Claims (38)
1. Применение антигена, который снижает лиганд-индуцированную активацию NKG2D лейкоцитов, экспрессирующих NKG2D, для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения синдрома, ассоциированного с NКG2D-опосредованной активацией у человеческого субъекта, где синдром выбирают из группы, состоящей из аутоиммунного заболевания и отторжения трасплантата, и при котором агент снижает количество NKG2D на поверхности лейкоцитов.1. The use of an antigen that reduces ligand-induced activation of NKG2D leukocytes expressing NKG2D for the manufacture of a medicament for treating or preventing a syndrome associated with NKG2D-mediated activation in a human subject, where the syndrome is selected from the group consisting of autoimmune disease and transplant rejection , and in which the agent reduces the amount of NKG2D on the surface of leukocytes.
2. Применение по п.1, в котором снижение лиганд-индуцированной активации NKG2D предусматривает контактирование лейкоцитов, экспрессирующих NKG2D, с агентом.2. The use according to claim 1, in which the reduction of ligand-induced activation of NKG2D involves contacting leukocytes expressing NKG2D with an agent.
3. Применение по любому из пп.1 и 2, в котором указанное контактирование приводит, по меньшей мере, к 30%-ному снижению лиганд-индуцированной активации NKG2D.3. The use according to any one of claims 1 and 2, wherein said contacting results in at least a 30% reduction in ligand-induced activation of NKG2D.
4. Применение по пп.1 и 2, в котором указанный агент снижает взаимодействие NKG2D с DAP10.4. The use of claims 1 and 2, wherein said agent reduces the interaction of NKG2D with DAP10.
5. Применение по пп.1 и 2, в котором указанный агент повышает скорость, при которой поверхностно-клеточный NKG2D интернализуется.5. The use of claims 1 and 2, wherein said agent increases the rate at which surface-cell NKG2D is internalized.
6. Применение по п.1, в котором указанное сокращение количества поверхностно-клеточного NKG2D происходит в условиях, при которых один или несколько из MICA, MICB, ULBP1, ULBP2, ULPB3 или ULBP4 не могут понизить количество поверхностно-клеточного NKG2D.6. The use according to claim 1, in which the specified reduction in the number of cell-surface NKG2D occurs under conditions in which one or more of MICA, MICB, ULBP1, ULBP2, ULPB3 or ULBP4 cannot reduce the number of cell-surface NKG2D.
7. Применение по п.5, в котором указанное повышение скорости интернализации NKG2D происходит в условиях, при которых один или несколько из MICA, MICB, ULBP1, ULBP2, ULPB3 или ULBP4 не могут повысить скорость интернализации NKG2D.7. The use according to claim 5, in which the specified increase in the rate of internalization of NKG2D occurs under conditions in which one or more of MICA, MICB, ULBP1, ULBP2, ULPB3 or ULBP4 cannot increase the rate of internalization of NKG2D.
8. Применение по пп.1 и 2, в котором указанное контактирование ослабляет передачу сигнала посредством комплекса NKG2D-NKG2D-лиганд.8. The use of claims 1 and 2, wherein said contacting attenuates signal transmission through the NKG2D-NKG2D ligand complex.
9. Применение по пп.1 и 2, в котором лейкоциты выбирают из группы, состоящей из NKG2D+CD8+ Т-клеток, NKG2D+CD4+ Т-клеток, NKG2D+гд Т-клеток, NKG2D+NK-клеток и макрофагов.9. The use according to claims 1 and 2, in which the white blood cells are selected from the group consisting of NKG2D + CD8 + T cells, NKG2D + CD4 + T cells, NKG2D + where T cells, NKG2D + NK cells and macrophages.
10. Применение по пп.1 и 2, в котором указанное контактирование приводит к менее чем 10%-ному снижению числа лейкоцитов, экспрессирующих NKG2D, относительно контроля.10. The use according to claims 1 and 2, wherein said contacting results in a less than 10% reduction in the number of leukocytes expressing NKG2D relative to the control.
11. Применение по пп.1 и 2, в котором указанный агент содержит антитело, которое связывает NKG2D, или его NKG2D-связывающий фрагмент.11. The use according to claims 1 and 2, wherein said agent contains an antibody that binds NKG2D, or its NKG2D-binding fragment.
12. Применение по п.11, в котором указанное антитело является моноклональным антителом.12. The use of claim 11, wherein said antibody is a monoclonal antibody.
13. Применение по п.12, в котором указанное моноклональное антитело является антителом человека, гуманизированным антителом или химерным антителом.13. The use of claim 12, wherein said monoclonal antibody is a human antibody, a humanized antibody, or a chimeric antibody.
14. Применение по пп.1 и 2, в котором указанный агент содержит нуклеиновую кислоту, которая понижает транскрипцию или трансляцию нуклеиновых кислот, кодирующих NKG2D.14. The use according to claims 1 and 2, wherein said agent contains a nucleic acid that reduces the transcription or translation of nucleic acids encoding NKG2D.
15. Применение по пп.1 и 2, в котором экспрессия лиганда NKG2D является повышенной в клетках органа или ткани, пораженных указанным синдромом.15. The use according to claims 1 and 2, in which the expression of the NKG2D ligand is increased in the cells of an organ or tissue affected by this syndrome.
16. Применение по пп.1 и 2, в котором указанные состояния приводят к уменьшению лимфоцитов, инфильтрирующих орган или ткань, пораженных указанным синдромом.16. The use according to claims 1 and 2, in which these conditions lead to a decrease in lymphocytes infiltrating an organ or tissue affected by the specified syndrome.
17. Применение по пп.1 и 2, в котором указанные состояния приводят к сокращению уровней гамма-интерферона в органе или ткани, пораженных указанным синдромом.17. The use according to claims 1 and 2, in which these conditions lead to a reduction in the levels of gamma interferon in an organ or tissue affected by the specified syndrome.
18. Применение по пп.1 и 2, в котором указанный агент снижает пролиферацию указанных лейкоцитов.18. The use according to claims 1 and 2, in which the specified agent reduces the proliferation of these leukocytes.
19. Применение по пп.1 и 2, в котором способ содержит лечение человеческого пациента, диагносцированного как имеющего синдром.19. The use of claims 1 and 2, wherein the method comprises treating a human patient diagnosed as having a syndrome.
20. Применение по пп.1 и 2, в котором аутоиммунное заболевание является ревматоидным артритом.20. The use of claims 1 and 2, wherein the autoimmune disease is rheumatoid arthritis.
21. Применение по пп.1 и 2, в котором аутоиммунное заболевание является сахарным диабетом I типа.21. The use of claims 1 and 2, wherein the autoimmune disease is type I diabetes mellitus.
22. Применение по пп.1 и 2, в котором аутоиммунное заболевание является рассеянным склерозом.22. The use according to claims 1 and 2, in which the autoimmune disease is multiple sclerosis.
23. Применение по пп.1 и 2, в котором аутоиммунное заболевание является целиакией.23. The use according to claims 1 and 2, in which the autoimmune disease is celiac disease.
24. Применение по пп.1 и 2, в котором аутоиммунное заболевание является воспалительным кишечным заболеванием.24. The use of claims 1 and 2, wherein the autoimmune disease is an inflammatory intestinal disease.
25. Применение по пп.1 и 2, в котором аутоиммунное заболевание является системной красной волчанкой.25. The use of claims 1 and 2, wherein the autoimmune disease is systemic lupus erythematosus.
26. Применение по пп.1 и 2, в котором отторжение трансплантата является отторжением трансплантата костного мозга.26. The application of claims 1 and 2, wherein the transplant rejection is a bone marrow transplant rejection.
27. Набор, содержащий NКG2D-модулятор и инструкции по контактированию лейкоцитов с NКG2D-модулятором в условиях, подходящих для лечения или предупреждения синдрома, ассоциированного с NKG2D-опосредованной активацией лейкоцитов.27. A kit containing an NKG2D modulator and instructions for contacting leukocytes with an NKG2D modulator under conditions suitable for treating or preventing a syndrome associated with NKG2D-mediated activation of white blood cells.
28. Набор по п.27, в котором указанные лейкоциты являются лейкоцитами человека, а указанные инструкции предназначены для лечения человеческого пациента, диагносцированного, как имеющего синдром.28. The kit of claim 27, wherein said white blood cells are human white blood cells, and said instructions are for treating a human patient diagnosed as having a syndrome.
29. Набор по любому из пп.27 и 28, в котором NKG2D-модулятор снижает количество NKG2D на поверхности лейкоцитов.29. The kit according to any one of paragraphs.27 and 28, in which the NKG2D modulator reduces the number of NKG2D on the surface of white blood cells.
30. Способ идентификации NKG2D-модулирующего агента, содержащий30. A method for identifying an NKG2D modulating agent, comprising
i) контактирование NKG2D+лейкоцита с тестируемым агентом иi) contacting the NKG2D + white blood cell with a test agent and
ii) измерение экспрессии NKG2D с помощью указанного лейкоцита или измерение лиганд-индуцированной активации NKG2D указанного лейкоцита.ii) measuring the expression of NKG2D with the specified white blood cell or measuring the ligand-induced activation of NKG2D of the specified white blood cell.
31. Способ по п.30, в котором измерение экспрессии NKG2D содержит одно или несколько измерений транскрипции, трансляции и интернализации NKG2D.31. The method according to clause 30, in which the measurement of NKG2D expression contains one or more measurements of transcription, translation and internalization of NKG2D.
32. Способ по п.30, в котором измерение лиганд-индуцированной активации NKG2D содержит одно или несколько измерений фосфорилирования DAP10, активности р85 Р13-киназы, активности Akt-киназы, образования IFN-r и цитолиза NKG2D-лиганд + клеток-мишеней.32. The method of claim 30, wherein the measurement of the ligand-induced activation of NKG2D comprises one or more measurements of DAP10 phosphorylation, p85 P13 kinase activity, Akt kinase activity, IFN-r formation, and NKG2D ligand + target cell cytolysis.
33. Способ идентификации терапевтического или профилактического агента при воспалительных состояниях, ассоциированных с NKG2D-опосредованной активацией, содержащий скрининг антител или фрагментов антител на способность к специфическому связыванию NKG2D и ослаблению экспансии NKG2D+ Т-клеток или NK-клеток без существенного истощения таких клеток.33. A method for identifying a therapeutic or prophylactic agent in inflammatory conditions associated with NKG2D-mediated activation, comprising screening for antibodies or antibody fragments for the ability to specifically bind NKG2D and weaken the expansion of NKG2D + T cells or NK cells without significant depletion of such cells.
34. Способ по п.33, в котором антитела или фрагменты антител подвергают дополнительному скринингу на способность индуцировать интернализацию NKG2D на поверхности NKG2D+ Т-клеток или NK-клеток.34. The method of claim 33, wherein the antibodies or antibody fragments are further screened for their ability to induce internalization of NKG2D on the surface of NKG2D + T cells or NK cells.
35. Способ по любому из пп.33 и 34, в котором антитела являются антителами человека или гуманизированными антителами.35. The method according to any one of claims 33 and 34, wherein the antibodies are human antibodies or humanized antibodies.
36. Способ идентификации терапевтического или профилактического агента при воспалительных состояниях, ассоциированных с NKG2D-опосредованной активацией, содержащий скрининг антител или фрагментов антител на способность к связыванию NKG2D и индукцию интернализации поверхностно-клеточного NKG2D без существенного истощения таких клеток.36. A method for identifying a therapeutic or prophylactic agent in inflammatory conditions associated with NKG2D-mediated activation, comprising screening antibodies or antibody fragments for NKG2D binding ability and inducing the internalization of surface-cell NKG2D without significant depletion of such cells.
37. Способ ослабления экспансии NKG2D+ клеток в организме-хозяине млекопитающего, находящегося в зоне существенного риска, или страдающего от развития воспалительного состояния, ассоциированного с активностью NKG2D, содержащий доставку организму-хозяину млекопитающего антитела, специфичного для NKG2D и обеспечивающего ослабление экспансии NKG2D+ Т-клеток или NK-клеток без существенного истощения таких клеток в условиях и в количестве, эффективном для ослабления экспансии NKG2D+ клеток в млекопитающем-хозяине.37. A method of weakening the expansion of NKG2D + cells in a host organism of a mammal at significant risk or suffering from the development of an inflammatory condition associated with NKG2D activity, comprising delivering an antibody specific for NKG2D to the mammalian host and providing weakening of the expansion of NKG2D + T cells or NK cells without significant depletion of such cells under conditions and in an amount effective to weaken the expansion of NKG2D + cells in a mammalian host.
38. Способ стимуляции клеточной интернализации NKG2D в клетках, экспрессирующих NKG2D в хозяине, при существенном риске, или страдающего от развития воспалительного состояния и/или аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью NKG2D, содержащий доставку хозяину антитела, или фрагмента антитела, которое специфически связывает NKG2D и обладает способностью стимулировать клеточную интернализацию NKG2D без существенной активации через NKG2D-опосредованный сигнальный путь (сигнальные пути) в условиях и в количестве, эффективном для стимуляции клеточной интернализации NKG2D в клетках, экспрессирующих NKG2D.38. A method of stimulating cellular internalization of NKG2D in cells expressing NKG2D in the host, at substantial risk, or suffering from the development of an inflammatory condition and / or autoimmune disease associated with NKG2D activity, comprising delivering to the host an antibody or antibody fragment that specifically binds NKG2D and has the ability to stimulate cell internalization of NKG2D without significant activation through the NKG2D-mediated signaling pathway (s) in conditions and in an amount effective for stimulation and cellular internalization of NKG2D in cells expressing NKG2D.