антитело для применения, применение или способ по одному из пп. 1-18, где антитело содержит (a) HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность DX1GYX2X3PTHAMX4X5, в которой X1 обозначает G или А, Х2 обозначает V, Q или D, Х3 обозначает Т или Y, Х4 обозначает Y или Н, Х5 обозначает L или Y (SEQ ID NO: 128), (б) HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность QX1TX2VGSSYGNX3, в которой X1 обозначает S, С, N или Т, Х2 обозначает F или K, Х3 обозначает А, Т или Н (SEQ ID NO: 131), и (в) HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность X1IX2TGSGAX3YX4AX5WX6KG, в которой X1 обозначает С, А или G, Х2 обозначает Y или F, Х3 обозначает Т, D или Е, Х4 обозначает Y, K или Q, Х5 обозначает S, D или Е, Х6 обозначает А или V (SEQ ID NO: 127).19. Antibody for use, use or method according to one of paragraphs. 1-18, wherein the antibody comprises (a) an HVR-H3 containing the amino acid sequence DX 1 GYX 2 X 3 PTHAMX 4 X 5 , in which X 1 is G or A, X 2 is V, Q or D, X 3 is T or Y, X 4 is Y or H, X 5 is L or Y (SEQ ID NO: 128), (b) an HVR-L3 containing the amino acid sequence QX 1 TX 2 VGSSYGNX 3 in which X 1 is S, C, N or T, X 2 is F or K, X 3 is A, T or H (SEQ ID NO: 131), and (c) HVR-H2 containing the amino acid sequence X 1 IX 2 TGSGAX 3 YX 4 AX 5 WX 6 KG, in which X 1 is C, A or G, X 2 is Y or F, X 3 is T, D or E, X 4 is Y, K or Q, X 5 is S, D or E, X 6 is A or V (SEQ ID NO: 127).
20. Антитело для применения, применение или способ по одному из пп. 1-18, где антитело содержит (a) HVR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SSYYX1X2, в которой X1 обозначает М или V, Х2 обозначает С или A (SEQ ID NO: 126), (б) HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность X1IX2TGSGAX3YX4AX5WX6KG, в которой X1 обозначает С, А или G, Х2 обозначает Y или F, Х3 обозначает Т, D или Е, Х4 обозначает Y, K или Q, Х5 обозначает S, D или Е, Х6 обозначает А или V (SEQ ID NO: 127), и (в) HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность DX1GYX2X3PTHAMX4X5, в которой X1 обозначает G или А, Х2 обозначает V, Q или D, Х3 обозначает Т или Y, Х4 обозначает Y или Н, Х5 обозначает L или Y (SEQ ID NO: 128).20. Antibody for use, use or method according to one of claims. 1-18, where the antibody contains (a) HVR-H1 containing the amino acid sequence SSYYX 1 X 2 , in which X 1 is M or V, X 2 is C or A (SEQ ID NO: 126), (b) HVR- H2 containing the amino acid sequence X 1 IX 2 TGSGAX 3 YX 4 AX 5 WX 6 KG, in which X 1 is C, A or G, X 2 is Y or F, X 3 is T, D or E, X 4 is Y , K or Q, X 5 is S, D or E, X 6 is A or V (SEQ ID NO: 127), and (c) HVR-H3 containing the amino acid sequence DX 1 GYX 2 X 3 PTHAMX 4 X 5 , in which X 1 is G or A, X 2 is V, Q or D, X 3 is T or Y, X 4 is Y or H, X 5 is L or Y (SEQ ID NO: 128).
21. Антитело для применения, применение или способ по п. 20, где антитело дополнительно содержит (a) HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность X1ASQX2IX3SX4LA, в которой X1 обозначает Q или R, Х2 обозначает N, Q или G, Х3 обозначает G или S, Х4 обозначает D, K или S (SEQ ID NO: 129); (б) HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность GASX1X2X3S, в которой X1 обозначает K, Е или Т, Х2 обозначает L или Т, Х3 обозначает А, Н, Е или Q (SEQ ID NO: 130); и (в) HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность QX1TX2VGSSYGNX3, в которой X1 обозначает S, С, N или Т, Х2 обозначает F или K, Х3 обозначает А, Т или Н (SEQ ID NO: 131).21. An antibody for use, use or method according to claim 20, wherein the antibody further comprises (a) an HVR-L1 comprising the amino acid sequence X 1 ASQX 2 IX 3 SX 4 LA in which X 1 is Q or R, X 2 is N, Q or G, X 3 is G or S, X 4 is D, K or S (SEQ ID NO: 129); (b) an HVR-L2 containing the amino acid sequence GASX 1 X 2 X 3 S, in which X 1 is K, E or T, X 2 is L or T, X 3 is A, H, E or Q (SEQ ID NO : 130); and (c) an HVR-L3 comprising the amino acid sequence QX 1 TX 2 VGSSYGNX 3 , in which X 1 is S, C, N or T, X 2 is F or K, X 3 is A, T or H (SEQ ID NO : 131).
22. Антитело для применения, применение или способ по одному из пп. 1-18, где антитело содержит (a) HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность X1ASQX2IX3SX4LA, в которой X1 обозначает Q или R, Х2 обозначает N, Q или G, Х3 обозначает G или S, Х4 обозначает D, K или S (SEQ ID NO: 129); (б) HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность GASX1X2X3S, в которой X1 обозначает K, Е или Т, Х2 обозначает L или Т, Х3 обозначает А, Н, Е или Q (SEQ ID NO: 130); и (в) HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность QX1TX2VGSSYGNX3, в которой X1 обозначает S, С, N или Т, Х2 обозначает F или K, Х3 обозначает А, Т или Н (SEQ ID NO: 131).22. Antibody for use, use or method according to one of paragraphs. 1-18, where the antibody contains (a) an HVR-L1 containing the amino acid sequence X 1 ASQX 2 IX 3 SX 4 LA in which X 1 is Q or R, X 2 is N, Q or G, X 3 is G, or S, X 4 is D, K or S (SEQ ID NO: 129); (b) an HVR-L2 containing the amino acid sequence GASX 1 X 2 X 3 S, in which X 1 is K, E or T, X 2 is L or T, X 3 is A, H, E or Q (SEQ ID NO : 130); and (c) an HVR-L3 comprising the amino acid sequence QX 1 TX 2 VGSSYGNX 3 , in which X 1 is S, C, N or T, X 2 is F or K, X 3 is A, T or H (SEQ ID NO : 131).
23. Антитело для применения, применение или способ по п. 20, где антитело дополнительно содержит каркасный участок вариабельного домена тяжелой цепи FR1, содержащий одну из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 132-134; каркасный участок вариабельного домена тяжелой цепи FR2, содержащий одну из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 135-136; каркасный участок вариабельного домена тяжелой цепи FR3, содержащий одну из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 137-139; и каркасный участок вариабельного домена тяжелой цепи FR4, содержащий одну из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 140-141.23. An antibody for use, use or method according to claim 20, wherein the antibody further comprises a FR1 heavy chain variable domain framework containing one of the amino acid sequences of SEQ ID NO: 132-134; the framework of the variable domain of the heavy chain FR2 containing one of the amino acid sequences of SEQ ID NO: 135-136; the framework of the variable domain of the heavy chain FR3 containing one of the amino acid sequences of SEQ ID NO: 137-139; and a FR4 heavy chain variable domain framework containing one of the amino acid sequences of SEQ ID NO: 140-141.
24. Антитело для применения, применение или способ по п. 22, где антитело дополнительно содержит каркасный участок вариабельного домена легкой цепи FR1, содержащий одну из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 142-143; каркасный участок вариабельного домена легкой цепи FR2, содержащий одну из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 144-145; каркасный участок вариабельного домена легкой цепи FR3, содержащий одну из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 146-147; и каркасный участок вариабельного домена легкой цепи FR4, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 148.24. An antibody for use, use or method according to claim 22, wherein the antibody further comprises a FR1 light chain variable domain framework containing one of the amino acid sequences of SEQ ID NO: 142-143; the framework of the variable domain of the light chain FR2 containing one of the amino acid sequences of SEQ ID NO: 144-145; the framework of the variable domain of the light chain FR3 containing one of the amino acid sequences of SEQ ID NO: 146-147; and a FR4 light chain variable domain framework containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 148.
25. Антитело для применения, применение или способ по одному из пп. 1-18, где антитело содержит (а) последовательность VH, идентичную по меньшей мере на 95% одной из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 10, 106-110; (б) последовательность VL, идентичную по меньшей мере на 95% одной из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 20, 111-113; или (в) последовательность VH, указанную в подпункте (а), и последовательность VL, указанную в подпункте (б).25. Antibody for use, use or method according to one of paragraphs. 1-18, where the antibody contains (a) a VH sequence identical by at least 95% to one of the amino acid sequences of SEQ ID NO: 10, 106-110; (b) a VL sequence that is at least 95% identical to one of the amino acid sequences of SEQ ID NO: 20, 111-113; or (c) the VH sequence specified in subparagraph (a) and the VL sequence specified in subparagraph (b).
26. Антитело для применения, применение или способ по 25, где антитело содержит последовательность VH, представленную в одной из SEQ ID NO: 10, 106-110.26. An antibody for use, use or method according to 25, wherein the antibody comprises a VH sequence as set forth in one of SEQ ID NOs: 10, 106-110.
27. Антитело для применения, применение или способ по 25, где антитело содержит последовательность VL, представленную в одной из SEQ ID NO: 20, 111-113.27. An antibody for use, use or method according to 25, wherein the antibody comprises the VL sequence shown in one of SEQ ID NOs: 20, 111-113.
28. Антитело, предназначенное для применения, применение или способ по п. 26 или 27, где антитело содержит последовательность VH, представленную в одной из SEQ ID NO: 10, 106-110, и последовательность VL, представленную в одной из SEQ ID NO: 20, 111-113.28. An antibody for use, use or method according to claim 26 or 27, wherein the antibody comprises a VH sequence as set forth in one of SEQ ID NOs: 10, 106-110 and a VL sequence as set out in one of SEQ ID NO: 20, 111-113.
29. Антитело для применения, применение или способ по одному из пп. 1-28, где антитело представляет собой полноразмерное антитело IgG1-класса или IgG4-класса.29. Antibody for use, use or method according to one of claims. 1-28, where the antibody is a full-length IgG1 class or IgG4 class antibody.