RU2007126654A -
AMINOCARBOXYLIC ACID DERIVATIVE AND APPLICATION OF THE INDICATED SUBSTANCE FOR MEDICAL PURPOSES
- Google Patents
AMINOCARBOXYLIC ACID DERIVATIVE AND APPLICATION OF THE INDICATED SUBSTANCE FOR MEDICAL PURPOSES
Download PDF
Info
Publication number
RU2007126654A
RU2007126654ARU2007126654/04ARU2007126654ARU2007126654ARU 2007126654 ARU2007126654 ARU 2007126654ARU 2007126654/04 ARU2007126654/04 ARU 2007126654/04ARU 2007126654 ARU2007126654 ARU 2007126654ARU 2007126654 ARU2007126654 ARU 2007126654A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp), Оно Фармасьютикал Ко., Лтд.filedCriticalОно Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp)
Publication of RU2007126654ApublicationCriticalpatent/RU2007126654A/en
Application grantedgrantedCritical
Publication of RU2433121C2publicationCriticalpatent/RU2433121C2/en
Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds
(AREA)
Claims (31)
1. Соединение, выраженное формулой (I)1. The compound expressed by formula (I)
где кольцо А означает циклическую группу;where ring A means a cyclic group;кольцо В означает циклическую группу, которая может иметь один или несколько заместителей;ring B means a cyclic group which may have one or more substituents;Х означает связь или спейсер, имеющий основную цепь, содержащую 1-8 атомов, при этом один атом спейсера вместе с заместителем в кольце В может образовывать кольцо, которое может иметь один или несколько заместителей;X means a bond or a spacer having a main chain containing 1-8 atoms, wherein one spacer atom together with a substituent in ring B can form a ring that can have one or more substituents;Y означает связь или спейсер, имеющий основную цепь, содержащую 1-10 атомов, при этом один атом спейсера вместе с заместителем в кольце В может образовывать кольцо, которое может иметь один или несколько заместителей;Y is a bond or a spacer having a main chain containing 1-10 atoms, wherein one spacer atom together with a substituent in ring B can form a ring that can have one or more substituents;Z означает кислотную группу, которая может быть защищена; иZ is an acid group that can be protected; andn означает 0 или 1 при условии, что, когда n равно 0, m означает 1, и R1 означает атом водорода или заместитель, и когда n равно 1, m означает 0 или целое число от 1 до 7 и R1 означает заместитель, когда m равно 2 или большему числу, все R1 могут иметь одинаковые или разные значения;n is 0 or 1, provided that when n is 0, m is 1 and R 1 is a hydrogen atom or substituent, and when n is 1, m is 0 or an integer from 1 to 7 and R 1 is a substituent, when m is 2 or more, all R 1 may have the same or different values;его соль, N-оксид, сольват или пролекарство.its salt, N-oxide, MES or prodrug.2. Соединение по п.1, его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где Z означает (1) карбоксильную группу, которая может быть защищена, (2) гидроксильную группу, которая может быть защищена, (3) группу гидроксамовой кислоты, которая может быть защищена, (4) группу сульфоновой кислоты, которая может быть защищена, (5) группу бороновой кислоты, которая может быть защищена, (6) карбамоильную группу, которая может быть защищена, (7) сульфамоильную группу, которая может быть защищена, (8) группу -Р(=О)(OR2)(OR3), в которой R2 и R3 каждый независимо означает атом водорода и С1-8 алкильную группу, или R2 и R3 вместе взятые означают С2-4 алкиленовую группу, или (9) тетразолильную группу.2. The compound according to claim 1, its salt, N-oxide, MES or prodrug, where Z means (1) a carboxyl group that can be protected, (2) a hydroxyl group that can be protected, (3) a hydroxamic acid group that can be protected, (4) a sulfonic acid group that can be protected, (5) a boronic acid group that can be protected, (6) a carbamoyl group that can be protected, (7) a sulfamoyl group that can be protected protected, (8) a group -P (= O) (OR 2) (OR 3) wherein R 2 and R 3 are each independently an atom water ode and C1-8 alkyl group, or R 2 and R 3 taken together represent C2-4 alkylene group, or (9) a tetrazolyl group.3. Соединение по п.1, его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где Y означает3. The compound according to claim 1, its salt, N-oxide, MES or prodrug, where Y means
в которых атом углерода или атом азота может быть замещен произвольным числом заместителей в произвольных положениях, в которых возможны заместители, и обращенная вправо стрелка означает связь с Z.in which a carbon atom or a nitrogen atom can be substituted by an arbitrary number of substituents at arbitrary positions in which substituents are possible, and a right-facing arrow indicates a bond with Z.4. Соединение по п.1, его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где кольцо В является бензольным кольцом, которое может иметь один или несколько заместителей, или дигидронафталиновым кольцом, которое может иметь один или несколько заместителей.4. The compound according to claim 1, its salt, N-oxide, MES or prodrug, where ring B is a benzene ring, which may have one or more substituents, or a dihydronaphthalene ring, which may have one or more substituents.5. Соединение по п.1, его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где5. The compound according to claim 1, its salt, N-oxide, MES or prodrug, where
в которых R4, R4-1, R5, R5-1 и R5-2 каждый независимо означает атом водорода, атом галогена, трифторметил, трифторметокси, С1-8 алкокси или С1-8 алкил; р означает 0 или целое число от 1 до 4, причем, когда р равно 2 или большему числу, все R4 могут иметь одинаковые или разные значения; и обращенная вправо стрелка означает связь с Z.in which R 4 , R 4-1 , R 5 , R 5-1 and R 5-2 each independently means a hydrogen atom, a halogen atom, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C1-8 alkoxy or C1-8 alkyl; p is 0 or an integer from 1 to 4, wherein when p is 2 or more, all R 4 may have the same or different values; and the right arrow indicates a connection to Z.6. Соединение по п.1, его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где6. The compound according to claim 1, its salt, N-oxide, MES or prodrug, where
в которой все символы имеют значения, указанные в пп.1 и 5.in which all characters have the meanings specified in paragraphs 1 and 5.7. Соединение по п.1, его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где Х означает7. The compound according to claim 1, its salt, N-oxide, MES or prodrug, where X means
в которых R6 и R7 каждый независимо означает атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, которая может быть защищена, аминогруппу, которая может быть защищена, С1-8 алкил или С1-8 алкил, замещенный гидроксильной группой, которая может быть защищена; или R6 и R7 вместе с атомом углерода, с котором они связаны, могут образовывать кольцо, которое может иметь один или несколько заместителей; символ
означает α-конфигурацию; символ
означает β-конфигурацию; и обращенная вправо стрелка означает связь с кольцом В.in which R 6 and R 7 each independently means a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group that can be protected, an amino group that can be protected, C1-8 alkyl or C1-8 alkyl substituted with a hydroxyl group that can be protected; or R 6 and R 7 together with the carbon atom to which they are attached can form a ring which may have one or more substituents; symbol
means α-configuration; symbol
means β-configuration; and the arrow pointing to the right means a connection with ring B.8. Соединение по п.7, его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где Х означает8. The compound according to claim 7, its salt, N-oxide, MES or prodrug, where X means
в которых все символы имеют значения, указанные в п.7.in which all characters have the meanings specified in clause 7.9. Соединение по п.8, его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где Х означает9. The compound of claim 8, its salt, N-oxide, MES or prodrug, where X means
в которой все символы имеют значения, указанные в п.7.in which all characters have the meanings specified in clause 7.10. Соединение по п.1, его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где кольцо А является бензольным кольцом или пиридиновым кольцом.10. The compound according to claim 1, its salt, N-oxide, MES or prodrug, where ring A is a benzene ring or a pyridine ring.11. Соединение по п.1, его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где R1 означает атом галогена, С1-8 алкил или С1-8 алкокси.11. The compound according to claim 1, its salt, N-oxide, MES or prodrug, where R 1 means a halogen atom, C1-8 alkyl or C1-8 alkoxy.12. Соединение по п.5, его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где12. The compound according to claim 5, its salt, N-oxide, MES or prodrug, where
в которой все символы имеют значения, указанные в пп.1 и 5.in which all characters have the meanings specified in paragraphs 1 and 5.13. Соединение по п.12, его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где Z означает карбоксил, который может быть защищен.13. The compound according to item 12, its salt, N-oxide, MES or prodrug, where Z means carboxyl, which can be protected.14. Соединение по п.12, его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где Х означает14. The compound according to item 12, its salt, N-oxide, MES or prodrug, where X means
в которых обращенная вправо стрелка означает связь с кольцом В, и другие символы имеют значения, указанные в п.7.in which the arrow pointing to the right means a connection with the ring B, and other symbols have the meanings indicated in clause 7.15. Соединение по п.12, его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где кольцо А является бензольным кольцом или пиридиновым кольцом.15. The compound according to item 12, its salt, N-oxide, MES or prodrug, where ring A is a benzene ring or a pyridine ring.16. Соединение по п.12, его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где R1 означает атом галогена, С1-8 алкил, который может иметь один или несколько заместителей, или С1-8 алкокси, который может иметь один или несколько заместителей.16. The compound according to item 12, its salt, N-oxide, MES or prodrug, where R 1 means a halogen atom, C1-8 alkyl, which may have one or more substituents, or C1-8 alkoxy, which may have one or several deputies.17. Соединение по п.12, его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, выраженное формулой (IC-2):17. The compound according to item 12, its salt, N-oxide, MES or prodrug, expressed by the formula (IC-2):
где все символы имеют значения, указанные в пп.1 и 5.where all characters have the meanings indicated in paragraphs 1 and 5.18. Соединение по п.1, его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, которое представляет собой 1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-({6-[(4-изобутил-2-метоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-({6-[(4-изобутил-3-метоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-({6-[(2-этокси-4-изобутилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-[(6-{[4-изопропокси-2-(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-[(6-{[2,4-бис(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-({1-хлор-6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-({1-хлор-6-[(4-изобутил-2-метоксибензил)окси]-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-[(1-хлор-6-{[(2S)-3-(2,4-дифторфенил)-2-метилпропил]окси}-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-[(6-{[4-этокси-2-(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-({6-[(4-этил-2-метоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1,5-диметил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-[(6-{[2,4-бис(трифторметил)бензил]окси}-1-хлор-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-[(6-{[2-(дифторметокси)-4-пропилбензил]окси}-1,5-диметил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-[(6-{[4-этокси-3-(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновую кислоту или 1-({6-[(2-метокси-6-пропил-3-пиридинил)метокси]-1,5-диметил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновую кислоту.18. The compound according to claim 1, its salt, N-oxide, MES or prodrug, which is 1 - ({6 - [(2-methoxy-4-propylbenzyl) oxy] -1-methyl-3,4-dihydro -2-naphthalenyl} methyl) -3-azetidinecarboxylic acid, 1 - ({6 - [(4-isobutyl-2-methoxybenzyl) oxy] -1-methyl-3,4-dihydro-2-naphthalenyl} methyl) -3 -azetidinecarboxylic acid, 1 - ({6 - [(4-isobutyl-3-methoxybenzyl) oxy] -1-methyl-3,4-dihydro-2-naphthalenyl} methyl) -3-azetidinecarboxylic acid, 1 - ({6 - [(2-ethoxy-4-isobutylbenzyl) oxy] -1-methyl-3,4-dihydro-2-naphthalenyl} methyl) -3-azetidinecarboxylic acid, 1 - [(6 - {[4-isopropoxy-2- (trifluoromethyl) benzyl] oxy} -1th ethyl-3,4-dihydro-2-naphthalenyl) methyl] -3-azetidinecarboxylic acid, 1 - [(6 - {[2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy} -1-methyl-3,4-dihydro -2-naphthalenyl) methyl] -3-azetidinecarboxylic acid, 1 - ({1-chloro-6 - [(2-methoxy-4-propylbenzyl) oxy] -3,4-dihydro-2-naphthalenyl} methyl) -3 -azetidinecarboxylic acid, 1 - ({1-chloro-6 - [(4-isobutyl-2-methoxybenzyl) oxy] -3,4-dihydro-2-naphthalenyl} methyl) -3-azetidinecarboxylic acid, 1 - [(1 -chloro-6 - {[(2S) -3- (2,4-difluorophenyl) -2-methylpropyl] oxy} -3,4-dihydro-2-naphthalenyl) methyl] -3-azetidinecarboxylic acid, 1 - [( 6 - {[4-ethoxy-2- (trifluoromethyl) benzyl] oxy} -1-methyl-3,4-dihydro-2-naphthalene l) methyl] -3-azetidinecarboxylic acid, 1 - ({6 - [(4-ethyl-2-methoxybenzyl) oxy] -1-methyl-3,4-dihydro-2-naphthalenyl} methyl) -3-azetidinecarboxylic acid , 1 - ({6 - [(2-methoxy-4-propylbenzyl) oxy] -1,5-dimethyl-3,4-dihydro-2-naphthalenyl} methyl) -3-azetidinecarboxylic acid, 1 - [(6- {[[2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy} -1-chloro-3,4-dihydro-2-naphthalenyl) methyl] -3-azetidinecarboxylic acid, 1 - [(6 - {[2- (difluoromethoxy) -4-propylbenzyl] oxy} -1,5-dimethyl-3,4-dihydro-2-naphthalenyl) methyl] -3-azetidinecarboxylic acid, 1 - [(6 - {[4-ethoxy-3- (trifluoromethyl) benzyl ] hydroxy} -1-methyl-3,4-dihydro-2-naphthalenyl) methyl] -3-azetidinecarbo new acid or 1 - ({6 - [(2-methoxy-6-propyl-3-pyridinyl) methoxy] -1,5-dimethyl-3,4-dihydro-2-naphthalenyl} methyl) -3-azetidinecarboxylic acid.19. Соединение по п.17, его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, которое представляет собой 1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновую кислоту или 1-[(6-{[2,4-бис(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновую кислоту.19. The compound according to 17, its salt, N-oxide, MES or prodrug, which is a 1 - ({6 - [(2-methoxy-4-propylbenzyl) oxy] -1-methyl-3,4-dihydro -2-naphthalenyl} methyl) -3-azetidinecarboxylic acid or 1 - [(6 - {[2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy} -1-methyl-3,4-dihydro-2-naphthalenyl) methyl] -3-azetidinecarboxylic acid.20. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, выраженное формулой (I), по п.1, его соль, N-оксид, сольват или пролекарство.20. A pharmaceutical composition comprising a compound expressed by formula (I) according to claim 1, a salt thereof, an N-oxide, a solvate or prodrug.21. Фармацевтическая композиция по п.20, которая является агонистом EDG-1, агонистом EDG-6 и/или агонистом EDG-8.21. The pharmaceutical composition according to claim 20, which is an EDG-1 agonist, an EDG-6 agonist and / or an EDG-8 agonist.22. Фармацевтическая композиция по п.21, которая является агонистом EDG-1.22. The pharmaceutical composition according to item 21, which is an agonist of EDG-1.23. Фармацевтическая композиция по п.20, которая является средством для профилактики и/или лечения заболевания, обусловленного EDG-1, EDG-6 и/или EDG-8.23. The pharmaceutical composition according to claim 20, which is a means for the prevention and / or treatment of a disease caused by EDG-1, EDG-6 and / or EDG-8.24. Фармацевтическая композиция по п.23, где заболевание, обусловленное EDG-1, EDG-6 и/или EDG-8, представляет собой отторжение при трансплантации органа, тканей и/или клеток, аутоиммунное заболевание, аллергическое заболевание, астму, множественную недостаточность органов, нарушение реперфузии после ишемии, злокачественную опухоль и/или нейродегенеративное заболевание.24. The pharmaceutical composition according to item 23, where the disease caused by EDG-1, EDG-6 and / or EDG-8, is a rejection during transplantation of an organ, tissue and / or cells, an autoimmune disease, allergic disease, asthma, multiple failure organs, impaired reperfusion after ischemia, a malignant tumor and / or neurodegenerative disease.25. Фармацевтическая композиция по п.24, где отторжение при трансплантации органа, тканей и/или клеток является отторжением при трансплантации почки, печени, сердца, легкого, кожного трансплантата, роговицы, сосудов, сухожилий, костного трансплантата, клеток костного мозга, нервных клеток и/или клеток панкреатического островка; аутоиммунное заболевание является коллагенозом, системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, рассеянным склерозом, псориазом, воспалительным заболеванием кишечника, аутоиммунным диабетом, фиброзом легкого и/или фиброзом печени, и аллергическое заболевание является атопическим дерматитом, поллинозом и/или пищевой аллергией.25. The pharmaceutical composition according to paragraph 24, where the rejection during transplantation of an organ, tissue and / or cells is rejection during transplantation of a kidney, liver, heart, lung, skin graft, cornea, blood vessels, tendons, bone graft, bone marrow cells, nerve cells and / or pancreatic islet cells; an autoimmune disease is collagenosis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, psoriasis, inflammatory bowel disease, autoimmune diabetes, pulmonary fibrosis and / or liver fibrosis, and an allergic disease is atopic dermatitis, pollinosis and / or26. Фармацевтическая композиция по п.20, которая является иммунодепрессантом и/или средством, вызывающим лимфопению.26. The pharmaceutical composition according to claim 20, which is an immunosuppressant and / or agent that causes lymphopenia.27. Средство, содержащее соединение, выраженное формулой (I), по п.1, его соль, N-оксид, сольват или пролекарство в комбинации с одним или по крайней мере двумя средствами, выбираемыми из группы, включающей антиметаболит, алкилирующий агент, ингибитор активации Т-клеток, ингибитор кальциневрина, ингибитор сигналов пролиферации, стероид, иммунодепрессант, антитело, используемое для подавления иммунной реакции, средство для лечения отторжения, антибиотик, антивирусное средство и противогрибковое средство.27. An agent containing a compound of formula (I) according to claim 1, a salt thereof, an N-oxide, a solvate or a prodrug in combination with one or at least two agents selected from the group consisting of an antimetabolite, an alkylating agent, an inhibitor T-cell activation, calcineurin inhibitor, proliferation signal inhibitor, steroid, immunosuppressant, antibody used to suppress the immune response, rejection medication, antibiotic, antiviral agent and antifungal agent.28. Способ профилактики и/или лечения заболевания, обусловленного EDG-1, EDG-6 и/или EDG-8, у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения, выраженного формулой (I), по п.1, его соли, N-оксида, сольвата или пролекарства.28. A method for the prevention and / or treatment of a disease caused by EDG-1, EDG-6 and / or EDG-8 in a mammal, comprising administering to the mammal an effective amount of a compound expressed by formula (I) according to claim 1, its salt, N -oxide, MES or prodrugs.29. Способ подавления иммунной реакции и/или индукции лимфопении у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения, выраженного формулой (I), по п.1, его соли, N-оксида, сольвата или пролекарства.29. A method of suppressing an immune response and / or inducing lymphopenia in a mammal, comprising administering to the mammal an effective amount of a compound of formula (I) according to claim 1, a salt thereof, an N-oxide, a solvate or prodrug.30. Применение соединения, выраженного формулой (I), по п.1, его соли, N-оксида, сольвата или пролекарства для получения средства для профилактики и/или лечения заболевания, обусловленного EDG-1, EDG-6 и/или EDG-8.30. The use of the compound expressed by formula (I) according to claim 1, its salt, N-oxide, MES or prodrugs to obtain funds for the prevention and / or treatment of diseases caused by EDG-1, EDG-6 and / or EDG- 8.31. Применение соединения, выраженного формулой (I), по п.1, его соли, N-оксида, сольвата или пролекарства для получения иммунодепрессанта и/или средства, вызывающего лимфопению.
31. The use of the compound expressed by formula (I) according to claim 1, its salt, N-oxide, MES or prodrugs to obtain an immunosuppressant and / or agent that causes lymphopenia.
RU2007126654/04A2004-12-132005-12-12Derivative of aminocarbon acid and application of said substances for medical purposes
RU2433121C2
(en)
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН)
2-amino-substituted 6-methoxy-4-trifluoromethyl-9h-pyrimido[4,5b]indoles, method for their production, application and prediminaries
PYRIMIDINYLSULFONAMIDE COMPOUNDS (VARIANTS), METHOD FOR PREPARING SAME (VARIANTS), PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHOD FOR TREATING A DISEASE MEDIATED BY α4 INTEGRIN, METHOD FOR REDUCING AND/OR PREVENTING AN INFLAMMATORY COMPONENT OF A DISEASE OR AN AUTOIMMUNE RESPONSE
New dual molecules based on porphyrin and aminopyridine derivatives, are telomerase inhibitors having high affinity for quadruplex DNA, useful as antitumor agents
