RU2013134704A - METHOD FOR PRODUCING PROANTHOCYANIDINE POLYMER COMPOSITION - Google Patents

METHOD FOR PRODUCING PROANTHOCYANIDINE POLYMER COMPOSITION Download PDF

Info

Publication number
RU2013134704A
RU2013134704A RU2013134704/15A RU2013134704A RU2013134704A RU 2013134704 A RU2013134704 A RU 2013134704A RU 2013134704/15 A RU2013134704/15 A RU 2013134704/15A RU 2013134704 A RU2013134704 A RU 2013134704A RU 2013134704 A RU2013134704 A RU 2013134704A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
crofelemer
column
sepharose
water
range
Prior art date
Application number
RU2013134704/15A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2593014C2 (en
Inventor
Мубин Ахмад ХАН
Джонатан Дэвид Марк АТКИНСОН
Сукумар СИНХА
Викас ПАРАШАР
Випин Кумар Пандей
Снехал ШАХ
Original Assignee
Гленмарк Фармасьютикалс Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Гленмарк Фармасьютикалс Лимитед filed Critical Гленмарк Фармасьютикалс Лимитед
Publication of RU2013134704A publication Critical patent/RU2013134704A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2593014C2 publication Critical patent/RU2593014C2/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/47—Euphorbiaceae (Spurge family), e.g. Ricinus (castorbean)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
    • A61K2236/30—Extraction of the material
    • A61K2236/33—Extraction of the material involving extraction with hydrophilic solvents, e.g. lower alcohols, esters or ketones
    • A61K2236/331—Extraction of the material involving extraction with hydrophilic solvents, e.g. lower alcohols, esters or ketones using water, e.g. cold water, infusion, tea, steam distillation, decoction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
    • A61K2236/30—Extraction of the material
    • A61K2236/33—Extraction of the material involving extraction with hydrophilic solvents, e.g. lower alcohols, esters or ketones
    • A61K2236/333—Extraction of the material involving extraction with hydrophilic solvents, e.g. lower alcohols, esters or ketones using mixed solvents, e.g. 70% EtOH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
    • A61K2236/30—Extraction of the material
    • A61K2236/39—Complex extraction schemes, e.g. fractionation or repeated extraction steps

Abstract

1. Крофелемер, имеющий индекс полидисперсности в диапазоне от 0,9 до 1,2, получаемый способом, включающим стадии:А) выделения частично очищенного Крофелемера путем перемешивания смеси сырого латекса растительного происхождения или вымороженного (лиофилизированного) порошка латекса растительного происхождения и воды или смешивающегося с водой растворителя(ей) при температуре в диапазоне от 35°C до 45°C; иБ) очистки частично очищенного Крофелемера с использованием методики колоночной хроматографии.2. Крофелемер, в котором таспин присутствует в количестве менее чем 500 млн, получаемый способом, включающим стадии:А) выделения частично очищенного Крофелемера путем перемешивания смеси сырого латекса растительного происхождения или вымороженного (лиофилизированного) порошка латекса растительного происхождения и воды или смешивающегося с водой растворителя(ей) при температуре в диапазоне от 35°C до 45°C; иБ) очистки частично очищенного Крофелемера с использованием методики колоночной хроматографии.3. Крофелемер, имеющий содержание основного вещества более чем 85%, получаемый способом, включающим стадии:А) выделения частично очищенного Крофелемера путем перемешивания смеси сырого латекса растительного происхождения или вымороженного (лиофилизированного) порошка латекса растительного происхождения и воды или смешивающегося с водой растворителя(ей) при температуре в диапазоне от 35°C до 45°C; иБ) очистки частично очищенного Крофелемера с использованием методики колоночной хроматографии.4. Крофелемер, имеющий менее чем 0,15% примеси, предпочтительно измеренное при относительном времени удерживания (RRT) 0,07, получаемый сп�1. Crofelemer having a polydispersity index in the range of 0.9 to 1.2, obtained by a method comprising the steps of: A) isolating partially purified Crofelemer by mixing a mixture of crude plant latex or frozen (lyophilized) plant latex powder and water or miscible with solvent water (s) at a temperature in the range of 35 ° C to 45 ° C; IB) purification of partially purified Crofelemer using column chromatography. 2. Crofelemer in which taspine is present in an amount of less than 500 million obtained by a process comprising the steps of: A) isolating partially purified Crofelemer by mixing a mixture of crude plant latex or frozen (lyophilized) plant latex powder and water or a water-miscible solvent (s) ) at temperatures ranging from 35 ° C to 45 ° C; IB) purification of partially purified Crofelemer using column chromatography. 3. Crofelemer having a basic substance content of more than 85%, obtained by a method including the steps of: A) isolating partially purified Crofelemer by mixing a mixture of crude plant latex or frozen (lyophilized) plant latex powder and water or a water-miscible solvent (s) with temperature in the range from 35 ° C to 45 ° C; IB) purification of partially purified Crofelemer using column chromatography. 4. Crofelemer having less than 0.15% impurity, preferably measured at a relative retention time (RRT) of 0.07, obtained from

Claims (60)

1. Крофелемер, имеющий индекс полидисперсности в диапазоне от 0,9 до 1,2, получаемый способом, включающим стадии:1. Crofelemer having a polydispersity index in the range from 0.9 to 1.2, obtained by a method comprising the steps of: А) выделения частично очищенного Крофелемера путем перемешивания смеси сырого латекса растительного происхождения или вымороженного (лиофилизированного) порошка латекса растительного происхождения и воды или смешивающегося с водой растворителя(ей) при температуре в диапазоне от 35°C до 45°C; иA) the allocation of partially purified Crofelemer by mixing a mixture of crude plant latex or frozen (lyophilized) powder of plant latex and water or water-miscible solvent (s) at a temperature in the range from 35 ° C to 45 ° C; and Б) очистки частично очищенного Крофелемера с использованием методики колоночной хроматографии.B) purification of partially purified Crofelemer using column chromatography techniques. 2. Крофелемер, в котором таспин присутствует в количестве менее чем 500 млн-1, получаемый способом, включающим стадии:2. Krofelemer wherein taspin present in an amount of less than 500 million -1 obtainable by a method comprising the steps of: А) выделения частично очищенного Крофелемера путем перемешивания смеси сырого латекса растительного происхождения или вымороженного (лиофилизированного) порошка латекса растительного происхождения и воды или смешивающегося с водой растворителя(ей) при температуре в диапазоне от 35°C до 45°C; иA) the allocation of partially purified Crofelemer by mixing a mixture of crude plant latex or frozen (lyophilized) powder of plant latex and water or water-miscible solvent (s) at a temperature in the range from 35 ° C to 45 ° C; and Б) очистки частично очищенного Крофелемера с использованием методики колоночной хроматографии.B) purification of partially purified Crofelemer using column chromatography techniques. 3. Крофелемер, имеющий содержание основного вещества более чем 85%, получаемый способом, включающим стадии:3. Crofelemer having a basic substance content of more than 85%, obtained by a method comprising the steps of: А) выделения частично очищенного Крофелемера путем перемешивания смеси сырого латекса растительного происхождения или вымороженного (лиофилизированного) порошка латекса растительного происхождения и воды или смешивающегося с водой растворителя(ей) при температуре в диапазоне от 35°C до 45°C; иA) the allocation of partially purified Crofelemer by mixing a mixture of crude plant latex or frozen (lyophilized) powder of plant latex and water or water-miscible solvent (s) at a temperature in the range from 35 ° C to 45 ° C; and Б) очистки частично очищенного Крофелемера с использованием методики колоночной хроматографии.B) purification of partially purified Crofelemer using column chromatography techniques. 4. Крофелемер, имеющий менее чем 0,15% примеси, предпочтительно измеренное при относительном времени удерживания (RRT) 0,07, получаемый способом, включающим стадии:4. Crofelemer having less than 0.15% impurity, preferably measured at a relative retention time (RRT) of 0.07, obtained by a method comprising the steps of: А) выделения частично очищенного Крофелемера путем перемешивания смеси сырого латекса растительного происхождения или вымороженного (лиофилизированного) порошка латекса растительного происхождения и воды или смешивающегося с водой растворителя(ей) при температуре в диапазоне от 35°C до 45°C; иA) the allocation of partially purified Crofelemer by mixing a mixture of crude plant latex or frozen (lyophilized) powder of plant latex and water or water-miscible solvent (s) at a temperature in the range from 35 ° C to 45 ° C; and Б) очистки частично очищенного Крофелемера с использованием методики колоночной хроматографии.B) purification of partially purified Crofelemer using column chromatography techniques. 5. Крофелемер, имеющий содержание воды в диапазоне от 7 до 17 мас.%, предпочтительно, когда проанализировано с использованием методики титрования по Карлу-Фишеру (KF), получаемый способом, включающим стадии:5. Crofelemer having a water content in the range of 7 to 17 wt.%, Preferably when analyzed using a Karl Fischer titration method (KF), obtained by a process comprising the steps of: А) выделения частично очищенного Крофелемера путем перемешивания смеси сырого латекса растительного происхождения или вымороженного (лиофилизированного) порошка латекса растительного происхождения и воды или смешивающегося с водой растворителя(ей) при температуре в диапазоне от 35°C до 45°C; иA) the allocation of partially purified Crofelemer by mixing a mixture of crude plant latex or frozen (lyophilized) powder of plant latex and water or water-miscible solvent (s) at a temperature in the range from 35 ° C to 45 ° C; and Б) очистки частично очищенного Крофелемера с использованием методики колоночной хроматографии.B) purification of partially purified Crofelemer using column chromatography techniques. 6. Способ производства Крофелемера, включающий стадии:6. Method for the production of Crofelemer, comprising the steps of: А) выделения частично очищенного Крофелемера путем перемешивания смеси сырого латекса растительного происхождения или вымороженного (лиофилизированного) порошка латекса растительного происхождения и воды или смешивающегося с водой растворителя(ей) при температуре в диапазоне от 35°C до 45°C; иA) the allocation of partially purified Crofelemer by mixing a mixture of crude plant latex or frozen (lyophilized) powder of plant latex and water or water-miscible solvent (s) at a temperature in the range from 35 ° C to 45 ° C; and Б) очистки частично очищенного Крофелемера с использованием методики колоночной хроматографии.B) purification of partially purified Crofelemer using column chromatography techniques. 7. Способ по п. 6, в котором процесс выделения частично очищенного Крофелемера на стадии (А) включает стадии:7. The method according to p. 6, in which the process of isolating partially purified Crofelemer at stage (A) includes the steps of: а) перемешивания смеси сырого латекса растительного происхождения или вымороженного порошка латекса растительного происхождения и воды или смешивающегося с водой растворителя(ей) при температуре в диапазоне от 35°C до 45°C;a) mixing a mixture of crude plant latex or frozen plant latex powder and water or a water-miscible solvent (s) at a temperature in the range of 35 ° C to 45 ° C; (б) отделения жидкой фазы;(b) separating the liquid phase; (в) необязательно, концентрирования жидкой фазы для получения твердого, жидкого или концентрированного сиропа; и(c) optionally, concentrating the liquid phase to obtain a solid, liquid or concentrated syrup; and (г) необязательно, добавления воды или смешивающегося с водой растворителя(ей) к твердому, жидкому или концентрированному сиропу.(d) optionally adding water or a water miscible solvent (s) to a solid, liquid, or concentrated syrup. 8. Способ по п. 7, в котором стадию (б) выполняют с использованием фильтрования, седиментации, центрифугирования и/или декантации или их комбинаций.8. The method according to p. 7, in which stage (b) is performed using filtering, sedimentation, centrifugation and / or decantation, or combinations thereof. 9. Способ по п. 7, в котором стадию (б) выполняют фильтрованием с фильтрующим средством.9. The method according to p. 7, in which stage (b) is performed by filtration with a filtering agent. 10. Способ по п. 7, в котором стадию (б) выполняют с использованием седиментации.10. The method according to p. 7, in which stage (b) is performed using sedimentation. 11. Способ по п. 10, в котором седиментацию выполняют путем выдерживания смеси латекса растительного происхождения, раствора или суспензии в покое в течение периода времени по меньшей мере 1 ч с охлаждением при температуре в диапазоне от 5°C до 15°C.11. The method according to p. 10, in which sedimentation is performed by keeping the mixture of plant latex, solution or suspension at rest for a period of at least 1 hour with cooling at a temperature in the range from 5 ° C to 15 ° C. 12. Способ по п. 7, в котором стадию (б) выполняют с использованием методики центрифугирования.12. The method according to p. 7, in which stage (b) is performed using a centrifugation technique. 13. Способ по п. 12, в котором центрифугирование раствора, суспензии или смеси выполняют при температуре, такой как 10°C, используя скорость в диапазоне от 100 до 10000 оборотов в минуту (об/мин) с последующей декантацией.13. The method according to p. 12, in which the centrifugation of the solution, suspension or mixture is performed at a temperature such as 10 ° C, using a speed in the range from 100 to 10,000 revolutions per minute (rpm), followed by decantation. 14. Способ по п. 12, в котором центрифугирование выполняют в течение 10 мин при 10°C и при скорости 3000 об/мин с последующей декантацией.14. The method according to p. 12, in which centrifugation is performed for 10 min at 10 ° C and at a speed of 3000 rpm with subsequent decantation. 15. Способ по п. 7, в котором стадию (б) выполняют с использованием комбинации способа(ов) в последовательности: фильтрование, седиментация с последующим центрифугированием и декантацией.15. The method according to claim 7, in which stage (b) is performed using a combination of method (s) in the sequence: filtering, sedimentation, followed by centrifugation and decantation. 16. Способ по п. 7, в котором стадию (в) выполняют с использованием ультрафильтрации и/или с использованием роторного испарителя или их комбинации.16. The method according to p. 7, in which stage (C) is performed using ultrafiltration and / or using a rotary evaporator or a combination thereof. 17. Способ по п. 7, в котором стадию (в) выполняют путем ультрафильтрации с последующей сушкой вымораживанием, выпариванием с нагреванием, выпариванием без нагревания, выпариванием под вакуумом, выпариванием без вакуума, центробежной сушкой, распылительной сушкой и их комбинациями для получения твердого, жидкого или концентрированного сиропа.17. The method according to p. 7, in which stage (C) is performed by ultrafiltration, followed by freeze-drying, evaporation with heating, evaporation without heating, evaporation under vacuum, evaporation without vacuum, centrifugal drying, spray drying and combinations thereof to obtain solid, liquid or concentrated syrup. 18. Способ по п. 7, в котором на стадии (г) воду добавляют к твердому, жидкому или концентрированному сиропу.18. The method of claim 7, wherein in step (d), water is added to the solid, liquid, or concentrated syrup. 19. Способ по п. 6, в котором стадию (Б) выполняют с использованием ионообменной хроматографии и/или эксклюзионной хроматографии или их комбинации.19. The method according to p. 6, in which stage (B) is performed using ion exchange chromatography and / or size exclusion chromatography, or a combination thereof. 20. Способ по п. 6, в котором стадию (Б) выполняют с помощью ионообменной хроматографии с использованием колонки с КМ-Сефарозой.20. The method according to p. 6, in which stage (B) is performed using ion exchange chromatography using a column of KM-Sepharose. 21. Способ по п. 6, в котором стадию (Б) выполняют с использованием ионообменной хроматографии и эксклюзионной хроматографии.21. The method according to claim 6, in which stage (B) is performed using ion exchange chromatography and size exclusion chromatography. 22. Способ по п. 21, в котором стадию (Б) выполняют с использованием комбинации ионообменной хроматографии с использованием колонки с КМ-Сефарозой и эксклюзионной хроматографии с использованием колонки с Сефадексом LH-20.22. The method according to p. 21, in which stage (B) is performed using a combination of ion exchange chromatography using a column with KM-Sepharose and size exclusion chromatography using a column with Sephadex LH-20. 23. Способ по п. 6, в котором стадию (Б) выполняют с использованием одной колонки с КМ-Сефарозой, где отношение КМ-Сефарозы к нагрузке колонки с КМ-Сефарозой находится в диапазоне от около 3,5:1 до 11:1.23. The method according to claim 6, in which stage (B) is performed using one column of KM-Sepharose, where the ratio of KM-Sepharose to the load of the column with KM-Sepharose is in the range from about 3.5: 1 to 11: 1 . 24. Способ по п. 6, в котором стадию (Б) выполняют с использованием набора из двух колонок с КМ-Сефарозой и с Сефадексом LH-20, где отношение КМ-Сефарозы к нагрузке колонки с КМ-Сефарозой находится в диапазоне от около 3,5:1 до 11:1, и отношение Сефадекса LH-20 к нагрузке колонки с Сефадексом LH-20 находится в диапазоне от около 8:1 до 90:1.24. The method according to claim 6, in which stage (B) is performed using a set of two columns with KM-Sepharose and Sephadex LH-20, where the ratio of KM-Sepharose to the load of the column with KM-Sepharose is in the range from about 3 , 5: 1 to 11: 1, and the ratio of Sephadex LH-20 to the load of the column with Sephadex LH-20 is in the range from about 8: 1 to 90: 1. 25. Способ по п. 23 или 24, в котором отношение КМ-Сефарозы к нагрузке в колонке составляет по меньшей мере 4:1.25. The method according to p. 23 or 24, in which the ratio of KM-Sepharose to the load in the column is at least 4: 1. 26. Способ по п. 23 или 24, в котором отношение КМ-Сефарозы к нагрузке в колонке составляет по меньшей мере 6:1.26. The method according to p. 23 or 24, in which the ratio of KM-Sepharose to the load in the column is at least 6: 1. 27. Способ по п. 23 или 24, в котором отношение КМ-Сефарозы к нагрузке в колонке составляет менее чем 9:1.27. The method according to p. 23 or 24, in which the ratio of KM-Sepharose to the load in the column is less than 9: 1. 28. Способ по п. 23 или 24, в котором объем слоя колонки КМ-Сефарозой, полученного после помещения суспензии КМ-Сефарозы, составляет по меньшей мере 35 мл на 10 г нагрузки латекса растительного происхождения или субстрата.28. The method of claim 23 or 24, wherein the volume of the KM-Sepharose column layer obtained after placing the KM-Sepharose suspension is at least 35 ml per 10 g load of plant latex or substrate. 29. Способ по п. 23 или 24, в котором объем слоя колонки КМ-Сефарозой, полученного после помещения суспензии КМ-Сефарозы, составляет 60,0 мл на 10 г нагрузки латекса растительного происхождения или субстрата.29. The method according to p. 23 or 24, in which the volume of the column layer of KM-Sepharose obtained after placing the suspension of KM-Sepharose is 60.0 ml per 10 g load of latex of plant origin or substrate. 30. Способ по п. 23 или 24, в котором ширина слоя (внутренний диаметр колонки) колонки с КМ-Сефарозой, полученного после заполнения суспензией КМ-Сефарозы, составляет по меньшей мере 3,2 см на 10 г нагрузки латекса растительного происхождения или субстрата.30. The method according to p. 23 or 24, in which the layer width (inner diameter of the column) of the column with KM-Sepharose obtained after filling with a suspension of KM-Sepharose is at least 3.2 cm per 10 g load of plant latex or substrate . 31. Способ по п. 23 или 24, в котором ширина слоя колонки с КМ-Сефарозой составляет по меньшей мере 3,4 см на 10 г нагрузки латекса растительного происхождения или субстрата.31. The method according to p. 23 or 24, in which the width of the layer of the column with KM-Sepharose is at least 3.4 cm per 10 g load of latex of plant origin or substrate. 32. Способ по п. 23 или 24, в котором высота слоя (длина колонки) колонки с КМ-Сефарозой, полученного после помещения суспензии КМ-Сефарозы, составляет по меньшей мере 4,2 см на 10 г нагрузки латекса растительного происхождения или субстрата.32. The method according to p. 23 or 24, in which the layer height (column length) of the column with KM-Sepharose obtained after placing the suspension of KM-Sepharose, is at least 4.2 cm per 10 g load of latex plant origin or substrate. 33. Способ по п. 23 или 24, в котором высота слоя колонки с КМ-Сефарозой составляет 4,5 см на 10 г нагрузки латекса растительного происхождения или субстрата.33. The method according to p. 23 or 24, in which the layer height of the column with KM-Sepharose is 4.5 cm per 10 g load of latex of plant origin or substrate. 34. Способ по п. 24, в котором отношение Сефадекса LH-20 к нагрузке в колонке составляет по меньшей мере 12:1.34. The method according to p. 24, in which the ratio of Sephadex LH-20 to the load in the column is at least 12: 1. 35. Способ по п. 24, в котором объем слоя колонки с Сефадексом LH-20, полученного после помещения суспензии Сефадекса LH-20, составляет по меньшей мере 110 мл на 10 г нагрузки латекса растительного происхождения или субстрата.35. The method of claim 24, wherein the volume of the Sephadex LH-20 column layer obtained after placing the Sephadex LH-20 suspension is at least 110 ml per 10 g load of plant latex or substrate. 36. Способ по п. 35, в котором объем слоя составляет 118 мл на 10 г нагрузки латекса растительного происхождения или субстрата.36. The method according to p. 35, in which the volume of the layer is 118 ml per 10 g load of latex plant origin or substrate. 37. Способ по п. 24, в котором ширина слоя (внутренний диаметр колонки) колонки с Сефадексом LH-20, полученного после помещения суспензии Сефадекса LH-20, составляет по меньшей мере 3,4 см на 10 г нагрузки латекса растительного происхождения или субстрата.37. The method according to p. 24, in which the width of the layer (inner diameter of the column) of the column with Sephadex LH-20, obtained after placing the suspension of Sephadex LH-20, is at least 3.4 cm per 10 g load of latex plant origin or substrate . 38. Способ по п. 24, в котором высота слоя (длина колонки) колонки с Сефадексом LH-20, полученного после помещения суспензии Сефадекса LH-20, составляет по меньшей мере 13 см на 10 г нагрузки латекса растительного происхождения или субстрата.38. The method of claim 24, wherein the layer height (column length) of the Sephadex LH-20 column obtained after placing the Sephadex LH-20 suspension is at least 13 cm per 10 g load of plant latex or substrate. 39. Способ по п. 6, в котором стадию (Б) выполняют с использованием элюента, выбранного из воды с последующим водным раствором ацетона.39. The method according to p. 6, in which stage (B) is performed using an eluent selected from water followed by an aqueous solution of acetone. 40. Способ по п. 39, в котором элюент представляет собой воду с последующим 30% водным раствором ацетона.40. The method of claim 39, wherein the eluent is water followed by a 30% aqueous solution of acetone. 41. Способ по п. 6, в котором на стадии (Б) фракции собирают с обнаруживаемым поглощением при между 200-300 нМ и дополнительными максимумами УФ-поглощения от около 400-500 нМ с использованием УФ-спектроскопии.41. The method of claim 6, wherein in step (B), the fractions are collected with detectable absorption between 200-300 nM and additional UV absorption maxima from about 400-500 nM using UV spectroscopy. 42. Способ по п. 6, в котором на стадии (Б) концентрирование элюента выполняют с использованием ультрафильтрации и/или с использованием роторного испарителя или их комбинации.42. The method according to p. 6, in which at the stage (B) the concentration of the eluent is performed using ultrafiltration and / or using a rotary evaporator or a combination thereof. 43. Способ по п.6, в котором Крофелемер имеет чистоту более чем 98%.43. The method according to claim 6, in which Crofelemer has a purity of more than 98%. 44. Способ по п.6, в котором Крофелемер имеет содержание основного вещества более чем 85%.44. The method according to claim 6, in which Crofelemer has a basic substance content of more than 85%. 45. Способ по п.6, в котором Крофелемер с индексом полидисперсности в диапазоне от 0,9 до 1,20.45. The method according to claim 6, in which Crofelemer with a polydispersity index in the range from 0.9 to 1.20. 46. Способ по п.6, в котором Крофелемер имеет таспин, присутствующий в количестве менее чем 500 млн-1, предпочтительно как измерено с помощью ВЭЖХ.46. The method of claim 6, wherein Krofelemer taspin is present in an amount of less than 500 million -1, preferably as measured by HPLC. 47. Способ по п.6, в котором Крофелемер имеет менее чем 0,15% примеси, предпочтительно как измерено при RRT 0,07.47. The method according to claim 6, in which Crofelemer has less than 0.15% impurity, preferably as measured at RRT 0.07. 48. Способ по п.6, в котором Крофелемер имеет содержание воды в диапазоне от 7 до 17 мас.%, предпочтительно как проанализировано по способу KF.48. The method according to claim 6, in which Crofelemer has a water content in the range from 7 to 17 wt.%, Preferably as analyzed by method KF. 49. Способ по п.6, в котором Крофелемер находится в аморфной форме.49. The method according to claim 6, in which Crofelemer is in amorphous form. 50. Способ по п.6, в котором Крофелемер имеет содержание воды от около 7 до около 17 мас.% по массе и имеет общее содержание примеси органических соединений менее чем около 1%, предпочтительно измеренное с помощью ВЭЖХ.50. The method according to claim 6, in which Crofelemer has a water content of from about 7 to about 17 wt.% By weight and has a total impurity content of organic compounds of less than about 1%, preferably measured by HPLC. 51. Крофелемер, имеющий менее чем 0,15% примеси, предпочтительно как измерено при RRT 0,07.51. Crofelemer having less than 0.15% impurity, preferably as measured at RRT 0.07. 52. Крофелемер, имеющий52. Crofelemer having а) индекс полидисперсности в диапазоне от 0,9 до 1,2;a) a polydispersity index in the range from 0.9 to 1.2; б) таспин в количестве менее чем 500 млн-1;b) taspin in an amount of less than 500 million -1; в) содержание основного вещества более чем 85%;c) the content of the basic substance is more than 85%; г) менее чем 0,15% примеси (предпочтительно измеренное при RRT 0.07);d) less than 0.15% impurity (preferably measured at RRT 0.07); д) содержание воды в диапазоне 7-17 мас.%, предпочтительно проанализированное по способу KF;d) a water content in the range of 7-17 wt.%, preferably analyzed by the KF method; е) аморфную форму,e) amorphous form, получаемый способом, включающим стадии:obtained by a method comprising the steps of: А) выделения частично очищенного Крофелемера путем перемешивания смеси сырого латекса растительного происхождения или вымороженного (лиофилизированного) порошка латекса растительного происхождения и воды или смешивающегося с водой растворителя(ей) при температуре в диапазоне от 35°C до 45°C; иA) the allocation of partially purified Crofelemer by mixing a mixture of crude plant latex or frozen (lyophilized) powder of plant latex and water or water-miscible solvent (s) at a temperature in the range from 35 ° C to 45 ° C; and Б) очистки частично очищенного Крофелемера с использованием одной колонки с КМ-Сефарозой, где отношение КМ-Сефарозы к нагрузке в колонке с КМ-Сефарозой находится в диапазоне от около 3,5:1 до 11:1 или с использованием набора из двух колонок с КМ-Сефарозой и с Сефадексом LH-20, где отношение КМ-Сефарозы к нагрузке в колонке с КМ-Сефарозой находится в диапазоне от около 3,5:1 до 11:1, и отношение Сефадекса LH-20 к нагрузке в колонке с Сефадексом LH-20 находится в диапазоне от около 8:1 до 90:1.B) purification of partially purified Crofelemer using a single column of KM-Sepharose, where the ratio of KM-Sepharose to the load in the column with KM-Sepharose is in the range from about 3.5: 1 to 11: 1 or using a set of two columns with KM-Sepharose and Sephadex LH-20, where the ratio of KM-Sepharose to the load in the column with KM-Sepharose is in the range from about 3.5: 1 to 11: 1, and the ratio of Sephadex LH-20 to the load in the column with Sephadex LH-20 ranges from about 8: 1 to 90: 1. 53. Аморфный Крофелемер, имеющий53. Amorphous Crofelemer having а) индекс полидисперсности в диапазоне от 0,9 до 1,2;a) a polydispersity index in the range from 0.9 to 1.2; б) таспин в количестве менее чем 500 млн-1;b) taspin in an amount of less than 500 million -1; в) содержание основного вещества более чем 85%;c) the content of the basic substance is more than 85%; г) менее чем 0,15% примеси, предпочтительно измеренное при RRT 0.07;d) less than 0.15% impurity, preferably measured at RRT 0.07; д) содержание воды в диапазоне от 7 до 17 мас.%, предпочтительно проанализированное по способу KF;d) a water content in the range from 7 to 17 wt.%, preferably analyzed by the KF method; получаемый способом, включающим стадии:obtained by a method comprising the steps of: А) выделения частично очищенного Крофелемера путем перемешивания смеси сырого латекса растительного происхождения или вымороженного (лиофилизированного) порошка латекса растительного происхождения и воды или смешивающегося с водой растворителя(ей) при температуре в диапазоне от 35°C до 45°C; иA) the allocation of partially purified Crofelemer by mixing a mixture of crude plant latex or frozen (lyophilized) powder of plant latex and water or water-miscible solvent (s) at a temperature in the range from 35 ° C to 45 ° C; and Б) очистки частично очищенного Крофелемера с использованием одной колонки с КМ-Сефарозой, где отношение КМ-Сефарозы к нагрузке в колонке с КМ-Сефарозой находится в диапазоне от около 3,5:1 до 11:1 или с использованием набора из двух колонок с КМ-Сефарозой и с Сефадексом LH-20, где отношение КМ-Сефарозы к нагрузке в колонке с КМ-Сефарозой находится в диапазоне от около 3,5:1 до 11:1 и отношение Сефадекса LH-20 к нагрузке в колонке с Сефадексом LH-20 находится в диапазоне от около 8:1 до 90:1.B) purification of partially purified Crofelemer using a single column of KM-Sepharose, where the ratio of KM-Sepharose to the load in the column with KM-Sepharose is in the range from about 3.5: 1 to 11: 1 or using a set of two columns with KM-Sepharose and with Sephadex LH-20, where the ratio of KM-Sepharose to the load in the column with KM-Sepharose is in the range from about 3.5: 1 to 11: 1 and the ratio of Sephadex LH-20 to the load in the column with Sephadex LH -20 ranges from about 8: 1 to 90: 1. 54. Аморфный Крофелемер, имеющий формулу54. Amorphous Crofelemer having the formula
Figure 00000001
Figure 00000001
 где структура мономерных звеньев представляет собойwhere the structure of the monomer units is
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000002
Figure 00000003
 55. Крофелемер, содержащий менее чем 1000 млн-1 любого из ацетона, н-бутанола, диацетонового спирта и их комбинаций.55. Krofelemer containing less than 1000 million -1 any of acetone, n-butanol, diacetone alcohol and combinations thereof. 56. Крофелемер по п. 55, в котором диацетоновое содержание составляет менее чем 100 млн-1.56. Krofelemer of claim. 55 wherein diacetone content is less than 100 million -1. 57. Крофелемер по п. 55, в котором содержание ацетона составляет менее чем 150 млн-1.57. Krofelemer of claim. 55 wherein the acetone content is less than 150 million -1. 58. Фармацевтическая композиция, содержащая Крофелемер, получаемый способом по п. 6, и один или более фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель, разбавитель или их смесь.58. A pharmaceutical composition comprising Crofelemer obtained by the method of claim 6, and one or more pharmaceutically acceptable excipients, carriers, diluents, or a mixture thereof. 59. Фармацевтическая композиция по п. 58 для применения в лечении диареи, в том числе секреторной диареи.59. The pharmaceutical composition according to p. 58 for use in the treatment of diarrhea, including secretory diarrhea. 60. Фармацевтическая композиция по п. 58 для лечения диареи, связанной с ВИЧ/СПИД, синдромом раздраженного кишечника, острой инфекцией и диареей у детей. 60. The pharmaceutical composition according to p. 58 for the treatment of diarrhea associated with HIV / AIDS, irritable bowel syndrome, acute infection and diarrhea in children.
RU2013134704/15A 2011-01-27 2012-01-17 Method for production of proanthocyanidin polymer composition RU2593014C2 (en)

Applications Claiming Priority (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN233/MUM/2011 2011-01-27
IN233MU2011 2011-01-27
IN245MU2011 2011-01-28
IN245/MUM/2011 2011-01-28
US201161444803P 2011-02-21 2011-02-21
US61/444,803 2011-02-21
US201161445046P 2011-02-22 2011-02-22
US61/445,046 2011-02-22
IN569MU2011 2011-03-01
IN569/MUM/2011 2011-03-01
US201161452730P 2011-03-15 2011-03-15
US61/452,730 2011-03-15
PCT/EP2012/050658 WO2012101008A1 (en) 2011-01-27 2012-01-17 Process for the production of proanthocyanidin polymeric composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013134704A true RU2013134704A (en) 2015-03-10
RU2593014C2 RU2593014C2 (en) 2016-07-27

Family

ID=45562974

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013134704/15A RU2593014C2 (en) 2011-01-27 2012-01-17 Method for production of proanthocyanidin polymer composition

Country Status (4)

Country Link
AR (1) AR084940A1 (en)
BR (1) BR112013018688B1 (en)
RU (1) RU2593014C2 (en)
WO (1) WO2012101008A1 (en)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8962680B2 (en) 2010-10-31 2015-02-24 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods and compositions for treating HIV-associated diarrhea
US20220143119A1 (en) * 2019-03-20 2022-05-12 Alphyn Biologics, Llc Croton lechleri compositions for use in the treatment of skin cancer
US20220110992A1 (en) * 2020-09-22 2022-04-14 Alphyn Biologics, Llc Topical croton lechleri compositions and their use in the treatment of a bacterial colonization or primary or secondary bacterial infection of an underlying skin disorder
WO2022066812A1 (en) * 2020-09-22 2022-03-31 Alphyn Biologics, Llc Croton lechleri compositions and their use in the treatment of cystic fibrosis

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5211944A (en) 1990-10-12 1993-05-18 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Proanthocyanidin polymers having antiviral activity and methods of obtaining same
IN179200B (en) * 1994-02-21 1997-09-13 Werner Dr Med Nawrocki
EP0935417B1 (en) 1996-10-16 2009-05-06 Napo Pharmaceuticals, Inc. Enteric formulations of proanthocyanidin polymer antidiarrheal compositions
US7325195B1 (en) 1998-10-20 2008-01-29 Arant Gene W Adjustable-speed electronic method of composing information
WO2000047062A2 (en) * 1999-02-01 2000-08-17 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Enteric formulations of proanthocyanidin polymer dietary supplements and methods for preparing same
RU2381245C1 (en) * 2008-07-10 2010-02-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный университет" Method of production of concentrated colouring agent
WO2011024049A2 (en) * 2009-08-26 2011-03-03 Glenmark Pharmaceuticals Ltd Method for producing proanthocyanidin polymer compositions for pharmaceutical formulations

Also Published As

Publication number Publication date
RU2593014C2 (en) 2016-07-27
BR112013018688B1 (en) 2021-08-24
AR084940A1 (en) 2013-07-10
WO2012101008A1 (en) 2012-08-02
BR112013018688A2 (en) 2016-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101703635B (en) Production technology of grape pip and grape skin extract
RU2013134704A (en) METHOD FOR PRODUCING PROANTHOCYANIDINE POLYMER COMPOSITION
CN110845634B (en) Polysaccharide extract in oil-tea camellia seed cake and extraction method thereof
CN101671322B (en) Method for separating and purifying andrograholide
CN104650167A (en) Preparation method of high-purity abamectin B2a
US10189769B2 (en) Method for preparation of pharmaceutically acceptable chlorogenic acid
CN103965269B (en) Fondaparinux sodium of low moisture high-purity and preparation method thereof
CN106478781B (en) Preparation method of caspofungin
RU2435766C1 (en) Method of producing dihydroquercetin
CN102408318A (en) Method for extracting and purifying sequoyitol
US20150080587A1 (en) Process for the manufacture of taxifolin from wood
CN104761657B (en) The method that phase in version isolates and purifies Thermo-sensitive hydroxyl butyl chitosan
US8765196B2 (en) Method for separating and purifying Ginkgolide C from root bark of ginkgo
RU2308267C1 (en) Method for isolation of biologically active dihydroquercetin isomers
CN102464666A (en) Preparation method for ginkgolide C
CN103012519B (en) The method of a kind of veterinary antibiotic avilamycin separation and purification
CN109053386B (en) Method for extracting hydroxytyrosol from olive pomace
CN106554379A (en) A kind of preparation method of yellow pipe Gentiopicroside from Gentiana macrophylla Pall
CN103467428B (en) A kind of preparation method of naringenin
CN111362990B (en) Antitumor drug LND1026-034 and synthetic method thereof
CN1142163C (en) Process for separating and purifying ebormycine from fermented myxobacterium liquid
CN108101838B (en) Synthesis method of dolutegravir intermediate and related substance detection method thereof
RU2658426C1 (en) Method for producing nicotinamide adenine dinucleotide (nad)
KR101227156B1 (en) Manufacturing method of xanthorrhizol having oral antibacterial
CN1868484A (en) Method and device for high efficiency separation of puerarin