RU2017118580A - FUNCTIONALIZED MORPHOLINYLANTHRACYCLINE DERIVATIVES - Google Patents

FUNCTIONALIZED MORPHOLINYLANTHRACYCLINE DERIVATIVES Download PDF

Info

Publication number
RU2017118580A
RU2017118580A RU2017118580A RU2017118580A RU2017118580A RU 2017118580 A RU2017118580 A RU 2017118580A RU 2017118580 A RU2017118580 A RU 2017118580A RU 2017118580 A RU2017118580 A RU 2017118580A RU 2017118580 A RU2017118580 A RU 2017118580A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
absent
ant
alkyl
morpholinylanthracycline
Prior art date
Application number
RU2017118580A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2715902C2 (en
RU2017118580A3 (en
Inventor
Итало Берия
Микеле Карузо
Виттория ЛУПИ
Original Assignee
НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. filed Critical НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л.
Publication of RU2017118580A publication Critical patent/RU2017118580A/en
Publication of RU2017118580A3 publication Critical patent/RU2017118580A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2715902C2 publication Critical patent/RU2715902C2/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Claims (95)

1. Производное морфолинилантрациклина формулы (I)1. A morpholinylanthracycline derivative of formula (I) Ant-L-W-Z-RM (I)Ant-L-W-Z-RM (I) гдеWhere RM отсутствует или обозначает реакционноспособный фрагмент;RM is absent or is a reactive moiety; Z отсутствует или обозначает пептидный, непептидный или гибридный, пептидный и непептидный, линкер;Z is absent or denotes a peptide, non-peptide or hybrid, peptide and non-peptide linker; W отсутствует или обозначает саморасщепляющуюся систему, содержащую одну или более саморасщепляющищихся групп;W is absent or denotes a self-cleaving system containing one or more self-cleaving groups; L отсутствует или представляет собой условно расщепляемый фрагмент;L is absent or is a conditionally cleavable fragment; Ant представляет собой антрациклиновый фрагмент, выбранный из формул (II), (III), (IV) и (V):Ant is an anthracycline fragment selected from formulas (II), (III), (IV) and (V):
Figure 00000001
Figure 00000001
 где волнистой линией обозначено присоединениеwhere the wavy line indicates the connection к условно расщепляемому фрагменту L, или к саморасщепляющейся системе W, или к линкеру Z, или к реакционноспособному фрагменту RM;to a conventionally cleavable fragment L, or to a self-cleaving system W, or to a linker Z, or to a reactive fragment RM; при условии, что, по меньшей мере, один из L, W, Z и RM не равен нулю;provided that at least one of L, W, Z, and RM is not equal to zero; R1 обозначает атом галогена или NR4R5;R1 is a halogen atom or NR4R5; R2 обозначает OR6, NR7R8 или необязательно замещенную группу, выбранную изR2 is OR6, NR7R8 or an optionally substituted group selected from линейного или разветвленного C1-C4 алкила, NR7R8-C1-C4 алкила и R6O-C1-C4 алкила;linear or branched C 1 -C 4 alkyl, NR7R8-C 1 -C 4 alkyl and R6O-C 1 -C 4 alkyl; R4 и R5 независимо обозначают атом водорода, монозамещенный бензил, дизамещенный бензил или необязательно замещенную группу, выбранную из линейного или разветвленного C1-C6 алкила, NR7R8-C1-C6 алкила, R6O-C1-C6 алкила, R7R8N-C1-C6 алкилкарбонила, R6O-C1-C6 алкилкарбонила, R7R8N-C1-C6 алкоксикарбонила и R6O-C1-C6 алкоксикарбонила; илиR4 and R5 independently represent a hydrogen atom, monosubstituted benzyl, disubstituted benzyl, or an optionally substituted group selected from linear or branched Cone-C6 alkyl, NR7R8-Cone-C6 alkyl, R6O-Cone-C6 alkyl, R7R8N-Cone-C6 alkylcarbonyl, R6O-Cone-C6 alkylcarbonyl, R7R8N-Cone-C6 alkoxycarbonyl and R6O-Cone-C6 alkoxycarbonyl; or R4 и R5, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, замещенный R4ʹ, где R4ʹ обозначает атом водорода или группу, выбранную из линейного или разветвленного C1-C6 алкила и NR7R8-C1-C6 алкила;R4 and R5, taken together with the nitrogen atom to which they are attached, form a heterocyclyl substituted with R4ʹ, where R4ʹ is a hydrogen atom or a group selected from linear or branched C 1 -C 6 alkyl and NR7R8-C 1 -C 6 alkyl; R15 отсутствует или обозначает необязательно замещенную двухвалентную группу, выбранную из -NR7-C1-C6 алкила*, -O-C1-C6 алкила*, -NR7-C1-C6 алкилкарбонила*, -O-C1-C6 алкилкарбонила*, -NR7-C1-C6 алкоксикарбонила* и -O-C1-C6 алкоксикарбонила*, где * указывает место присоединения к -NH-Ant;R15 is absent or denotes an optionally substituted divalent group selected from -NR7-C 1 -C 6 alkyl *, -OC 1 -C 6 alkyl *, -NR7-C 1 -C 6 alkylcarbonyl *, -OC 1 -C 6 alkylcarbonyl * , -NR7-C 1 -C 6 alkoxycarbonyl * and -OC 1 -C 6 alkoxycarbonyl *, where * indicates the point of attachment to -NH-Ant; R6, R7 и R8 независимо обозначают атом водорода или необязательно замещенный линейный или разветвленный C1-C6 алкил;R6, R7 and R8 independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted linear or branched C 1 -C 6 alkyl; или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. Производное морфолинилантрациклина формулы (I) по п. 1, где антрациклиновый фрагмент (Ant) выбран из формул (IIa), (IIIa), (IVa) и (Va):2. A morpholinylanthracycline derivative of formula (I) according to claim 1, wherein the anthracycline fragment (Ant) is selected from formulas (IIa), (IIIa), (IVa) and (Va):
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000002
Figure 00000003
 где R1, R2 и R15 такие, как определено в п. 1;where R1, R2 and R15 are as defined in claim 1; или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 3. Производное морфолинилантрациклина формулы (I) по п. 1 или 2, где антрациклиновый фрагмент (Ant) имеет формулу (IIa), и L независимо отсутствует или обозначает группу, выбранную из формул (VIa), (VIb) и (VIc):3. The morpholinylanthracycline derivative of formula (I) according to claim 1 or 2, wherein the anthracycline fragment (Ant) has the formula (IIa) and L is independently absent or is a group selected from the formulas (VIa), (VIb) and (VIc):
Figure 00000004
Figure 00000004
 где:Where: C1-C6 алкил представляет собой линейную или разветвленную цепь;C 1 -C 6 alkyl is a linear or branched chain; R3 отсутствует или обозначает атом водорода, иR3 is absent or denotes a hydrogen atom, and волнистой линией обозначено место присоединения к Ant;the wavy line indicates the point of attachment to Ant; или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 4. Производное морфолинилантрациклина формулы (I) по п. 1 или 2, где антрациклиновый фрагмент (Ant) имеет формулу (IIIa), и L независимо отсутствует или обозначает группу, выбранную из формул (VIIa) и (VIIb):4. The morpholinylanthracycline derivative of formula (I) according to claim 1 or 2, wherein the anthracycline fragment (Ant) has the formula (IIIa) and L is independently absent or is a group selected from the formulas (VIIa) and (VIIb):
Figure 00000005
Figure 00000005
 где:Where: R9 независимо отсутствует или обозначает линейный или разветвленный C1-C4 алкил или гидрокси;R9 is independently absent or is linear or branched C 1 -C 4 alkyl or hydroxy; n равно целому числу от 0 до 2, иn is an integer from 0 to 2, and волнистой линией обозначено место присоединения к Ant;the wavy line indicates the point of attachment to Ant; или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 5. Производное морфолинилантрациклина формулы (I) по п. 1 или 2, где антрациклиновый фрагмент (Ant) имеет формулу (IVa), и L независимо отсутствует или обозначает группу формулы (VIIIa):5. The morpholinylanthracycline derivative of formula (I) according to claim 1 or 2, wherein the anthracycline fragment (Ant) has the formula (IVa) and L is independently absent or is a group of the formula (VIIIa):
Figure 00000006
Figure 00000006
 где:Where: R3 независимо отсутствует или обозначает атом водорода, иR3 is independently absent or is a hydrogen atom, and волнистой линией обозначено место присоединения к Ant;the wavy line indicates the point of attachment to Ant; или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 6. Производное морфолинилантрациклина формулы (I) по п. 1 или 2, где антрациклиновый фрагмент (Ant) имеет формулу (Va), и L независимо отсутствует или обозначает группу, выбранную из формул (IXa)-(IXd):6. The morpholinylanthracycline derivative of formula (I) according to claim 1 or 2, wherein the anthracycline fragment (Ant) has the formula (Va) and L is independently absent or is a group selected from the formulas (IXa) to (IXd):
Figure 00000007
Figure 00000007
 где:Where: C1-C6 алкил представляет собой линейную или разветвленную цепь,C 1 -C 6 alkyl is a linear or branched chain, R3 отсутствует или обозначает атом водорода, иR3 is absent or denotes a hydrogen atom, and волнистой линией обозначено место присоединения к Ant;the wavy line indicates the point of attachment to Ant; или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 7. Производное морфолинилантрациклина формулы (I) по любому из предыдущих пунктов, где7. A morpholinylanthracycline derivative of formula (I) according to any one of the preceding paragraphs, where саморасщепляющаяся система W независимо отсутствует или обозначает группу, выбранную из формул (Xa)-(Xf):a self-cleaving system W is independently absent or denotes a group selected from formulas (Xa) - (Xf):
Figure 00000008
Figure 00000008
 гдеWhere один из двух заместителей R3 привязан к L, или к Ant, если L отсутствует, и другой отсутствует или обозначает атом водорода;one of the two substituents R3 is attached to L, or to Ant, if L is absent, and the other is absent or represents a hydrogen atom; R10 и R11 каждый независимо обозначает атом галогена, метил, этил или линейный или разветвленный C1-C4 гидроксиалкил;R10 and R11 each independently represent a halogen atom, methyl, ethyl or linear or branched C 1 -C 4 hydroxyalkyl; m равно целому числу от 0 до 3;m is an integer from 0 to 3; A обозначает линейную или разветвленную C1-C3 алкильную цепь, -CH2NH-, -NH- или N-R10, где R10 такой, как определено выше; иA is a linear or branched C 1 -C 3 alkyl chain, —CH 2 NH—, —NH— or N-R10, where R10 is as defined above; and R12 и R13 каждый независимо обозначает атом водорода, атом галогена, метил, этил, линейный или разветвленный C1-C4 гидроксиалкил, линейный или разветвленный C1-C4 галогеналкил, или R12 и R13, взятые вместе, образуют (3-6)-членный карбоцикл;R12 and R13 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, methyl, ethyl, linear or branched C 1 -C 4 hydroxyalkyl, linear or branched C 1 -C 4 haloalkyl, or R12 and R13 taken together form (3-6) -membered carbocycle; линкер Z отсутствует или представляет собой пептидный линкер Z1, выбранный из отдельной аминокислоты, дипептидного, трипептидного, тетрапептидного и олигопептидного фрагмента, содержащего природные L-аминокислоты, искусственные D-аминокислоты, синтетические аминокислоты или любые их комбинации,linker Z is absent or is a peptide linker Z1 selected from a single amino acid, a dipeptide, tripeptide, tetrapeptide and oligopeptide fragment containing natural L-amino acids, artificial D-amino acids, synthetic amino acids or any combination thereof, где C-терминальный или N-терминальный аминокислотный остаток связан с Ant, W или L, и другой терминальный аминокислотный остаток необязательно связан с RM;where the C-terminal or N-terminal amino acid residue is linked to Ant, W or L, and another terminal amino acid residue is optionally linked to RM; илиor линкер Z предстаяет собой непептидный линкер Z2, выбранный из формул (XIa)-(XIf):Linker Z is a non-peptide linker Z2 selected from the formulas (XIa) - (XIf):
Figure 00000009
Figure 00000009
 гдеWhere один из двух R3 связан с Ant, W или L, и другой отсутствует или обозначает атом водорода, иone of the two R3 is bonded to Ant, W or L, and the other is absent or represents a hydrogen atom, and p равно целому числу от 1 до 20; илиp is an integer from 1 to 20; or линкер Z выбран из формул (XIIa)-(XIIn):linker Z is selected from formulas (XIIa) - (XIIn):
Figure 00000010
Figure 00000010
 гдеWhere один из двух заместителей R3 связан с Ant, W или L, и другой отсутствует или обозначает атом водорода;one of the two substituents R3 is bonded to Ant, W or L, and the other is absent or represents a hydrogen atom; RM независимо отсутствует или выбран из формул (XIIIa)-(XIIIm):RM independently absent or selected from formulas (XIIIa) - (XIIIm):
Figure 00000011
Figure 00000011
 где R14 обозначает C1-C3 алкил или электроноакцепторную группу, содержащую NO2 и CN группу;where R14 is a C 1 -C 3 alkyl or electron withdrawing group containing NO 2 and a CN group; r равно целому числу от 0 до 7; R10 обозначает атом галогена, метил, этил или линейный или разветвленный C1-C4 гидроксиалкил;r is an integer from 0 to 7; R10 represents a halogen atom, methyl, ethyl or a linear or branched C 1 -C 4 hydroxyalkyl; R12 и R13 каждый независимо обозначает атом водорода, атом галогена, метил, этил, линейный или разветвленный C1-C4 гидроксиалкил, линейный или разветвленный C1-C4 галогеналкил, или R12 и R13, взятые вместе, образуют (3-6)-членный карбоцикл, иR12 and R13 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, methyl, ethyl, linear or branched C 1 -C 4 hydroxyalkyl, linear or branched C 1 -C 4 haloalkyl, or R12 and R13 taken together form (3-6) -membered carbocycle, and волнистой линией обозначено место присоединения в производном формулы (I);the wavy line indicates the point of attachment in the derivative of the formula (I); или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 8. Производное морфолинилантрациклина формулы (I) по любому из пп. 1-6, где8. The morpholinylanthracycline derivative of formula (I) according to any one of paragraphs. 1-6 where RM независимо отсутствует или обозначает группу, выбранную из формул (XIIIj)-(XIIIk)RM is independently absent or denotes a group selected from formulas (XIIIj) - (XIIIk)
Figure 00000012
;
Figure 00000012
; или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 9. Производное морфолинилантрациклина формулы (I) по п. 1, которое выбрано из группы, включающей следующие соединения (1)-(20), (23)-(27), (75)-(78):9. The morpholinylanthracycline derivative of formula (I) according to claim 1, which is selected from the group comprising the following compounds (1) - (20), (23) - (27), (75) - (78):
Figure 00000013
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000017
 или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество производного морфолинилантрациклина формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые определены в п. 1, и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель или разбавитель.10. A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a morpholinylanthracycline derivative of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined in claim 1, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, carrier or diluent. 11. Фармацевтическая композиция по п. 10, дополнительно содержащая один или более химиотерапевтических агентов.11. The pharmaceutical composition of claim 10, further comprising one or more chemotherapeutic agents. 12. Продукт, содержащий производное морфолинилантрациклина формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, которые определены в п. 1, и один или более химиотерапевтических агентов, в виде совместного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при противораковой терапии.12. A product containing a morpholinylanthracycline derivative of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined in claim 1, and one or more chemotherapeutic agents, as a joint preparation for simultaneous, separate or sequential use in anti-cancer therapy. 13. Производное морфолинилантрациклина формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, которые определены в п. 1, для применения в качестве лекарственного средства.13. A morpholinylanthracycline derivative of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined in claim 1, for use as a medicine. 14. Применение производного морфолинилантрациклина формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые определены в п. 1, для получение лекарственного средства для лечения рака.14. The use of a morpholinylanthracycline derivative of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined in claim 1, for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer. 15. Применение производного морфолинилантрациклина формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые определены в п. 1, для получения конъюгатов.15. The use of a morpholinylanthracycline derivative of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined in claim 1, for the preparation of conjugates.
RU2017118580A 2014-11-05 2015-11-04 Functionalised derivatives of morpholinylanthracycline RU2715902C2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14191952 2014-11-05
EP14191952.2 2014-11-05
PCT/EP2015/075749 WO2016071418A1 (en) 2014-11-05 2015-11-04 Functionalized morpholinyl anthracycline derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017118580A true RU2017118580A (en) 2018-12-05
RU2017118580A3 RU2017118580A3 (en) 2019-03-26
RU2715902C2 RU2715902C2 (en) 2020-03-04

Family

ID=51868061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017118580A RU2715902C2 (en) 2014-11-05 2015-11-04 Functionalised derivatives of morpholinylanthracycline

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20170312290A1 (en)
EP (1) EP3215513B1 (en)
JP (1) JP6785780B2 (en)
KR (1) KR102562864B1 (en)
CN (1) CN107001384A (en)
ES (1) ES2735375T3 (en)
RU (1) RU2715902C2 (en)
WO (1) WO2016071418A1 (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3464294B1 (en) 2016-05-30 2022-07-13 Toxinvent Oü Antibody-drug-conjugates comprising novel anthracycline-derivatives for cancer treatment
US20220249676A1 (en) * 2019-06-05 2022-08-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Click chemistry capturable platinum-based antineoplastic agents

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3803124A (en) 1968-04-12 1974-04-09 Farmaceutici It Soc Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives
GB1511680A (en) * 1975-11-18 1978-05-24 Farmaceutici Italia Daunosaminyl anthracyclinones
JPS63175745A (en) 1987-01-16 1988-07-20 Mitsubishi Pencil Co Ltd Production of carbon furnace for atomic absorption analysis
NZ224252A (en) 1987-04-21 1991-09-25 Erba Carlo Spa An anthracycline glycoside and its preparation
GB8804429D0 (en) 1988-02-25 1988-03-23 Erba Carlo Spa New 4-demethyl-4-0-(fluorobenzensulfonyl)anthracycline glycosides
GB2225781A (en) 1988-05-13 1990-06-13 Erba Carlo Spa 10-Noranthracyclines
GB8902709D0 (en) 1989-02-07 1989-03-30 Erba Carlo Spa New 4'-epi-4'-amino anthracyclines
GB8905668D0 (en) * 1989-03-13 1989-04-26 Erba Carlo Spa New 3'-(4-morpholinyl)-and 3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)-anthracycline derivatives
EP0434960B1 (en) 1989-12-19 1996-09-18 PHARMACIA S.p.A. Chiral 1,5-diiodo-2-methoxy or benzyloxy intermediates
US6214345B1 (en) 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
GB2296495B (en) 1994-12-23 1998-04-15 Erba Carlo Spa Anthracycline derivatives
GB2315067B (en) 1996-07-11 2000-02-16 Pharmacia Spa Morpholinyl anthracycline derivatives
GB0018240D0 (en) * 2000-07-25 2000-09-13 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric conjugates of antitumor agents
EP1243276A1 (en) 2001-03-23 2002-09-25 Franciscus Marinus Hendrikus De Groot Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs
EP2357006B1 (en) 2002-07-31 2015-09-16 Seattle Genetics, Inc. Drug conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease
AU2003282624A1 (en) 2002-11-14 2004-06-03 Syntarga B.V. Prodrugs built as multiple self-elimination-release spacers
BRPI0408494A (en) * 2003-03-18 2006-04-04 Pharmacia Italia Spa combined tumor therapy comprising nemorubicin with radiation therapy
US20050152906A1 (en) * 2003-06-30 2005-07-14 Avigdor Levanon Specific human antibodies
US7282590B2 (en) 2004-02-12 2007-10-16 The Research Foundation Of State University Of New York Drug conjugates
MXPA06012144A (en) 2004-04-21 2007-01-31 Alza Corp Polymer conjugate releasable under mild thiolytic conditions.
JP5149620B2 (en) 2004-07-23 2013-02-20 エンドサイト，インコーポレイテッド Bivalent linker and conjugate thereof
US8742076B2 (en) * 2008-02-01 2014-06-03 Genentech, Inc. Nemorubicin metabolite and analog reagents, antibody-drug conjugates and methods
JP6067222B2 (en) * 2008-07-15 2017-01-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド Anthracycline derivative conjugates, methods for their preparation and their use as antitumor compounds
MX2013005972A (en) 2010-12-02 2013-08-09 Nerviano Medical Sciences Srl Process for the preparation of morpholinyl anthracycline derivatives.
EP2991993B1 (en) * 2013-04-29 2018-06-06 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Morpholinyl anthracycline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
RU2715902C2 (en) 2020-03-04
WO2016071418A1 (en) 2016-05-12
US20170312290A1 (en) 2017-11-02
CN107001384A (en) 2017-08-01
JP2017534683A (en) 2017-11-24
RU2017118580A3 (en) 2019-03-26
KR20170078833A (en) 2017-07-07
ES2735375T3 (en) 2019-12-18
EP3215513B1 (en) 2019-05-08
EP3215513A1 (en) 2017-09-13
JP6785780B2 (en) 2020-11-18
KR102562864B1 (en) 2023-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2005219733B2 (en) Hyaluronic acid-methotrexate conjugate
TW508357B (en) Novel compounds, the preparation and use thereof
BR112020020349A2 (en) BICYCLIC PEPTIDE COMPLEXES IN HETEROTANDEM
JP2016505586A5 (en)
KR970042553A (en) Camptothecin derivatives
TW533217B (en) Dolastatin 15 derivatives
RU2008126305A (en) NEW PEPTID
Dal Pozzo et al. Novel tumor-targeted RGD peptide–camptothecin conjugates: Synthesis and biological evaluation
TW201004647A (en) Novel dual targeting antitumoural conjugates
ES2321114T3 (en) CONJUGATED CAMPTOTECINS IN POSITION 7 WITH CYCLICAL PEPTIDES AS CITOSTATION AGENTS.
RU2011130831A (en) ANTI-VIRUS COMPOUNDS
AR061097A1 (en) PROCEDURE FOR SYNTHESIZING THYLOSINS
WO1999011659A1 (en) Novel cyclic tetrapeptide derivatives and medicinal use thereof
CZ285980B6 (en) Peptide derivative, process for preparing sulfate salt thereof and pharmaceutical preparation in which the derivative is comprised
DE602004032553D1 (en) POLYACETAL DRUG CONJUGATES AS A RELEASE SYSTEM
NZ715646A (en) Antibody drug conjugates
RU2008116674A (en) NEW CYCLIC PEPTIDE COMPOUNDS
JP2017521486A (en) Peptide-drug conjugate
RU2017118580A (en) FUNCTIONALIZED MORPHOLINYLANTHRACYCLINE DERIVATIVES
AR033680A1 (en) USEFUL TRICICLIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF FARNESIL PROTEINO TRANSFERASA AND ITS USE FOR THE MANUFACTURE OF MEDICINES AS ANTITUMOR AGENTS
JP2017529386A5 (en)
JP2002512590A (en) Dolastatin tetrapeptide derivatives as antitumor agents
JP2001514659A (en) Combination of dolastatin-15 derivative and taxane
EP1961759A1 (en) Integrin targeted cyclopeptide ligands, their preparation and use
CA2562572A1 (en) Camptothecin derivatives conjugated in position 20 with integrin antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20191024

FZ9A Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal)

Effective date: 20191024