RU2000111996A - NEW 3,6-SEMI-halves from the 9A-azalides class - Google Patents
NEW 3,6-SEMI-halves from the 9A-azalides classInfo
- Publication number
- RU2000111996A RU2000111996A RU2000111996/04A RU2000111996A RU2000111996A RU 2000111996 A RU2000111996 A RU 2000111996A RU 2000111996/04 A RU2000111996/04 A RU 2000111996/04A RU 2000111996 A RU2000111996 A RU 2000111996A RU 2000111996 A RU2000111996 A RU 2000111996A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- hydrogen
- mutually identical
- methyl
- mean
- Prior art date
Links
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 57
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 57
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 51
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 51
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 44
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 43
- -1 L-cladinosyl group Chemical group 0.000 claims 24
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 13
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 12
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims 12
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims 8
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical class 0.000 claims 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 5
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims 5
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 3
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N Azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 claims 2
- 206010060945 Bacterial infection Diseases 0.000 claims 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 claims 2
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 claims 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000766754 Agra Species 0.000 claims 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N Benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 claims 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N Methyl iodide Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N Trimethylsilyl chloride Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 claims 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002829 reduced Effects 0.000 claims 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 claims 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 0 C[C@](C1(*C1)C(C)(C)C1)O[C@@]1OC Chemical compound C[C@](C1(*C1)C(C)(C)C1)O[C@@]1OC 0.000 description 1
Claims (23)
отличающиеся тем, что
R1 индивидуально означает гидроксил, группу L кладинозил формулы (II)
где R2 индивидуально означает водород или силильную группу;
R3 индивидуально означает водород или вместе с R6 означает эфирную группу;
R4 независимо означает водород, (C1-C4)ацильную группу или -СОО-(СН2)n-Ar-группу, где n= 1-7, а Ar индивидуально означает незамещенную или замещенную арильную группу, имеющую вплоть до 18 атомов углерода;
R5 индивидуально означает водород, метил или -СОО-(СН2)n-Ar-группу, где n= 1-7, а Ar индивидуально означает незамещенный или замещенный арил, имеющий вплоть до 18 атомов углерода;
R6 индивидуально означает гидроксильную группу или вместе с R3 означает эфирную группу;
R7 индивидуально означает водород, (C1-C12)алкил, силильную группу или вместе с R8 и С-11/С-12 атомом углерода означает циклический карбонат;
R8 индивидуально означает водород, (C1-C12) алкил, силильную или вместе с R7 и С-11/С-12 атомом углерода означает циклический карбонат,
и его фармацевтически приемлемые аддитивные соли неорганических или органических кислот.1. The compound of General formula (I)
characterized in that
R 1 individually means hydroxyl, group L cladinosyl of the formula (II)
where R 2 individually means hydrogen or silyl group;
R 3 individually means hydrogen or together with R 6 means an ether group;
R 4 independently means hydrogen, a (C 1 -C 4 ) acyl group or -COO- (CH 2 ) n -Ar group, where n = 1-7, and Ar individually means an unsubstituted or substituted aryl group having up to 18 carbon atoms;
R 5 individually means hydrogen, methyl or —COO- (CH 2 ) n —Ar group, where n = 1-7, and Ar individually means unsubstituted or substituted aryl having up to 18 carbon atoms;
R 6 individually means a hydroxyl group or together with R 3 means an ether group;
R 7 individually means hydrogen, (C 1 -C 12 ) alkyl, silyl group, or together with R 8 and C-11 / C-12 carbon atom means a cyclic carbonate;
R 8 individually means hydrogen, (C 1 -C 12 ) alkyl, silyl, or together with R 7 and C-11 / C-12 carbon atom means a cyclic carbonate,
and its pharmaceutically acceptable addition salts of inorganic or organic acids.
где R1 индивидуально означает гидроксил, группу L-кладинозил формулы (II)
где R2 индивидуально означает водород или силильную группу;
R3 индивидуально означает водород или вместе с R6 означает эфирную группу;
R4 индивидуально означает водород, (C1-C4)ацильную группу или -СОО-(СН2)n-Ar-группу, где n= 1-7, а Ar индивидуально означает незамещенную или замещенную арильную группу, содержащую вплоть до 18 атомов углерода;
R5 индивидуально означает водород, метил или -СОО-(СН2)n-Ar- группу, где n= 1-7, а Ar индивидуально означает незамещенную или замещенную арильную группу, имеющую до 18 атомов углерода;
R6 индивидуально означает гидроксильную группу или вместе с R3 означает эфирную группу,
R7 индивидуально означает водород, (C1-C12) алкил, силильную группу или вместе с R8 и С-11/С-12 атомом углерода означает циклический карбонат,
R8 индивидуально означает водород, (C1-C12) алкил, силильную группу или вместе с R7 и С-11/С-12 атомом углерода означает циклический карбонат,
и их фармацевтически приемлемых аддитивных солей неорганических или органических кислот, отличающийся тем, что (I) азитромицин формулы (I), где R1 означает группу L-кладинозил формулы (II), R2, R3, R4, R7 и R8 - взаимоодинаковы и означают водород, R5 означает метил и R6 означает гидроксильную группу, подвергают реакции с органическими хлоридами карбоновой кислоты формулы (III)
ClCOO(CH2)n-Ar (III)
где n= 1-7, а Ar индивидуально означает незамещенную или замещенную арильную группу, имеющие вплоть до 18 атомов углерода, предпочтительно, с бензилоксикарбонилхлоридом, в присутствии оснований, предпочтительно, бикарбоната натрия, в реакционно-инертном растворителе, предпочтительно, бензоле или толуоле, получая соединение общей формулы (I), где R1 означает группу L-кладинозил формулы (II), R2, R3, R7 и R8 - взаимоодинаковы и означают водород, R4 и R5 - взаимоодинаковы и означают бензилоксикарбонил, a R6 означает гидроксильную группу, которое затем подвергают селективному силилированию гидроксильных групп в
А) положениях 4" и 11 2-5 эквимолярным избытком силилирующего агента, предпочтительно смесью триметилсилилхлорида и триметилсилилимидазола, в органическом инертном растворителе, таком как пиридин, этилацетат, N, N-диметилформамид или метиленхлорид, предпочтительно в пиридине, при температуре 0-5oС в течение 5-8 часов, получая соединение общей формулы (I), где R1 означает группу L-кладинозил формулы (II), R2 и R7 - взаимоодинаковы и означают триметилсилильную группу, R3 и R8 - взаимоодинаковы и означают водород, R4 и R5 - взаимоодинаковы и означают бензилоксикарбонил, а R6 означает гидроксильную группу, либо в
В) положении 4" 1,1-2 эквимолярным избытком силилирующего агента в органическом растворителе, предпочтительно, пиридине, при температуре 0-5oС в течение 1 часа, получая соединение общей формулы (I), где R1 означает группу L-кладинозил формулы (II), R2 означает триметилсилильную группу, R3, R7 и R8 - взаимоодинаковы и означают водород, R4 и R5 - взаимоодинаковы и означают бензилоксикарбонил, а R6 означает гидроксильную группу, которые затем подвергают O-алкилированию 1,3-10 молярным избытком соответствующего алкилирующего агента, предпочтительно, метилирующего агента, предпочтительно метилиодида, в присутствии 1,1-8,5 молей подходящего основания, такого как гидриды щелочных металлов, предпочтительно, гидрид натрия, в реакционно-инертном растворителе, таком как диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, N, N-диметилформамид или их смеси, при температуре от -15oС до комнатной, предпочтительно, при 0-5oС, получая в случае
А) соединение общей формулы (I), где R1 означает группу L-кладинозил формулы (II), R2 и R7 - взаимоодинаковы и означают триметилсилил, R3 означает водород, R4 и R5 - взаимоодинаковы и означают бензилоксикарбонил, R6 означает гидроксильную группу, а R8 означает метил, либо в случае
В) смесь соединений общей формулы (I), где R1 означает группу L-кладинозил формулы (II), R2 означает триметилсилильную группу, R3 и R8 - взаимоодинаковы и означают водород, R4 и R5 - взаимоодинаковы и означают бензилоксикарбонил, R6 означает гидроксильную группу, а R7 означает метил, и соединения общей формулы (I), где R1 означает группу L-кладинозил формулы (II), R2 означает триметилсилил, R3 и R7 - взаимоодинаковы и означают водород, R4 и R5 - взаимоодинаковы и означают бензилоксикарбонил, R6 означает гидроксильную группу, а R8 означает метил, которые затем подвергают снятию защитных групп в положениях 2' и 3' в растворе низших спиртов, предпочтительно, этаноле, в присутствии буфера NaOAc/HOAc (pH 5) и катализатора в атмосфере водорода 1-20 бар, а затем, после выделения, десилилированию в положениях 4" и 11 в низших спиртах, предпочтительно изопропаноле, в присутствии муравьиной кислоты, получая в случае
А) соединение общей формулы (I), где R1 означает группу L-кладинозил формулы (II), R2, R3, R4, R5 и R7 - взаимоодинаковы и означают водород, R6 означает гидроксильную группу и R6 означает метил, либо в случае
В) смесь соединения общей формулы (I), где R1 означает группу L-кладинозил формулы (II), R2, R3, R4, R5 и R8 - взаимоодинаковы и означают водород, R6 означает гидроксильную группу, а R7 означает метил, и соединения общей формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5 и R7 и R8 имеют значения, приведенные для реакции снятия защиты в случае А),
которые затем подвергают восстановительному 3'-N-метилированию 1-3 эквивалентами формальдегида (37%) в присутствии равного или двойного количества муравьиной кислоты (98-100%) и катализатора гидрирования или какого-либо другого источника водорода, в реакционно-инертном растворителе, предпочтительно, хлороформе при повышенной температуре, предпочтительно, температуре дефлегмации, получая в случае
А) соединение общей формулы (I), где R1 означает группу L-кладинозил формулы (II), R2, R3, R4 и R7 - взаимоодинаковы и означают водород, R5 и R8 - взаимоодинаковы и означают метил и R6 означает гидроксильную группу, либо в случае
В) смесь соединения общей формулы (I), где R1 означает группу L-кладинсзил формулы (II), R2, R3, R4 и R8 - взаимоодинаковы и означают водород, R5 и R7 - взаимоодинаковы и означают метил и R6 означает гидроксильную группу, и соединения общей формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5, R7 и R8 имеют значения, приведенные для 3'-N-метилирования в случае А/, которую затем необязательно подвергают разделению на колонке с силикагелем, получая хроматографически гомогенное соединение общей формулы (I), где R1 означает группу L-кладинозил, R2, R3, R4 и R8 - взаимоодинаковы и означают водород, R5 и R7 - взаимоодинаковы и означают метил, a R6 означает гидроксильную группу (11-O-метилазитромицин), и соединение общей формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 имеют значения, приведенные для 3'-N-метилирования в случае А/ (12-O-метилазитромицин), или
(II) азитромицин или его 11-O-метил- и 12-O-метил-производные, полученные в соответствии со способом (I), необязательно подвергают реакции гидролиза разбавленными неорганическими кислотами, предпочтительно, 0,25 N соляной кислотой, получая соединение общей формулы (I), где R1 и R6 - взаимоодинаковы и означают гидроксильную группу, R3, R4, R7 и R8 - взаимоодинаковы и означают водород, а R5 означает метил, или соединение общей формулы (I), где R1 и R6 - взаимоодинаковы и означают гидроксильную группу, R3, R4 к R8 - взаимоодинаковы и означают водород, а R5 и R7 - взаимоодинаковы и означают метил, или соединение общей формулы (I), где R1 и R6 - взаимоодинаковы и означают гидроксильную группу, R3, R4 и R7 - взаимоодинаковы и означают водород, а R3 и R8 - взаимоодинаковы и означают метил,
которые затем необязательно подвергают реакции селективного ацилирования гидроксильной группы в положении 2' хлоридами или ангидридами карбоновых кислот, имеющих до 4 атомов углерода, предпочтительно, ангидридом уксусной кислоты, в реакционно-инертном органическом растворителе, предпочтительно, в метиленхлориде, получая соединение общей формулы (I), где R1 и R6 - взаимоодинаковы и означают гидроксильную группу, R3, R7 и R8 - взаимоодинаковы и означают водород, R4 означает ацетил, а R5 означает метил, или соединение общей формулы (I), где R1 и R6 - взаимоодинаковы и означают гидроксильную группу, R3 и R8 - взаимодинаковы и означают водород, R4 означает ацетил, а R5 и R7 - взаимоодинаковы и означают метил, или соединение общей формулы (I), где R1 и R6 - взаимоодинаковы и означают гидроксильную группу, R3 и R7 - взаимоодинаковы и означают водород, R4 означает ацетил, R5 и R8 - взаимоодинаковы и означают метил,
которые затем необязательно подвергают окислению реактивом Jones или в соответствии с модифицированным способом Moffat-Pfitzner, предпочтительно, N, N-диметиламинопропил-этилкарбодиимидом, в присутствии диметилсульфоксида и трифторацетатпиридиния в качестве катализатора, в инертном органическом растворителе, предпочтительно, метиленхлориде, при температуре от 10oС до комнатной, получая соединение общей формулы (I), где R1 означает гидроксильную группу, R3 вместе с R6 означает эфирную группу, R4 означает ацетил, R5 означает метил, и R7 и R8 - взаимоодинаковы и означают водород, или соединение общей формулы (I), где R1 означает гидроксильную группу, R3 вместе с R6 означает эфирную группу, R4 означает ацетил, R5 и R7 - взаимоодинаковы и означают метил, а R8 означает водород, или соединение общей формулы (I), где R1 означает гидроксильную группу, R3 вместе с R6 означает эфирную группу, R4 означает ацетил, R5 и R8 - взаимоодинаковы и означают метил и R7 означает водород,
которые затем подвергают реакции деацилирования в положении 2' путем сольволиза в низших спиртах, предпочтительно, метаноле, при комнатной температуре, получая соединение общей формулы (I), где R1 означает гидроксильную группу, R3 вместе с R6 означает эфирную группу, R4, R7 и R8 - взаимоодинаковы и означают водород, а R5 означает метил, или соединение общей формулы (I), где R1 означает гидроксильную группу, R3 вместе с R6 означает эфирную группу, R4 и R8 - взаимоодинаковы и означают водород, а R5 и R7 - взаимоодинаковы и означают метил, или соединение общей формулы (I), где R1 означает гидроксильную группу, R3 вместе с R6 означает эфирную группу, R4 и R7 - взаимоодинаковы и означают водород, а R5 и R8 - взаимоодинаковы и означают метил, а затем соединение общей формулы (I), где R1 означает гидроксильную группу, R3 вместе с R6 означает эфирную группу, R4, R7 и R8 - взаимоодинаковы и означают водород, а R5 означает метил, необязательно подвергают реакции с этилен-карбонатом в присутствии неорганических или органических оснований, предпочтительно, карбонатом калия, в реакционно-инертном растворителе, предпочтительно, этилацетате, получая соединение общей формулы (I), где R1 означает гидроксильную группу, R3 вместе с R6 означает эфирную группу, R4 означает водород, R5 означает метил, а R7 и R8 вместе с С-11/С-12 атомами углерода означают циклический карбонат.21. A method of obtaining compounds of General formula (I):
where R 1 individually means hydroxyl, an L-cladinosyl group of formula (II)
where R 2 individually means hydrogen or silyl group;
R 3 individually means hydrogen or together with R 6 means an ether group;
R 4 individually means hydrogen, a (C 1 -C 4 ) acyl group or —COO- (CH 2 ) n —Ar group, where n = 1-7, and Ar individually means an unsubstituted or substituted aryl group containing up to 18 carbon atoms;
R 5 individually means hydrogen, methyl or —COO- (CH 2 ) n —Ar— group, where n = 1-7, and Ar individually means an unsubstituted or substituted aryl group having up to 18 carbon atoms;
R 6 individually means a hydroxyl group or together with R 3 means an ether group,
R 7 individually means hydrogen, (C 1 -C 12 ) alkyl, silyl group, or together with R 8 and C-11 / C-12 carbon atom means a cyclic carbonate,
R 8 individually means hydrogen, (C 1 -C 12 ) alkyl, silyl group, or together with R 7 and C-11 / C-12 carbon atom means a cyclic carbonate,
and their pharmaceutically acceptable addition salts of inorganic or organic acids, characterized in that (I) azithromycin of formula (I), where R 1 is an L-cladinosyl group of formula (II), R 2 , R 3 , R 4 , R 7 and R 8 are mutually identical and mean hydrogen, R 5 means methyl and R 6 means a hydroxyl group, are reacted with organic carboxylic acid chlorides of the formula (III)
ClCOO (CH 2 ) n -Ar (III)
where n = 1-7, and Ar individually means an unsubstituted or substituted aryl group having up to 18 carbon atoms, preferably with benzyloxycarbonyl chloride, in the presence of bases, preferably sodium bicarbonate, in a reaction-inert solvent, preferably benzene or toluene, obtaining a compound of General formula (I), where R 1 means an L-cladinosyl group of formula (II), R 2 , R 3 , R 7 and R 8 are mutually identical and are hydrogen, R 4 and R 5 are mutually identical and are benzyloxycarbonyl, a R 6 represents a hydroxyl group, which is then under Agra selective silylation of hydroxyl groups in
A) positions 4 "and 11 2-5 with an equimolar excess of silylating agent, preferably a mixture of trimethylsilyl chloride and trimethylsilyl imidazole, in an organic inert solvent such as pyridine, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide or methylene chloride, preferably in pyridine, at a temperature of 0-5 o C for 5-8 hours, obtaining a compound of general formula (I), where R 1 is an L-cladinosyl group of formula (II), R 2 and R 7 are mutually identical and are trimethylsilyl group, R 3 and R 8 are mutually identical and mean is hydrogen, R 4 and R 5 - and represent benzyl vzaimoodinakovy ksikarbonil, and R 6 represents a hydroxyl group, or
B) position 4 ’with a 1.1-2 equimolar excess of silylating agent in an organic solvent, preferably pyridine, at a temperature of 0-5 ° C. for 1 hour to give a compound of general formula (I), wherein R 1 is an L-cladinosyl group of formula (II), R 2 is a trimethylsilyl group, R 3 , R 7 and R 8 are mutually identical and are hydrogen, R 4 and R 5 are mutually identical and are benzyloxycarbonyl, and R 6 is a hydroxyl group, which is then subjected to O-alkylation 1 3-10 molar excess of the corresponding alkylating agent, preferably methyl an agent, preferably methyl iodide, in the presence of 1.1-8.5 moles of a suitable base, such as alkali metal hydrides, preferably sodium hydride, in a reaction-inert solvent such as dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or mixtures thereof at a temperature of from -15 o C to room temperature, preferably at 0-5 o C, receiving in the case
A) a compound of general formula (I), where R 1 is an L-cladinosyl group of formula (II), R 2 and R 7 are mutually identical and are trimethylsilyl, R 3 is hydrogen, R 4 and R 5 are mutually identical and are benzyloxycarbonyl, R 6 means a hydroxyl group, and R 8 means methyl, or in the case
C) a mixture of compounds of general formula (I), where R 1 is an L-cladinosyl group of formula (II), R 2 is a trimethylsilyl group, R 3 and R 8 are mutually identical and are hydrogen, R 4 and R 5 are mutually identical and are benzyloxycarbonyl , R 6 is a hydroxyl group, and R 7 is methyl, and the compounds of general formula (I), where R 1 is an L-cladinosyl group of formula (II), R 2 is trimethylsilyl, R 3 and R 7 are identical and are hydrogen, R 4 and R 5 - vzaimoodinakovy and represent benzyloxycarbonyl, R 6 is hydroxyl group and R 8 is methyl, which is then n they are subjected to deprotection at positions 2 'and 3' in a solution of lower alcohols, preferably ethanol, in the presence of NaOAc / HOAc buffer (pH 5) and a catalyst in a hydrogen atmosphere of 1-20 bar, and then, after isolation, desilylation at positions 4 "and 11 in lower alcohols, preferably isopropanol, in the presence of formic acid, in the case of
A) a compound of general formula (I), where R 1 is an L-cladinosyl group of formula (II), R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 7 are mutually identical and are hydrogen, R 6 is a hydroxyl group and R 6 means methyl, or in the case of
C) a mixture of a compound of general formula (I), wherein R 1 is an L-cladinosyl group of formula (II), R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 8 are identical and are hydrogen, R 6 is a hydroxyl group, and R 7 means methyl, and the compounds of General formula (I), where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 7 and R 8 have the meanings given for the deprotection reaction in case A),
which are then subjected to reductive 3'-N-methylation with 1-3 equivalents of formaldehyde (37%) in the presence of an equal or double amount of formic acid (98-100%) and a hydrogenation catalyst or any other hydrogen source, in a reaction-inert solvent, preferably chloroform at elevated temperature, preferably reflux temperature, in the case of
A) a compound of general formula (I), wherein R 1 is an L-cladinosyl group of formula (II), R 2 , R 3 , R 4 and R 7 are mutually identical and are hydrogen, R 5 and R 8 are mutually identical and are methyl and R 6 means a hydroxyl group, or in the case of
C) a mixture of a compound of general formula (I), wherein R 1 is an L-cladinsyl group of formula (II), R 2 , R 3 , R 4 and R 8 are interchangeable and are hydrogen, R 5 and R 7 are interchangeable and are methyl and R 6 is a hydroxyl group, and compounds of the general formula (I), wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 and R 8 are as defined for 3'-N-methylation in case A /, which is then optionally subjected to separation on a silica gel column, to obtain a chromatographically homogeneous compound of the general formula (I), wherein R 1 is an L-cladinosyl group, R 2 , R 3 , R 4 and R 8 are the same and hydrogen, R 5 and R 7 are identical and mean methyl, and R 6 is a hydroxyl group (11-O-methylazithromycin), and a compound of general formula (I), where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 have the meanings given for 3'-N-methylation in the case of A / (12-O-methylazithromycin), or
(II) azithromycin or its 11-O-methyl and 12-O-methyl derivatives obtained in accordance with method (I) are optionally subjected to a hydrolysis reaction with dilute inorganic acids, preferably 0.25 N hydrochloric acid, to give a compound with the total formula (I), where R 1 and R 6 are mutually identical and mean a hydroxyl group, R 3 , R 4 , R 7 and R 8 are mutually identical and mean hydrogen, and R 5 means methyl, or a compound of general formula (I), where R 1 and R 6 are mutually identical and mean a hydroxyl group, R 3 , R 4 to R 8 are mutually identical and mean hydrogen, and R 5 and R 7 are mutually are identical and mean methyl, or a compound of the general formula (I), where R 1 and R 6 are identical and mean a hydroxyl group, R 3 , R 4 and R 7 are identical and mean hydrogen, and R 3 and R 8 are identical and mean methyl,
which are then optionally subjected to a selective acylation reaction of the hydroxyl group at the 2 ′ position with carboxylic acid chlorides or anhydrides having up to 4 carbon atoms, preferably acetic anhydride, in a reaction-inert organic solvent, preferably methylene chloride, to give a compound of general formula (I) where R 1 and R 6 are mutually identical and denote a hydroxyl group, R 3 , R 7 and R 8 are mutually identical and denote hydrogen, R 4 is acetyl, and R 5 is methyl, or a compound of general formula (I), where R 1 and R 6 - zaimoodinakovy and represent a hydroxyl group, R 3 and R 8 - vzaimodinakovy and stand for hydrogen, R 4 is acetyl and R 5 and R 7 - vzaimoodinakovy and methyl, or a compound of general formula (I), wherein R 1 and R 6 - vzaimoodinakovy and mean a hydroxyl group, R 3 and R 7 are mutually identical and mean hydrogen, R 4 is acetyl, R 5 and R 8 are mutually identical and are methyl,
which are then optionally oxidized by Jones reagent or in accordance with a modified Moffat-Pfitzner method, preferably N, N-dimethylaminopropyl ethylcarbodiimide, in the presence of dimethyl sulfoxide and trifluoroacetate pyridinium as a catalyst, in an inert organic solvent, preferably methylene chloride, at a temperature of from 10 o C to ambient to yield compound of general formula (I), wherein R 1 denotes a hydroxyl group, R 3 together with R 6 is an ether group, R 4 is acetyl, R 5 is methyl, and R 7 and R 8 - vzaimoodi What are the and denote hydrogen, or a compound of general formula (I), wherein R 1 denotes a hydroxyl group, R 3 together with R 6 is an ether group, R 4 is acetyl, R 5 and R 7 - vzaimoodinakovy and are methyl, and R 8 is hydrogen, or a compound of general formula (I), wherein R 1 is a hydroxyl group, R 3 together with R 6 is an ester group, R 4 is acetyl, R 5 and R 8 are the same and are methyl and R 7 is hydrogen,
which are then subjected to a deacylation reaction at position 2 ′ by solvolysis in lower alcohols, preferably methanol, at room temperature to give a compound of general formula (I), wherein R 1 is a hydroxyl group, R 3 together with R 6 is an ester group, R 4 , R 7 and R 8 are mutually identical and mean hydrogen, and R 5 is methyl, or a compound of general formula (I), where R 1 is a hydroxyl group, R 3 together with R 6 are an ether group, R 4 and R 8 are mutually identical and stand for hydrogen and R 5 and R 7 - vzaimoodinakovy and methyl, or a compound commonly nd of formula (I), wherein R 1 denotes a hydroxyl group, R 3 together with R 6 is an ether group, R 4 and R 7 - vzaimoodinakovy and stand for hydrogen and R 5 and R 8 - vzaimoodinakovy and are methyl, then the compound of general of formula (I), where R 1 means a hydroxyl group, R 3 together with R 6 means an ether group, R 4 , R 7 and R 8 are identical and hydrogen, and R 5 means methyl, optionally react with ethylene carbonate to the presence of inorganic or organic bases, preferably potassium carbonate, in a reaction-inert solvent, preferably preferably ethyl acetate, obtaining a compound of general formula (I), wherein R 1 is a hydroxyl group, R 3 together with R 6 is an ether group, R 4 is hydrogen, R 5 is methyl, and R 7 and R 8 are together with C-11 / C-12 carbon atoms mean cyclic carbonate.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HRP970551A | 1997-10-16 | ||
| HR970551A HRP970551B1 (en) | 1997-10-16 | 1997-10-16 | Novel o-methyl azythromycin derivatives |
| HR980497A HRP980497B1 (en) | 1998-09-10 | 1998-09-10 | NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES |
| HRP980497A | 1998-09-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2000111996A true RU2000111996A (en) | 2002-05-27 |
| RU2220148C2 RU2220148C2 (en) | 2003-12-27 |
Family
ID=26317108
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000111996/04A RU2220148C2 (en) | 1997-10-16 | 1998-10-13 | Derivatives of azithromycin and method for their preparing |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6369035B1 (en) |
| EP (2) | EP1036083B9 (en) |
| JP (1) | JP2001520234A (en) |
| KR (1) | KR100554549B1 (en) |
| CN (1) | CN1281615C (en) |
| AR (1) | AR018014A1 (en) |
| AT (2) | ATE348836T1 (en) |
| AU (1) | AU755315B2 (en) |
| BG (1) | BG64650B1 (en) |
| BR (1) | BR9812808A (en) |
| CA (1) | CA2306963C (en) |
| DE (2) | DE69824201T2 (en) |
| DK (2) | DK1036083T5 (en) |
| EE (1) | EE04681B1 (en) |
| ES (2) | ES2222610T3 (en) |
| HK (1) | HK1032785A1 (en) |
| HU (1) | HUP0004085A3 (en) |
| IL (2) | IL135648A0 (en) |
| NO (1) | NO20001871L (en) |
| NZ (1) | NZ503897A (en) |
| PL (1) | PL191087B1 (en) |
| PT (2) | PT1437359E (en) |
| RU (1) | RU2220148C2 (en) |
| SI (2) | SI1437359T1 (en) |
| SK (1) | SK285914B6 (en) |
| WO (1) | WO1999020639A2 (en) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20010083944A (en) * | 1998-11-03 | 2001-09-03 | 실버스타인 아써 에이. | Novel macrolide antibiotics |
| KR100361397B1 (en) * | 2000-03-15 | 2002-11-23 | 한미약품공업 주식회사 | Process for producing clarithromycin using erythromycin a 9-o-tropyloxime derivatives |
| US20060069047A1 (en) | 2002-02-15 | 2006-03-30 | Michael Burnet | Antibiotic conjugates |
| EP1483277A4 (en) | 2002-02-15 | 2007-10-03 | Merckle Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| US20060099660A1 (en) | 2002-02-15 | 2006-05-11 | Synovo Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| HRP20020779A2 (en) | 2002-09-27 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | NEW 3-DECLADINOSYL DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMICIN A 9a, 11-CYCLIC CARBAMATES |
| ITMI20022292A1 (en) * | 2002-10-29 | 2004-04-30 | Zambon Spa | 9A-AZALIDS WITH ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY. |
| WO2004106353A1 (en) * | 2003-05-30 | 2004-12-09 | Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. | Process for selective alkylation of macrolide and azalide derivatives |
| US7435805B2 (en) | 2003-05-30 | 2008-10-14 | Glaxpsmithkline Istrazivacki | O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation |
| US7276487B2 (en) | 2003-09-23 | 2007-10-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9a, 11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| US20060116336A1 (en) * | 2004-03-17 | 2006-06-01 | American Pharmaceutical Partners, Inc. | Lyophilized azithromycin formulation |
| US7468428B2 (en) * | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
| US7402568B2 (en) | 2004-09-29 | 2008-07-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic 9a-azalide derivatives |
| US7271155B2 (en) * | 2005-01-07 | 2007-09-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9A, 11-2C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| WO2008106224A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Macrolide compounds and methods of making and using the same |
| CA2814333A1 (en) | 2010-10-10 | 2012-04-19 | Synovo Gmbh | Anti-inflammatory macrolides |
| AU2013239679A1 (en) * | 2012-03-27 | 2014-10-30 | Michael W. BURNET | Anti-inflammatory macrolides |
| JP7184520B2 (en) * | 2018-01-22 | 2022-12-06 | 旭化成株式会社 | Method for producing trans-alicyclic carbonate |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU43006B (en) * | 1981-03-06 | 1989-02-28 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin and derivatives thereof |
| US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| RU2066324C1 (en) * | 1987-07-09 | 1996-09-10 | Пфайзер Инк. | Crystalline azithromycin dehydrate, and process for preparation thereof |
| EP0283055B1 (en) * | 1987-09-03 | 1990-08-29 | SOUR PLIVA farmaceutska, Kemijska prehrambena i kozmeticka industrija, n.sol.o. | 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerythronolide-a-compounds, methods and intermediates for the manufacture thereof and their use in pharmaceuticals and in the manufacture thereof |
| WO1989002271A1 (en) * | 1987-09-10 | 1989-03-23 | Pfizer | Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents |
| SI9011409A (en) * | 1990-07-18 | 1995-10-31 | Pliva Pharm & Chem Works | O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them |
| FR2691464B1 (en) * | 1992-05-21 | 1995-06-02 | Roussel Uclaf | New derivatives of 1-oxa 6-azacyclopentadecane 13,15-dione, their preparation process and their use as medicaments. |
| AU7961498A (en) * | 1997-06-26 | 1999-01-19 | Merck & Co., Inc. | 9a-azalides, compositions containing such compounds and methods of treatment |
-
1998
- 1998-10-13 SI SI9830878T patent/SI1437359T1/en unknown
- 1998-10-13 US US09/529,642 patent/US6369035B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-13 NZ NZ503897A patent/NZ503897A/en unknown
- 1998-10-13 IL IL13564898A patent/IL135648A0/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-13 EE EEP200000226A patent/EE04681B1/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-13 SI SI9830675T patent/SI1036083T1/en unknown
- 1998-10-13 ES ES98946627T patent/ES2222610T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-13 AT AT04004844T patent/ATE348836T1/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-13 DK DK98946627T patent/DK1036083T5/en active
- 1998-10-13 ES ES04004844T patent/ES2279242T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-13 PT PT04004844T patent/PT1437359E/en unknown
- 1998-10-13 SK SK552-2000A patent/SK285914B6/en unknown
- 1998-10-13 PT PT98946627T patent/PT1036083E/en unknown
- 1998-10-13 PL PL340372A patent/PL191087B1/en unknown
- 1998-10-13 BR BR9812808-6A patent/BR9812808A/en not_active Application Discontinuation
- 1998-10-13 CA CA002306963A patent/CA2306963C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-13 AU AU93622/98A patent/AU755315B2/en not_active Ceased
- 1998-10-13 RU RU2000111996/04A patent/RU2220148C2/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-13 CN CNB988116243A patent/CN1281615C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-13 KR KR1020007004079A patent/KR100554549B1/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-13 JP JP2000516980A patent/JP2001520234A/en active Pending
- 1998-10-13 DK DK04004844T patent/DK1437359T3/en active
- 1998-10-13 DE DE69824201T patent/DE69824201T2/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-13 EP EP98946627A patent/EP1036083B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-13 DE DE69836697T patent/DE69836697T2/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-13 EP EP04004844A patent/EP1437359B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-13 WO PCT/HR1998/000005 patent/WO1999020639A2/en not_active Application Discontinuation
- 1998-10-13 AT AT98946627T patent/ATE267835T1/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-13 HU HU0004085A patent/HUP0004085A3/en unknown
- 1998-10-16 AR ARP980105155A patent/AR018014A1/en active IP Right Grant
-
2000
- 2000-04-11 NO NO20001871A patent/NO20001871L/en not_active Application Discontinuation
- 2000-04-13 IL IL135648A patent/IL135648A/en unknown
- 2000-05-16 BG BG104445A patent/BG64650B1/en unknown
-
2001
- 2001-05-22 HK HK01103498A patent/HK1032785A1/en not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2000111996A (en) | NEW 3,6-SEMI-halves from the 9A-azalides class | |
| JP3099366B2 (en) | 5-O-desosaminyl erythronolide derivative | |
| EP0260938B1 (en) | Erythromycin a derivatives and method for preparing the same | |
| RU2208615C2 (en) | Novel intermediate compounds and method for preparing macrolide antibiotic from them | |
| EP0728763B1 (en) | Ganglioside gm3 analog having sialic acid residue fluorinated at the 9-position and intermediate therefor | |
| JPS6247196B2 (en) | ||
| JP2782793B2 (en) | Erythromycin A derivative and method for producing the same | |
| KR20040021670A (en) | Process for the preparation of ribavirin | |
| Song et al. | High yield protection of purine ribonucleosides for phosphoramidite RNA synthesis | |
| US6555665B1 (en) | Glycosidation of 4,5-epoxymorphinan-6-ols | |
| RU2009107167A (en) | METHOD FOR MACROLIDE SYNTHESIS | |
| EP0812855B1 (en) | Fluorinated ganglioside gm3 analogues and intermediates therefor | |
| Hřebabecký et al. | Preparation of Thymidine-4'-C-carboxylic Acid and Its Derivatives | |
| JP4106104B2 (en) | New mycaminosyltylonolide derivatives | |
| EP0169512B1 (en) | Novel tylosin derivatives | |
| JP2654194B2 (en) | Angolamycin derivative | |
| JPH0755958B2 (en) | Method for producing erythromycin A derivative | |
| JP2514830B2 (en) | Process for producing 5-alkynyl-1-β-D-ribofuranosylimidazol-4-carboxamide | |
| JPH01308294A (en) | Method for protecting hydroxyl group at 5'-position of cytidine derivative | |
| EP1077985A1 (en) | Process for preparation of 4,5-epoxymorphinan-6-oxyglucuronides | |
| KR100244732B1 (en) | Method for selective methylation of erythromycin-a | |
| JP3053863B2 (en) | Synthetic intermediate for 2-alkynyl adenosine, method for producing the synthetic intermediate, method for producing 2-alkynyl adenosine using the synthetic intermediate, and stable 2-alkynyl adenosine derivative | |
| JPS6360030B2 (en) | ||
| EP0233441A1 (en) | New enzyme inhibitor | |
| JP2005068029A (en) | Erythromycin a derivative |