Claims (20)
1. Антитело или его антиген-связывающий фрагмент, способные связываться с CXCR3, где указанное антитело или указанный фрагмент включают шесть гипервариабельных областей (CDR): CDR1 вариабельного домена тяжелой цепи (VH), CDR2 VH, CDR3 VH, CDR1 вариабельного домена легкой цепи (VL), CDR2 VL и CDR3 VL, где:1. An antibody or antigen-binding fragment thereof capable of binding to CXCR3, wherein said antibody or said fragment includes six hypervariable regions (CDR): heavy chain variable domain (VH) CDR1, VH CDR2, VH CDR3, light chain variable domain CDR1 ( VL), CDR2 VL and CDR3 VL, where:
CDR1 VH выбрана из группы, состоящей из:CDR1 VH is selected from the group consisting of:
GISFNDAA (SEQ ID NO:116),GISFNDAA (SEQ ID NO: 116),
GFTFTSYA (SEQ ID NO:172),GFTFTSYA (SEQ ID NO: 172),
GFTFSNYA (SEQ ID NO:228),GFTFSNYA (SEQ ID NO: 228),
GFTFTSYA (SEQ ID NO:368) иGFTFTSYA (SEQ ID NO: 368) and
GYTFTDYA (SEQ ID NO:543);GYTFTDYA (SEQ ID NO: 543);
CDR2 VH выбрана из группы, состоящей из:CDR2 VH is selected from the group consisting of:
IRSKINDYGT (SEQ ID NO:118),IRSKINDYGT (SEQ ID NO: 118),
ISHGGSYT (SEQ ID NO:174),ISHGGSYT (SEQ ID NO: 174),
ISNGGSYT (SEQ ID NO:230),ISNGGSYT (SEQ ID NO: 230),
ISHGGTYT (SEQ ID NO:370) иISHGGTYT (SEQ ID NO: 370) and
ISTYNGNT (SEQ ID NO:545);ISTYNGNT (SEQ ID NO: 545);
CDR3 VH выбрана из группы, состоящей из:CDR3 VH is selected from the group consisting of:
VIDGYGSLAY (SEQ ID NO:120),VIDGYGSLAY (SEQ ID NO: 120),
ARHPFYSGNYQGYFDY (SEQ ID NO:176),ARHPFYSGNYQGYFDY (SEQ ID NO: 176),
SRPSERSHYYATSQFAY (SEQ ID NO:232),SRPSERSHYYATSQFAY (SEQ ID NO: 232),
ARHPIYSGNYQGYFDY (SEQ ID NO:372) иARHPIYSGNYQGYFDY (SEQ ID NO: 372) and
ARFLSLRYFDV (SEQ ID NO:547);ARFLSLRYFDV (SEQ ID NO: 547);
CDR1 VL выбрана из группы, состоящей из:CDR1 VL is selected from the group consisting of:
SSVISSY (SEQ ID NO:123),SSVISSY (SEQ ID NO: 123),
SGVNY (SEQ ID NO:179),SGVNY (SEQ ID NO: 179),
SSVSY (SEQ ID NO:235),SSVSY (SEQ ID NO: 235),
SGVNY (SEQ ID NO:375) иSGVNY (SEQ ID NO: 375) and
SSVIY (SEQ ID NO:550);SSVIY (SEQ ID NO: 550);
CDR2 VL выбрана из группы, состоящей из:CDR2 VL is selected from the group consisting of:
STS (SEQ ID NO:125),STS (SEQ ID NO: 125),
FTS (SEQ ID NO:181),FTS (SEQ ID NO: 181),
DTS (SEQ ID NO:237),DTS (SEQ ID NO: 237),
FTS (SEQ ID NO:377) иFTS (SEQ ID NO: 377) and
ATS (SEQ ID NO:552); иATS (SEQ ID NO: 552); and
CDR3 VL выбрана из группы, состоящей из:CDR3 VL is selected from the group consisting of:
QQYSGYPLT (SEQ ID NO:127),QQYSGYPLT (SEQ ID NO: 127),
QQFTSSPYT (SEQ ID NO:183),QQFTSSPYT (SEQ ID NO: 183),
QQWSSSPLT (SEQ ID NO:239),QQWSSSPLT (SEQ ID NO: 239),
QQFTSSPYT (SEQ ID NO:379) иQQFTSSPYT (SEQ ID NO: 379) and
QQWSSEPLT (SEQ ID NO:554).QQWSSEPLT (SEQ ID NO: 554).
2. Антитело или его фрагмент по п. 1, где указанное антитело или его фрагмент являются химерными, CDR-привитыми, мутированными, мутированными для удаления одного или более сайтов дезамидирования, человеческими, гуманизированными, гуманизироваными с обратной мутацией, синтетическими или рекомбинантными.2. The antibody or fragment thereof according to claim 1, wherein said antibody or fragment thereof is chimeric, CDR-grafted, mutated, mutated to remove one or more deamidation sites, human, humanized, humanized with reverse mutation, synthetic or recombinant.
3. Антитело или его фрагмент по п. 1 или 2, где указанное антитело или его фрагмент способны связываться с полипептидом, содержащим пептид, выбранный из группы, состоящей из:3. The antibody or fragment thereof according to claim 1 or 2, wherein said antibody or fragment thereof is capable of binding to a polypeptide comprising a peptide selected from the group consisting of:
a) пептида, содержащего остатки 1-58 SEQ ID NO:1;a) a peptide containing residues 1-58 of SEQ ID NO: 1;
b) пептида, содержащего остатки 1-16 SEQ ID NO:1; иb) a peptide containing residues 1-16 of SEQ ID NO: 1; and
c) пептида, содержащего остатки 1-37 SEQ ID NO:1.c) a peptide containing residues 1-37 of SEQ ID NO: 1.
4. Антитело или его фрагмент по любому из пп. 1-2, где указанное антитело или его фрагмент способны связываться с полипептидом, содержащим пептид, выбранный из группы, состоящей из:4. The antibody or fragment thereof according to any one of paragraphs. 1-2, where the specified antibody or its fragment is able to bind to a polypeptide containing a peptide selected from the group consisting of:
a) пептида, содержащего аминокислотную последовательность SDHQVLNDAE (SEQ ID NO:71);a) a peptide containing the amino acid sequence SDHQVLNDAE (SEQ ID NO: 71);
b) пептида, содержащего аминокислотную последовательность SDHQVLND (SEQ ID NO:72);b) a peptide containing the amino acid sequence SDHQVLND (SEQ ID NO: 72);
c) пептида, содержащего аминокислотную последовательность DHQVLND (SEQ ID NO:73);c) a peptide containing the amino acid sequence of DHQVLND (SEQ ID NO: 73);
d) пептида, содержащего аминокислотную последовательность VLNDAE (SEQ ID NO:74);d) a peptide containing the amino acid sequence of VLNDAE (SEQ ID NO: 74);
e) пептида, содержащего аминокислотную последовательность VLND (SEQ ID NO:75);e) a peptide containing the amino acid sequence of VLND (SEQ ID NO: 75);
f) пептида, содержащего аминокислотную последовательность XDXXVXNDXX (SEQ ID NO:76);f) a peptide containing the amino acid sequence XDXXVXNDXX (SEQ ID NO: 76);
g) пептида, содержащего аминокислотную последовательность XDXXVXND (SEQ ID NO:77);g) a peptide containing the amino acid sequence XDXXVXND (SEQ ID NO: 77);
h) пептида, содержащего аминокислотную последовательность DXXVXND (SEQ ID NO:78);h) a peptide containing the amino acid sequence DXXVXND (SEQ ID NO: 78);
i) пептида, содержащего аминокислотную последовательность VXNDXX (SEQ ID NO:79); иi) a peptide containing the amino acid sequence VXNDXX (SEQ ID NO: 79); and
j) пептида, содержащего аминокислотную последовательность VXND (SEQ ID NO:80),j) a peptide containing the amino acid sequence of VXND (SEQ ID NO: 80),
где X означает любую аминокислоту.where X is any amino acid.
5. Антитело или его фрагмент по п. 1 или 2, содержащие вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, где указанная вариабельная область тяжелой цепи содержит последовательность, которая по меньшей мере приблизительно на 85%, 90%, 95% или 99% идентична последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 22, 24, 26-33, 38, 40, 42, 44, 46-48, 63-66, 55, 57, 59 и 61; и где вариабельная область легкой цепи содержит последовательность, которая по меньшей мере приблизительно на 85%, 90%, 95% или 99% идентична последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 34-37, 39, 41, 43, 45, 49-54, 67-70, 56, 58, 60 и 62.5. The antibody or fragment thereof according to claim 1 or 2, containing the variable region of the heavy chain and the variable region of the light chain, where the specified variable region of the heavy chain contains a sequence that is at least about 85%, 90%, 95% or 99% identical to the sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 22, 24, 26-33, 38, 40, 42, 44 46-48, 63-66, 55, 57, 59 and 61; and where the variable region of the light chain contains a sequence that is at least approximately 85%, 90%, 95% or 99% identical to the sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 3, 5, 7, 9, 11, 13 , 15, 17, 19, 21, 23, 25, 34-37, 39, 41, 43, 45, 49-54, 67-70, 56, 58, 60 and 62.
6. Антитело или его фрагмент по п. 1 или 2, где вариабельная область тяжелой цепи содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26-33, 38, 40, 42, 44, 46-48, 63-66, 55, 57, 59 и 61; и где вариабельная область легкой цепи содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 34-37, 39, 41, 43, 45, 49-54, 67-70, 56, 58, 60 и 62.6. The antibody or fragment thereof according to claim 1 or 2, where the variable region of the heavy chain contains a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 22, 24, 26-33, 38, 40, 42, 44, 46-48, 63-66, 55, 57, 59 and 61; and where the variable region of the light chain contains a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 34-37, 39, 41 , 43, 45, 49-54, 67-70, 56, 58, 60 and 62.
7. Антитело или его фрагмент по п. 1 или 2, где указанное антитело или его фрагмент содержит 3 CDR, выбранные из группы последовательностей CDR вариабельного домена, состоящих из:7. The antibody or its fragment according to claim 1 or 2, where the specified antibody or its fragment contains 3 CDRs selected from the group of CDR sequences of the variable domain, consisting of:
последовательности CDR VH клона 12: SEQ ID NO:116, SEQ ID NO:118 и SEQ ID NO:120;CDR sequences of VH of clone 12: SEQ ID NO: 116, SEQ ID NO: 118 and SEQ ID NO: 120;
последовательности CDR VL клона 12: SEQ ID NO:123, SEQ ID NO:125 и SEQ ID NO:127;CDR sequence of VL clone 12: SEQ ID NO: 123, SEQ ID NO: 125 and SEQ ID NO: 127;
последовательности CDR VH клона 135: SEQ ID NO:172, SEQ ID NO:174 и SEQ ID NO:176;CDR sequences of VH clone 135: SEQ ID NO: 172, SEQ ID NO: 174 and SEQ ID NO: 176;
последовательности CDR VL клона 135: SEQ ID NO:179, SEQ ID NO:181 и SEQ ID NO:183;CDR sequences of VL clone 135: SEQ ID NO: 179, SEQ ID NO: 181 and SEQ ID NO: 183;
последовательности CDR VH клона 4: SEQ ID NO:228, SEQ ID NO:230 и SEQ ID NO:232;CDR sequence VH of clone 4: SEQ ID NO: 228, SEQ ID NO: 230 and SEQ ID NO: 232;
последовательности CDR VL клона 4: SEQ ID NO:235, SEQ ID NO:237 и SEQ ID NO:239;the CDR sequence of VL clone 4: SEQ ID NO: 235, SEQ ID NO: 237 and SEQ ID NO: 239;
последовательности CDR VH клона 53: SEQ ID NO:368, SEQ ID NO:370 и SEQ ID NO:372;CDR sequence VH of clone 53: SEQ ID NO: 368, SEQ ID NO: 370 and SEQ ID NO: 372;
последовательности CDR VL клона 53: SEQ ID NO:375, SEQ ID NO:377 и SEQ ID NO:379;the CDR sequence of VL clone 53: SEQ ID NO: 375, SEQ ID NO: 377 and SEQ ID NO: 379;
последовательности CDR VH клона 82: SEQ ID NO:543, SEQ ID NO:545 и SEQ ID NO:547; иCDR sequences of VH of clone 82: SEQ ID NO: 543, SEQ ID NO: 545 and SEQ ID NO: 547; and
последовательности CDR VL клона 82: SEQ ID NO:550, SEQ ID NO:552 и SEQ ID NO:554.CDR sequences of VL clone 82: SEQ ID NO: 550, SEQ ID NO: 552 and SEQ ID NO: 554.
8. Антитело или его фрагмент по п. 7, содержащие две последовательности CDR вариабельного домена, выбранные из группы, состоящей из:8. The antibody or fragment thereof according to claim 7, comprising two variable domain CDR sequences selected from the group consisting of:
последовательности CDR VH клона 12 и последовательности CDR VL клона 12;CDR VH sequences of clone 12 and CDR VL sequences of clone 12;
последовательности CDR VH клона 135 и последовательности CDR VL клона 135;CDR VH sequences of clone 135 and CDR VL sequences of clone 135;
последовательности CDR VH клона 4 и последовательности CDR VL клона 4;clone 4 CDR VH sequences and clone 4 CDR VL sequences;
последовательности CDR VH клона 53 и последовательности CDR VL клона 53; иCDR VH sequences of clone 53 and CDR VL sequences of clone 53; and
последовательности CDR VH клона 82 и последовательности CDR VL клона 82.CDR VH sequences of clone 82; and CDR VL sequences of clone 82.
9. Антитело или его фрагмент по п. 1 или 2, где указанное антитело или его фрагмент содержат комбинацию вариабельных доменов тяжелой цепи и легкой цепи, выбранных из группы, состоящей из:9. The antibody or fragment thereof according to claim 1 or 2, wherein said antibody or fragment thereof comprises a combination of the heavy chain and light chain variable domains selected from the group consisting of:
SEQ ID NO:18 и 19; SEQ ID NO:20 и 21; SEQ ID NO:22 и 23; SEQ ID NO:24 и 25; SEQ ID NO:22 и 25; SEQ ID NO:24 и 23; SEQ ID NO:26 и 34; SEQ ID NO:26 и 37; SEQ ID NO:27 и 35; SEQ ID NO:27 и 36; SEQ ID NO:28 и 34; SEQ ID NO:22 и 21; SEQ ID NO:20 и 23; SEQ ID NO:24 и 21; SEQ ID NO:20 и 25; SEQ ID NO:29 и 23; SEQ ID NO:30 и 23; SEQ ID NO:31 и 23; SEQ ID NO:32 и 23; SEQ ID NO:33 и 23; SEQ ID NO:2 и 3; SEQ ID NO:4 и 5; SEQ ID NO:6 и 7; SEQ ID NO:8 и 9; SEQ ID NO:55 и 56; SEQ ID NO:57 и 58; SEQ ID NO:59 и 60; SEQ ID NO:61 и 62; SEQ ID NO:10 и 11; SEQ ID NO:12 и 13; SEQ ID NO:14 и 15; SEQ ID NO:16 и 17; SEQ ID NO:38 и 39; SEQ ID NO:40 и 41; SEQ ID NO:42 и 43; SEQ ID NO:44 и 45; SEQ ID NO:40 и 43; SEQ ID NO:42 и 41; SEQ ID NO:42 и 49; SEQ ID NO:42 и 50; SEQ ID NO:42 и 51; SEQ ID NO:42 и 52; SEQ ID NO:42 и 53; SEQ ID NO:42 и 54; SEQ ID NO:46 и 43; SEQ ID NO:47 и 43; SEQ ID NO:48 и 43; SEQ ID NO:40 и 49; SEQ ID NO:40 и 51; SEQ ID NO:48 и 49; SEQ ID NO:48 и 51; SEQ ID NO:63 и 67; SEQ ID NO:63 и 68.SEQ ID NO: 18 and 19; SEQ ID NO: 20 and 21; SEQ ID NO: 22 and 23; SEQ ID NO: 24 and 25; SEQ ID NO: 22 and 25; SEQ ID NO: 24 and 23; SEQ ID NO: 26 and 34; SEQ ID NO: 26 and 37; SEQ ID NO: 27 and 35; SEQ ID NO: 27 and 36; SEQ ID NO: 28 and 34; SEQ ID NO: 22 and 21; SEQ ID NO: 20 and 23; SEQ ID NO: 24 and 21; SEQ ID NO: 20 and 25; SEQ ID NO: 29 and 23; SEQ ID NO: 30 and 23; SEQ ID NO: 31 and 23; SEQ ID NO: 32 and 23; SEQ ID NO: 33 and 23; SEQ ID NO: 2 and 3; SEQ ID NO: 4 and 5; SEQ ID NO: 6 and 7; SEQ ID NO: 8 and 9; SEQ ID NO: 55 and 56; SEQ ID NO: 57 and 58; SEQ ID NO: 59 and 60; SEQ ID NO: 61 and 62; SEQ ID NO: 10 and 11; SEQ ID NO: 12 and 13; SEQ ID NO: 14 and 15; SEQ ID NO: 16 and 17; SEQ ID NO: 38 and 39; SEQ ID NO: 40 and 41; SEQ ID NO: 42 and 43; SEQ ID NO: 44 and 45; SEQ ID NO: 40 and 43; SEQ ID NO: 42 and 41; SEQ ID NO: 42 and 49; SEQ ID NO: 42 and 50; SEQ ID NO: 42 and 51; SEQ ID NO: 42 and 52; SEQ ID NO: 42 and 53; SEQ ID NO: 42 and 54; SEQ ID NO: 46 and 43; SEQ ID NO: 47 and 43; SEQ ID NO: 48 and 43; SEQ ID NO: 40 and 49; SEQ ID NO: 40 and 51; SEQ ID NO: 48 and 49; SEQ ID NO: 48 and 51; SEQ ID NO: 63 and 67; SEQ ID NO: 63 and 68.
10. Антитело или его фрагмент по п. 1 или 2, где указанное антитело или его фрагмент способны связываться преимущественно с А-изоформой CXCR3.10. The antibody or fragment thereof according to claim 1 or 2, wherein said antibody or fragment thereof is capable of binding predominantly to the CXCR3 A isoform.
11. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая аминокислотную последовательность антитела или его фрагмента по п. 9.11. The selected nucleic acid encoding the amino acid sequence of an antibody or its fragment according to p. 9.
12. Способ продуцирования антитела или его фрагмента по п. 9, включающий культивирование клетки-хозяина, содержащей нуклеиновую кислоту по п. 11, в культуральной среде в условиях, подходящих для продуцирования указанного антитела или его фрагмента.12. The method of producing an antibody or fragment thereof according to claim 9, comprising culturing a host cell containing the nucleic acid of claim 11 in a culture medium under conditions suitable for the production of said antibody or fragment thereof.
13. Способ предупреждения, лечения или подавления прогрессирования впервые выявленного диабета типа 1 (T1D), включающий:13. A method for preventing, treating or suppressing the progression of newly diagnosed type 1 diabetes (T1D), including:
a) идентификацию индивидуума с риском развития у него T1D или у индивидуума, у которого был впервые выявлен T1D; иa) identifying an individual at risk of developing T1D or an individual whose T1D was first detected; and
b) введение эффективного количества антитела или его фрагмента по любому из пп. 1-10 указанному индивидууму.b) the introduction of an effective amount of an antibody or fragment thereof according to any one of paragraphs. 1-10 to the indicated individual.
14. Способ по п. 13, где указанное антитело или его фрагмент вводят в дозе, составляющей приблизительно 0,03-3,7 мг/кг/дозу.14. The method of claim 13, wherein said antibody or fragment thereof is administered at a dose of about 0.03-3.7 mg / kg / dose.
15. Способ по п. 13, где антитело или его фрагмент во всех случаях вводят в общей дозе, составляющей приблизительно 0,16-18 мг/кг.15. The method of claim 13, wherein the antibody or fragment thereof is, in all cases, administered at a total dose of about 0.16-18 mg / kg.
16. Способ лечения или подавления прогрессирования впервые выявленного диабета типа 1 (T1D), включающий:16. A method of treating or suppressing the progression of newly diagnosed type 1 diabetes (T1D), comprising:
a) идентификацию человека, страдающего впервые выявленным диабетом и имеющего базальный уровень С-пептида в сыворотке, превышающий или равный приблизительно 0,2 нмоль/л, и/или имеющего общий уровень С-пептида в сыворотке натощак во время С-пептидной стимуляции приблизительно 0,033-1,0 нмоль/л в минуту, иa) the identification of a person suffering from newly diagnosed diabetes and having a basal serum C-peptide level greater than or equal to approximately 0.2 nmol / L and / or having a fasting serum total C-peptide during C-peptide stimulation of approximately 0.033 -1.0 nmol / L per minute, and
b) введение приблизительно 0,03-3,7 мг/кг/дозу антитела или его фрагмента по любому из пп. 1-10.b) the introduction of approximately 0.03-3.7 mg / kg / dose of the antibody or its fragment according to any one of paragraphs. 1-10.
17. Конъюгат, включающий антитело или его фрагмент по любому из пп. 1-10, и по меньшей мере один дополнительный агент, где указанным дополнительным агентом является терапевтический агент, солюбилизатор, стабилизатор, иммунодепрессант, рецептор или антигенсвязывающий пептид.17. The conjugate comprising the antibody or its fragment according to any one of paragraphs. 1-10, and at least one additional agent, where the specified additional agent is a therapeutic agent, solubilizer, stabilizer, immunosuppressant, receptor or antigen binding peptide.
18. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело или его фрагмент по любому из пп. 1-10, или нуклеиновую кислоту по п. 11 и фармацевтически приемлемый носитель.18. A pharmaceutical composition comprising an antibody or fragment thereof according to any one of claims. 1-10, or the nucleic acid according to claim 11 and a pharmaceutically acceptable carrier.
19. Фармацевтическая композиция по п. 18, где указанная композиция также содержит по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из агента, стимулирующего β-клетки, инсулина и инсулин-продуцирующих клеток.19. The pharmaceutical composition according to claim 18, where the composition also contains at least one additional therapeutic agent selected from the group consisting of an agent that stimulates β-cells, insulin and insulin-producing cells.
20. In vitro-способ обнаружения присутствия или определения концентрации CXCR3 в тест-образце, где указанный способ включает контактирование указанного тест-образца с антителом или его фрагментом по любому из пп. 1-10 и с детектируемой меткой, где присутствие CXCR3 или его концентрация прямо или обратно коррелируют с сигналом, генерируемым детектируемой меткой.
20. In vitro method for detecting the presence or determination of the concentration of CXCR3 in a test sample, wherein said method comprises contacting said test sample with an antibody or fragment thereof according to any one of claims. 1-10 and with a detectable label, where the presence of CXCR3 or its concentration directly or inversely correlates with the signal generated by the detectable label.