RU2000119731A - NEW TETRACYCLIC ANALOGUES OF CAMPTOTECINS, METHODS FOR PRODUCING THEM, THEIR APPLICATION AS MEDICINES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF - Google Patents
NEW TETRACYCLIC ANALOGUES OF CAMPTOTECINS, METHODS FOR PRODUCING THEM, THEIR APPLICATION AS MEDICINES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOFInfo
- Publication number
- RU2000119731A RU2000119731A RU2000119731/04A RU2000119731A RU2000119731A RU 2000119731 A RU2000119731 A RU 2000119731A RU 2000119731/04 A RU2000119731/04 A RU 2000119731/04A RU 2000119731 A RU2000119731 A RU 2000119731A RU 2000119731 A RU2000119731 A RU 2000119731A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- general formula
- compound
- aryl
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 53
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 38
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 33
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 22
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 19
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 19
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 17
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 15
- -1 C (O) OR 11 Chemical group 0.000 claims 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 13
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 11
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 claims 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 7
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 6
- 125000005197 alkyl carbonyloxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 4
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical compound CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N Valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 101710004466 rgy Proteins 0.000 claims 3
- 101710030364 rgy1 Proteins 0.000 claims 3
- 101710030359 rgy2 Proteins 0.000 claims 3
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims 2
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims 2
- HETSDWRDICBRSQ-UHFFFAOYSA-N 3H-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC=NC2=C1 HETSDWRDICBRSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N iodine atom Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 claims 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
Claims (19)
в рацемической форме, энантиомерной форме или в виде любого сочетания этих форм, в которой R1 обозначает низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший галогеналкил, низший алкоксиалкил или низший алкилтиоалкил; R2, R3 и R4 обозначают, независимо, атом водорода, гидроксил, низшую алкоксигруппу, арилалкоксигруппу, атом галогена, низший галогеналкил, низший алкил, низший алкенил, цианогруппу, низший цианоалкил, нитрогруппу, низший нитроалкил, амидогруппу, низший амидоалкил, (CH2)mNR6R7, (СН2)mОR6,
(CH2)mSR6, (CH2)mCO2R6, (CH2)mNR6C(O)R8, (СН2)mС(O)R8, (CH2)mOC(O)R8,
O(СН2)mNR6R7, OC(O)NR6R7, ОС(О)(СН2)mСO2R6, арил или низший арилалкил,
замещенный (то есть содержащий от одного до четырех заместителей в арильной группе) или незамещенный, в котором заместитель представляет собой низший алкил, атом галогена, нитрогруппу, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низшую алкоксигруппу или низший алкоксиалкил, или R2 и R3 или R3 и R4 или R4 и R5, независимо, вместе образуют цепочку, состоящую из 3 или 4 звеньев, в которой элементы цепи выбирают в группе, образованной СН, СН2, О, S, N или NR9;
R5 обозначает атом водорода, атом галогена, низший галогеналкил, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший алкоксиалкил, низший алкилтиоалкил, циклоалкил, низший циклоалкилалкил, цианогруппу, цианоалкил, низший алкан-сульфонилалкил, низший гидроксиалкил, нитрогруппу, (CH2)mC(O)R8, (СН2)mNR6С(O)R8, (CH2)mNR6R7, (СН2)mN(СН3)-(СН2)nR6R7,
(CH2)mOC(O)R8, (CH2)mOC(O)NR6R7, арил или низший арилалкил, замещенный (то есть содержащий от одного до четырех заместителей в арильной группе) или незамещенный, в котором заместитель представляет собой низший алкил, атом галогена, нитрогруппу, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низшую алкоксигруппу или низший алкоксиалкил;
R6 и R7 обозначают, независимо, атом водорода, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алкиламиноалкил, низший аминоалкил, циклоалкил, низший циклоалкилалкил, низший алкенил, низший алкоксиалкил, низший галогеналкил, или арил, или низший арилалкил, замещенный (то есть содержащий от одного до четырех заместителей в арильной группе) или незамещенный, в котором заместитель представляет собой низший алкил, атом галогена, нитрогруппу, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низшую алкоксигруппу или низший алкоксиалкил, или, когда цепи R6 и R7 присоединены к одному и тому же атому азота, R6 и R7 вместе образуют, в известных случаях, ароматический или неароматический гетероцикл, например, гетероцикл типа морфолина, пиперазина или пиперидина, при этом вышеупомянутый гетероцикл, в известных случаях, замещен одной или несколькими группами, которые выбирают среди следующих радикалов: низший алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, атом галогена, нитрогруппа, аминогруппа, низшая алкиламиногруппа, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низшая алкоксигруппа или низший алкоксиалкил;
R8 обозначает атом водорода, низший алкил, низший гидроксиалкил, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, низший алкиламиноалкил, низший аминоалкил, циклоалкил, низший циклоалкилалкил, низший алкенил, низшую алкоксигруппу, низший алкоксиалкил, низший галогеналкил, или арил или низший арилалкил, замещенный (то есть содержащий от одного до четырех заместителей в арильной группе) или незамещенный, в котором заместитель представляет собой низший алкил, атом галогена, нитрогруппу, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низшую алкоксигруппу или низший алкоксиалкил;
R9 обозначает атом водорода, низший алкил, низший галогеналкил, арил или арилалкил, при этом арильная или арилалкильная группа, в известных случаях, может быть замещена в ароматическом кольце одной или несколькими группами, выбираемыми среди низшего алкила, атома галогена, нитрогруппы, аминогруппы, низшей алкиламиногруппы, низшего галогеналкила, низшего гидроксиалкила, низшей алкоксигруппы или низшего алкоксиалкила;
R10 обозначает цианогруппу, C(O)OR11, 1Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил или 1-алкил-1,2,3,4-тетразол-5-ил;
R11 обозначает атом водорода, низший алкил, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, алкилкарбонилоксиалкил, (CH2)pNR6R7, арил, арилалкил или арил, при этом арильная или арилалкильная группа в известных случаях может быть замещена в ароматическом кольце одной или несколькими группами, выбираемыми среди низшего алкила, атома галогена, нитрогруппы, аминогруппы, низшей алкиламиногруппы, низшего галогеналкила, низшего гидроксиалкила, низшей алкоксигруппы или низшего алкоксиалкила;
m обозначает целое число в интервале от 0 до 6;
n обозначает целое число в интервале от 1 до 4;
р обозначает целое число в интервале от 2 до 6;
или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.1. The compound of General formula (I)
in racemic form, enantiomeric form, or any combination of these forms, in which R 1 is lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower haloalkyl, lower alkoxyalkyl or lower alkylthioalkyl; R 2 , R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom, hydroxyl, lower alkoxy group, arylalkoxy group, halogen atom, lower haloalkyl, lower alkyl, lower alkenyl, cyano group, lower cyanoalkyl, nitro group, lower nitroalkyl, amido group, lower amido CH 2 ) m NR 6 R 7 , (CH 2 ) m OR 6 ,
(CH 2 ) m SR 6 , (CH 2 ) m CO 2 R 6 , (CH 2 ) m NR 6 C (O) R 8 , (CH 2 ) m C (O) R 8 , (CH 2 ) m OC (O) R 8 ,
O (CH 2 ) m NR 6 R 7 , OC (O) NR 6 R 7 , OS (O) (CH 2 ) m CO 2 R 6 , aryl or lower arylalkyl,
substituted (i.e., containing one to four substituents in the aryl group) or unsubstituted, in which the substituent is lower alkyl, halogen atom, nitro group, amino group, lower alkylamino group, lower haloalkyl, lower hydroxyalkyl, lower alkoxy group or lower alkoxyalkyl, or R 2 and R 3 or R 3 and R 4 or R 4 and R 5 , independently, together form a chain consisting of 3 or 4 units in which the elements of the chain are selected in the group formed by CH, CH 2 , O, S, N or NR 9 ;
R 5 represents a hydrogen atom, halogen atom, lower haloalkyl, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxyalkyl, lower alkylthioalkyl, cycloalkyl, lower cycloalkylalkyl, cyano, cyanoalkyl, lower alkane-sulfonylalkyl, lower hydroxyalkyl, nitro, (CH 2) m C ( O) R 8 , (CH 2 ) m NR 6 C (O) R 8 , (CH 2 ) m NR 6 R 7 , (CH 2 ) m N (CH 3 ) - (CH 2 ) n R 6 R 7 ,
(CH 2 ) m OC (O) R 8 , (CH 2 ) m OC (O) NR 6 R 7 , aryl or lower arylalkyl, substituted (i.e., containing one to four substituents in the aryl group) or unsubstituted, in which the substituent is lower alkyl, a halogen atom, a nitro group, an amino group, a lower alkylamino group, a lower haloalkyl group, a lower hydroxyalkyl group, a lower alkoxy group or a lower alkoxyalkyl group;
R 6 and R 7 independently mean a hydrogen atom, lower alkyl, lower hydroxyalkyl, lower alkylaminoalkyl, lower aminoalkyl, cycloalkyl, lower cycloalkylalkyl, lower alkenyl, lower alkoxyalkyl, lower haloalkyl, or aryl, or lower arylalkyl substituted (i.e., containing one to four substituents in the aryl group) or unsubstituted, in which the substituent is lower alkyl, a halogen atom, a nitro group, an amino group, a lower alkylamino group, a lower haloalkyl group, a lower hydroxyalkyl group, a lower alkoxy group or n zshy alkoxyalkyl, or, when the chains R 6 and R 7 are attached to the same nitrogen atom, R 6 and R 7 together form, in certain cases, an aromatic or non-aromatic heterocycle, e.g., heterocyclic type morpholine, piperazine or piperidine, wherein the aforementioned heterocycle, in known cases, is substituted by one or more groups selected from the following radicals: lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted arylalkyl, halogen atom, nitro group, amino group, lower alkylamino group, lower g haloalkyl, lower hydroxyalkyl, lower alkoxy group or lower alkoxyalkyl;
R 8 represents a hydrogen atom, lower alkyl, lower hydroxyalkyl, amino, lower alkylamino, lower alkylaminoalkyl, lower aminoalkyl, cycloalkyl, lower cycloalkylalkyl, lower alkenyl, lower alkoxy, lower alkoxyalkyl, lower haloalkyl, aryl or containing one to four substituents in the aryl group) or unsubstituted, in which the substituent is lower alkyl, a halogen atom, a nitro group, an amino group, a lower alkylamino group, a lower haloalkyl, lower th hydroxyalkyl, lower alkoxy group or lower alkoxyalkyl;
R 9 represents a hydrogen atom, lower alkyl, lower haloalkyl, aryl or arylalkyl, while the aryl or arylalkyl group, in known cases, may be substituted in the aromatic ring by one or more groups selected from lower alkyl, halogen atom, nitro group, amino group, lower alkylamino group, lower haloalkyl, lower hydroxyalkyl, lower alkoxy group or lower alkoxyalkyl;
R 10 is cyano, C (O) OR 11 , 1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl or 1-alkyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl;
R 11 represents a hydrogen atom, lower alkyl, lower haloalkyl, lower hydroxyalkyl, alkylcarbonyloxyalkyl, (CH 2 ) p NR 6 R 7 , aryl, arylalkyl or aryl, with the aryl or arylalkyl group being known to be substituted on the aromatic ring with one or several groups selected from lower alkyl, halogen atom, nitro group, amino group, lower alkylamino group, lower haloalkyl, lower hydroxyalkyl, lower alkoxy group or lower alkoxyalkyl;
m is an integer in the range from 0 to 6;
n is an integer in the range from 1 to 4;
p is an integer in the range from 2 to 6;
or pharmaceutically acceptable salts of these compounds.
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.2. The compound of claim 1, wherein R 1 is lower alkyl; R 2 represents a hydrogen or halogen atom; R 3 represents a hydrogen or halogen atom, or lower alkyl or OR 6 , in which R 6 represents a hydrogen atom, lower alkyl or lower arylalkyl; R 4 represents a hydrogen atom; R 5 represents a hydrogen atom or lower alkyl; R 10 represents a cyano group, the radical C (O) OR 11 or 1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl; R 11 represents a hydrogen atom, lower alkyl, lower haloalkyl, lower hydroxyalkyl, alkylcarbonyloxyalkyl, (CH 2 ) p NR 6 R 7 , aryl, arylalkyl or aryl, while the aryl or arylalkyl group, in known cases, may be substituted in the aromatic ring one or more groups selected from lower alkyl, halogen atom, nitro group, amino group, lower alkylamino group, lower haloalkyl, lower hydroxyalkyl, lower alkoxy group or lower alkoxyalkyl;
or a pharmaceutically acceptable salt of this compound.
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.3. The compound according to claim 1, characterized in that R 1 denotes an ethyl group; R 2 represents a hydrogen, chlorine or fluorine atom; R 3 represents a hydrogen, fluorine or chlorine atom, or a methyl group, a methoxy group or a benzyloxy group; R 4 represents a hydrogen atom; R 5 represents a hydrogen atom or lower alkyl; R 10 denotes a cyano group, the radical C (O) OR 11 or 1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl; R 11 represents a hydrogen atom, lower alkyl, lower haloalkyl, lower hydroxyalkyl, alkylcarbonyloxyalkyl, (CH 2 ) p NR 6 R 7 , aryl, arylalkyl or aryl, while the aryl or arylalkyl group, in known cases, may be substituted in the aromatic ring one or more groups selected from lower alkyl, halogen atom, nitro group, amino group, lower alkylamino group, lower haloalkyl, lower hydroxyalkyl, lower alkoxy group or lower alkoxyalkyl;
or a pharmaceutically acceptable salt of this compound.
трет-бутил-3-(9-бензилокси-10-фтор-4-оксо-4,6-дигидро-индолизино[1,2-b] хинолин-2-ил)-3-гидроксипентаноат;
трет-бутил-3-(10-фтор-9-метокси-4-оксо-4,6-дигидроиндолизино[1,2-b] хинолин-2-ил)-3-гидроксипентаноат;
трет-бутил-3-гидрокси-3-(7-метил-4-оксо-4,6-дигидроин-долизино[1,2-b] хинолин-2-ил)пентаноат;
3-гидрокси-3-(4-оксо-4,6-дигидроиндолизино[1,2-b] -хинолин-2-ил)пентанитрил;
трет-бутил-3-гидрокси-3-(4-оксо-4,6-дигидроиндолизино-[1,2-b] хинолин-2-ил)пентаноат;
3-гидрокси-3-(4-оксо-4,6-дигидроиндолизино[1,2-b] -хинолин-2-ил)пентановая кислота;
3-(9-бензилокси-10-фтор-4-оксо-4,6-дигидроиндолизино-[1,2-b] хинолин-2-ил)-3-гидроксипентановая кислота;
3-(10-фтор-9-метокси-4-оксо-4,6-дигидроиндолизино[1,2-b] хинолин-2-ил)-3-гидроксипентановая кислота;
3-гидрокси-3-(7-метил-4-оксо-4,6-дигидроиндолизино[1,2-b] хинолин-2-ил)пентановая кислота;
3-(9-бензилокси-4-оксо-4,6-дигидроиндолизино[1,2-b] -хинолин-2-ил)-3-гидроксипентановая кислота;
3-(10-хлор-9-метил-4-оксо-4,6-дигидроиндолизино[1,2-b] -хинолин-2-ил)-3-гидроксипентановая кислота;
метил-3-гидрокси-3-(4-оксо-4,6-дигидроиндолизино[1,2-b] -хинолин-2-ил)пентаноат;
трет-бутилкарбонилоксиметил-3-гидрокси-3-(4-оксо-4,6-дигидроиндолизино[1,2-b] хинолин-2-ил)пентаноат;
2-[1-гидрокси-1-(1Н-1,2,3,4-тетразол-5-илметил)пропил] -4,6-дигидроиндолизино[1,2-b] хинолин-4-он;
или фармацевтически приемлемая соль этих соединений.4. The connection according to one of paragraphs. 1-3, characterized in that the aforementioned compound is selected among compounds corresponding to the following formulas
tert-butyl-3- (9-benzyloxy-10-fluoro-4-oxo-4,6-dihydro-indolisino [1,2-b] quinolin-2-yl) -3-hydroxypentanoate;
tert-butyl-3- (10-fluoro-9-methoxy-4-oxo-4,6-dihydroindolisino [1,2-b] quinolin-2-yl) -3-hydroxypentanoate;
tert-butyl-3-hydroxy-3- (7-methyl-4-oxo-4,6-dihydroin-dolisino [1,2-b] quinolin-2-yl) pentanoate;
3-hydroxy-3- (4-oxo-4,6-dihydroindolisino [1,2-b] -quinolin-2-yl) pentanitrile;
tert-butyl-3-hydroxy-3- (4-oxo-4,6-dihydroindolisino- [1,2-b] quinolin-2-yl) pentanoate;
3-hydroxy-3- (4-oxo-4,6-dihydroindolisino [1,2-b] -quinolin-2-yl) pentanoic acid;
3- (9-benzyloxy-10-fluoro-4-oxo-4,6-dihydroindolisino- [1,2-b] quinolin-2-yl) -3-hydroxypentanoic acid;
3- (10-fluoro-9-methoxy-4-oxo-4,6-dihydroindolisino [1,2-b] quinolin-2-yl) -3-hydroxypentanoic acid;
3-hydroxy-3- (7-methyl-4-oxo-4,6-dihydroindolisino [1,2-b] quinolin-2-yl) pentanoic acid;
3- (9-benzyloxy-4-oxo-4,6-dihydroindolisino [1,2-b] -quinolin-2-yl) -3-hydroxypentanoic acid;
3- (10-chloro-9-methyl-4-oxo-4,6-dihydroindolisino [1,2-b] -quinolin-2-yl) -3-hydroxypentanoic acid;
methyl 3-hydroxy-3- (4-oxo-4,6-dihydroindolisino [1,2-b] -quinolin-2-yl) pentanoate;
tert-butylcarbonyloxymethyl-3-hydroxy-3- (4-oxo-4,6-dihydroindolisino [1,2-b] quinolin-2-yl) pentanoate;
2- [1-hydroxy-1- (1H-1,2,3,4-tetrazol-5-ylmethyl) propyl] -4,6-dihydroindolisino [1,2-b] quinolin-4-one;
or a pharmaceutically acceptable salt of these compounds.
в которой R1 имеет значение, указанное в п. 1, и группа Z1 обозначает низший алкил, N-алкилируют хинолином общей формулы В
в которой R2, R3, R4 и R5 имеют значение, указанное в п. 1, Х обозначает атом хлора, брома или иода и Y обозначает или атом брома, или гидроксильную группу,
с получением соединения обшей формулы С
в которой R1, R2, R3, R4, R5 имеют значение, указанное в п. 1, а Х и Z имеют указанное выше значение, затем циклизуют соединение общей формулы С с получением соединения общей формулы (I), определенной в п. 1, в которой R10 обозначает карбалкоксигруппу, полученное соединение, при необходимости, омыляют с получением соединения формулы (I), в которой R10 обозначает радикал карбокси, которое, при необходимости, этерифицируют для получения соединения формулы (I), в которой R10 обозначает карбалкокси-радикал, с последующей, при необходимости, переэтерификацией с получением соединения формулы (I), в которой R10 обозначает другой карбалкокси-радикал.6. A method of obtaining a compound of General formula (I) described in accordance with any one of paragraphs. 1-5, in which R 10 denotes a group C (O) OR 11 or 1-alkyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl, where R 11 denotes a hydrogen atom, lower alkyl, lower halogenated, lower hydroxyalkyl , alkylcarbonyloxyalkyl, (CH 2 ) p NR 6 R 7 , aryl, arylalkyl or aryl, while the aryl or arylalkyl group, in known cases, may be substituted in the aromatic ring by one or more groups selected from lower alkyl, halogen atom, nitro group , amino group, lower alkylamino group, lower halogenated, lower hydroxyalkyl, lower alkoxygroup or lower a alkoxyalkyl, characterized in that pyridinone of General formula A
in which R 1 has the meaning indicated in paragraph 1, and the group Z 1 denotes lower alkyl, N-alkylate with quinoline of General formula B
in which R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meaning specified in paragraph 1, X represents a chlorine, bromine or iodine atom, and Y represents either a bromine atom or a hydroxyl group,
to obtain compounds of General formula C
in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 have the meaning indicated in paragraph 1, and X and Z have the above meaning, then the compound of general formula C is cyclized to give a compound of general formula (I) as defined in claim 1, in which R 10 is a carbalkoxy group, the obtained compound is optionally saponified to give a compound of formula (I), in which R 10 is a carboxy radical which, if necessary, is esterified to obtain a compound of formula (I), which R 10 denotes a carbalkoxy radical, followed by, if necessary, transesterification d to obtain a compound of formula (I) in which R 10 is another carbalkoxy radical.
в которой R1 имеет значение, указанное в п. 1, и группы Z2 и Z2 обозначают, независимо, низший алкил, или Z2 и Z3 вместе образуют насыщенную углеводородную цепочку, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, N-алкилируют хинолином общей формулы В, определенной в п. 6, с получением соединения общей формулы Е
в которой R1, R2, R3, R4, R5 имеют значение, указанное в п. 1, а X, Z2 и Z3 имеют указанное выше значение, затем циклизуют соединение общей формулы Е с получением соединения общей формулы F
в которой R1, R2, R3, R4, R5, Z2 и Z3 имеют указанное выше значение, затем освобождают защищенную карбонильную группу соединения общей формулы F с получением соединения общей формулы G
в которой R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значение, указанное в п. 1, которое эпоксидируют по карбонильной группе в цепи с помощью эпоксидирующего агента с получением соединения формулы Н
в которой R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значение, указанное в п. 1, затем эпоксигруппу соединения общей формулы Н обрабатывают цианирующим агентом с получением соединения общей формулы (I), определенной в п. 1, в которой R10 обозначает цианогруппу, которое, при необходимости, подвергают реакции биполярного присоединения с азидом для получения соединения формулы (I), в которой R10 означает радикал 1,2,3,4-тетразол-5-ил.7. A method of obtaining a compound of General formula (I), in which R 10 denotes a cyano group or 1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl, characterized in that the pyridinone of General formula D
in which R 1 has the meaning specified in paragraph 1, and Z 2 and Z 2 groups independently represent lower alkyl, or Z 2 and Z 3 together form a saturated hydrocarbon chain containing from 2 to 4 carbon atoms, N-alkylate quinoline of General formula B, defined in paragraph 6, to obtain the compounds of General formula E
in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 have the meaning specified in paragraph 1, and X, Z 2 and Z 3 have the above meaning, then the compound of general formula E is cyclized to give a compound of general formula F
in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Z 2 and Z 3 have the above meaning, then the protected carbonyl group of the compound of general formula F is released to give a compound of general formula G
in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meaning specified in paragraph 1, which is epoxidized on the carbonyl group in the chain using an epoxidizing agent to obtain a compound of formula H
in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meaning indicated in paragraph 1, then the epoxy group of the compound of general formula H is treated with a cyanating agent to obtain a compound of general formula (I) as defined in claim 1, in wherein R 10 is a cyano group which, if necessary, is subjected to a bipolar addition reaction with an azide to obtain a compound of formula (I) in which R 10 is a 1,2,3,4-tetrazol-5-yl radical.
в которой R1 имеет значение, указанное в п. 1, и группы Z2 и Z3 обозначают, независимо, низший алкил, или Z2 и Z3 вместе образуют насыщенную углеводородную цепочку, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, N-алкилируют хинолином общей формулы В, определенной в п. 6, с получением соединения общей формулы Е
в которой R1, R2, R3, R4, R5 имеют значение, указанное в п. 1, а X, Z2 и Z3 имеют указанное выше значение, затем циклизуют соединение обшей формулы Е с получением соединения общей формулы F
в которой R1, R2, R3, R4, R5, Z2 и Z3 имеют значение, указанное в п. 1, затем освобождают защищенную карбонильную группу соединения обшей формулы F с получением соединения обшей формулы G
в которой R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значение, указанное в п. 1, которое алкилируют по карбонильной группе в цепи с помощью соответствующего алкилирующего агента с получением соответствующего соединения формулы (I), полученное соединение формулы (I), в которой R10 означает радикал карбалкокси, при необходимости, омыляют с получением соединения формулы (I), в которой R10 означает карбокси-радикал, которое затем, при необходимости, этерифицируют для получения соединения формулы (I), где R10 означает карбалкокси, которое при необходимости, переэтерифицируют для получения соединения формулы (I), в которой R10 - другой карбалкокси-радикал.8. The method of obtaining compounds of General formula (I) described in accordance with any one of paragraphs. 1-5, in which R 10 denotes a group C (O) OR 11 or 1-alkyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl, where R 11 denotes a hydrogen atom, lower alkyl, lower halogenated, lower hydroxyalkyl , alkylcarbonyloxyalkyl, (CH 2 ) p NR 6 R 7 , aryl, arylalkyl or aryl, while the aryl or arylalkyl group in certain cases may be substituted on the aromatic ring by one or more groups selected from lower alkyl, halogen atom, nitro group, amino group lower alkylamino group, lower halogenated, lower hydroxyalkyl, lower alkoxygroup or lower a alkoxyalkyl, characterized in that pyridinone of General formula D
in which R 1 has the meaning specified in paragraph 1, and the groups Z 2 and Z 3 denote independently lower alkyl, or Z 2 and Z 3 together form a saturated hydrocarbon chain containing from 2 to 4 carbon atoms, N-alkylate quinoline of General formula B, defined in paragraph 6, to obtain the compounds of General formula E
in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 have the meaning specified in paragraph 1, and X, Z 2 and Z 3 have the above meaning, then the compound of general formula E is cyclized to give a compound of general formula F
in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Z 2 and Z 3 have the meaning specified in paragraph 1, then release the protected carbonyl group of the compounds of General formula F to obtain a compound of General formula G
in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meaning specified in paragraph 1, which is alkylated on a carbonyl group in a chain with an appropriate alkylating agent to obtain the corresponding compound of formula (I), the obtained compound of formula ( I) in which R 10 is a carbalkoxy radical, optionally saponified to give a compound of formula (I), in which R 10 is a carboxy radical, which is then, if necessary, esterified to obtain a compound of formula (I), where R 10 means carbalkoxy, which, if necessary, transesterification comfort for preparing a compound of formula (I), wherein R 10 - another carbalkoxy radical.
в которой R1 обозначает низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший галогеналкил, низший алкоксиалкил или низший алкилтиоалкил, а группа Z1 обозначает низший алкил.9. Compounds of General Formula A
wherein R 1 is lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower haloalkyl, lower alkoxyalkyl or lower alkylthioalkyl, and the group Z 1 is lower alkyl.
в которой R1 обозначает низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший галогеналкил, низший алкоксиалкил или низший алкилтиоалкил, группа Z1 обозначает низший алкил и группы Z2 и Z3 обозначают, независимо, низший алкил, или Z2 и Z3 вместе образуют насыщенную углеводородную цепочку, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, освобождают от защиты с получением пиридинона общей формулы K
в которой R1 имеет значение, указанное в п. 1, затем соединение общей формулы К обрабатывают функционализированным алкилирующим агентом, в результате чего получают соединение общей формулы А, в которой R1 и Z1 имеют значение, указанное в п. 9.10. A method of producing compounds of general formula A according to claim 9, characterized in that 2-alkoxypyridine of general formula J
in which R 1 is lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower haloalkyl, lower alkoxyalkyl or lower alkylthioalkyl, the group Z 1 is lower alkyl and the groups Z 2 and Z 3 are independently lower alkyl, or Z 2 and Z 3 together form a saturated hydrocarbon chain containing from 2 to 4 carbon atoms, free from protection to obtain pyridinone of the General formula K
in which R 1 has the meaning indicated in paragraph 1, then the compound of general formula K is treated with a functionalized alkylating agent, whereby a compound of general formula A is obtained in which R 1 and Z 1 have the meaning indicated in paragraph 9.
в которой R1 обозначает низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший галогеналкил, низший алкоксиалкил или низший алкилтиоалкил и группы Z2 и Z3 обозначают, независимо, низший алкил, или Z2 и Z3 вместе образуют насыщенную углеводородную цепочку, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, в качестве новых промышленных продуктов.11. Compounds of General Formula D
wherein R 1 is lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower haloalkyl, lower alkoxyalkyl or lower alkylthioalkyl and the groups Z 2 and Z 3 are independently lower alkyl, or Z 2 and Z 3 together form a saturated hydrocarbon chain containing from 2 to 4 carbon atoms, as new industrial products.
в которой R1 обозначает низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший галогеналкил, низший алкоксиалкил или низший алкилтиоалкил.13. Compounds of General Formula K
wherein R 1 is lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower haloalkyl, lower alkoxyalkyl or lower alkylthioalkyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9716461 | 1997-12-24 | ||
| FR9716461A FR2772763B1 (en) | 1997-12-24 | 1997-12-24 | NOVEL TETRACYCLIC CAMPTOTHECIN ANALOGS, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION, THEIR USE AS MEDICAMENTS AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2000119731A true RU2000119731A (en) | 2002-05-10 |
| RU2220144C2 RU2220144C2 (en) | 2003-12-27 |
Family
ID=9515095
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000119731/04A RU2220144C2 (en) | 1997-12-24 | 1998-12-16 | New tetracyclic analogues of camptothecins, methods for their preparing, intermediate compounds and pharmaceutical composition based on thereof |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6436951B1 (en) |
| EP (1) | EP1042323B1 (en) |
| JP (1) | JP2001527075A (en) |
| AR (1) | AR016440A1 (en) |
| AT (1) | ATE215951T1 (en) |
| AU (1) | AU749224B2 (en) |
| CA (1) | CA2315897C (en) |
| DE (1) | DE69804856T2 (en) |
| DK (1) | DK1042323T3 (en) |
| ES (1) | ES2175834T3 (en) |
| FR (1) | FR2772763B1 (en) |
| HU (1) | HUP0004628A3 (en) |
| IL (1) | IL136732A0 (en) |
| MY (1) | MY117585A (en) |
| NO (1) | NO316676B1 (en) |
| NZ (1) | NZ505339A (en) |
| PL (1) | PL193468B1 (en) |
| PT (1) | PT1042323E (en) |
| RU (1) | RU2220144C2 (en) |
| TW (1) | TW513429B (en) |
| WO (1) | WO1999033829A1 (en) |
| ZA (1) | ZA9811796B (en) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003074524A2 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-12 | University Of Pittsburgh | Mappicine analogs, intermediates in the synthesis of mappicine analogs and methods of synthesis of mappicine analogs |
| RS84904A (en) * | 2002-03-26 | 2006-12-15 | Bany Pharmaceutical Co.Ltd. | Combined use of antitumor indolopyrrolocarbazole derivative and other antitumor agent |
| US20080003455A1 (en) * | 2004-12-08 | 2008-01-03 | Fuji Electric Holdings Co., Ltd. | Organic El Device |
| AR059898A1 (en) | 2006-03-15 | 2008-05-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | DERIVATIVES OF 3-CIANO-PIRIDONA 1,4-DISUSTITUTED AND ITS USE AS ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEIVERS |
| TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| JP5126707B2 (en) * | 2007-04-23 | 2013-01-23 | 有機合成薬品工業株式会社 | Method for producing α-hydroxyacylpyridine |
| PT2203439E (en) | 2007-09-14 | 2011-02-11 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 1`,3`-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1`h-ý1, 4`¨bipyridinyl-2`-ones |
| BRPI0918055A2 (en) | 2008-09-02 | 2015-12-01 | Addex Pharmaceuticals Sa | 3-azabicyclo [3,1,0] hexyl derivatives as metabotropic glutamate receptor modulators. |
| JP5690277B2 (en) | 2008-11-28 | 2015-03-25 | ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． | Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| CN102439015B (en) | 2009-05-12 | 2015-05-13 | 杨森制药有限公司 | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| NZ596078A (en) | 2009-05-12 | 2013-06-28 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-a] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS |
| MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| CA2814998C (en) | 2010-11-08 | 2019-10-29 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| US9271967B2 (en) | 2010-11-08 | 2016-03-01 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
| US8993591B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-03-31 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors |
| WO2014127214A1 (en) | 2013-02-15 | 2014-08-21 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
| US9688688B2 (en) | 2013-02-20 | 2017-06-27 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof |
| JP2016510000A (en) | 2013-02-20 | 2016-04-04 | カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Therapeutic compounds and uses thereof |
| JO3368B1 (en) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | 6,7-DIHYDROPYRAZOLO[1,5-a]PYRAZIN-4(5H)-ONE COMPOUNDS AND THEIR USE AS NEGATIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
| JO3367B1 (en) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
| CA2928658A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| US9890173B2 (en) | 2013-11-01 | 2018-02-13 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| CN103588660B (en) * | 2013-11-18 | 2016-06-01 | 中国医学科学院生物医学工程研究所 | A kind of novel acyl group aniline compound and purposes |
| JP6219523B2 (en) | 2013-12-13 | 2017-10-25 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | Inhibitor of breton tyrosine kinase |
| SI3096790T1 (en) | 2014-01-21 | 2019-11-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use |
| ME03518B (en) | 2014-01-21 | 2020-04-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use |
| AU2017324251A1 (en) | 2016-09-08 | 2019-03-21 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| US10253036B2 (en) | 2016-09-08 | 2019-04-09 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| US10392399B2 (en) | 2016-09-08 | 2019-08-27 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1251125T3 (en) * | 1995-06-21 | 2006-04-18 | Sod Conseils Rech Applic | New Camptothecin Analogs, Methods of Preparation thereof, Their Use as Drugs and Pharmaceutical Preparations Containing These |
| GB9624482D0 (en) * | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
-
1997
- 1997-12-24 FR FR9716461A patent/FR2772763B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-12-14 TW TW087120746A patent/TW513429B/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-15 MY MYPI98005659A patent/MY117585A/en unknown
- 1998-12-16 DK DK98962480T patent/DK1042323T3/en active
- 1998-12-16 WO PCT/FR1998/002751 patent/WO1999033829A1/en active IP Right Grant
- 1998-12-16 HU HU0004628A patent/HUP0004628A3/en unknown
- 1998-12-16 PT PT98962480T patent/PT1042323E/en unknown
- 1998-12-16 PL PL98341288A patent/PL193468B1/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 RU RU2000119731/04A patent/RU2220144C2/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 JP JP2000526510A patent/JP2001527075A/en not_active Ceased
- 1998-12-16 ES ES98962480T patent/ES2175834T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 CA CA002315897A patent/CA2315897C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-16 IL IL13673298A patent/IL136732A0/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 EP EP98962480A patent/EP1042323B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 NZ NZ505339A patent/NZ505339A/en active IP Right Revival
- 1998-12-16 DE DE69804856T patent/DE69804856T2/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 AU AU17645/99A patent/AU749224B2/en not_active Ceased
- 1998-12-16 US US09/582,068 patent/US6436951B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-16 AT AT98962480T patent/ATE215951T1/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-21 AR ARP980106556A patent/AR016440A1/en unknown
- 1998-12-22 ZA ZA9811796A patent/ZA9811796B/en unknown
-
2000
- 2000-06-23 NO NO20003314A patent/NO316676B1/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-12 US US09/734,167 patent/US6632946B2/en not_active Expired - Fee Related
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2000119731A (en) | NEW TETRACYCLIC ANALOGUES OF CAMPTOTECINS, METHODS FOR PRODUCING THEM, THEIR APPLICATION AS MEDICINES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF | |
| RU2220144C2 (en) | New tetracyclic analogues of camptothecins, methods for their preparing, intermediate compounds and pharmaceutical composition based on thereof | |
| DE3854454D1 (en) | Pyrazolopyridine compounds and process for their preparation. | |
| EP1070710A3 (en) | Dithiolan derivatives, their preparation and their therapeutic effect | |
| ATE218141T1 (en) | ERYTHROMYCIN DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS | |
| HUP0300798A2 (en) | Substituted-triazolopyrimidines and their use as anticancer agents and pharmaceutical compositions containing them | |
| IL169368A0 (en) | Cyclization process for substituted benzothiazole derivatives | |
| ES8207152A1 (en) | New imidazolylphenyl amidines, processes for their preparation and their pharmaceutical use, and intermediates of preparation. | |
| IL69882A (en) | Analgesia-effecting 5-hydroxytryptophan derivatives and pharmaceutical compositions comprising them | |
| EA200100090A2 (en) | New piperide-4-sulphonamide compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE812683L (en) | Thieno-pyridine derivatives | |
| FR2801587B1 (en) | NOVEL BENZOTHIADIAZINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
| RU99115829A (en) | NEW CAMPTOTECIN ANALOGUES, THEIR APPLICATION AS MEDICINES AND CONTAINING THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS | |
| KR950702563A (en) | TETRACYCLIC COMPOUNDS PROCESS AND INTERMEDIATES FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS ANTITUMOUR AGENTS | |
| AR026222A1 (en) | COMPOUNDS DERIVED FROM ANTRANILIC ACID | |
| KR860001810A (en) | Method for preparing 1,6-naphthyridine derivative | |
| RU99113432A (en) | NEW DERIVATIVES OF PHENANTRIDINIA | |
| PL352383A1 (en) | Semi-finished products for synthesis of derivatives of benzimidazole and method of obtaining same | |
| AU590545B2 (en) | 3-oxo-androsta-1,4-diene-17beta-carboxylic acid esters | |
| KR910004632A (en) | Novel 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro [4,5] decane derivatives, pharmaceutical compositions comprising them and methods for preparing the same | |
| RU99115884A (en) | FORMULATIC FORMS AND NEW CAMPTOTECINE ANALOGUES, THEIR APPLICATION AS MEDICINE PRODUCTS | |
| HUP9801822A2 (en) | New bis-pyrido[4,3-b]carbozole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU95122582A (en) | CARBAZOL DERIVATIVES, HAVING 17, 20-LIAZO-INHIBITATING APPLICATIONS OF THE APPLICATION PROGRAM, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHOD OF PRODUCTION OF THE MEDICINE, METHOD OF TREATING THE MOLECATIC CHIVELESS AGRI-CHI AGRI CH. | |
| RU98118677A (en) | NITROGEN-CONTAINING TRICYCLIC COMPOUNDS CONTAINING THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, METHOD OF TREATMENT AND APPLICATION | |
| NZ503588A (en) | 2,3,3a,7b-tetrahydro-1H-benzo[3,4]cyclobuta[1,2-c]pyrrole derivatives useful as serotonin reuptake inhibitors |