JP4106104B2

JP4106104B2 - New mycaminosyltylonolide derivatives

Info

Publication number: JP4106104B2
Application number: JP05511897A
Authority: JP
Inventors: 俊昭三宅; 修土屋; 純夫梅澤; 富雄竹内
Original assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Current assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Priority date: 1997-03-10
Filing date: 1997-03-10
Publication date: 2008-06-25
Anticipated expiration: 2017-03-10
Also published as: JPH10251291A; AU6121098A; WO1998040393A1

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は抗菌活性を有する新規なマイカミノシルタイロノライド誘導体に関する。さらに詳しくは、本発明は、新規な化合物として、抗菌活性を有するマイカミノシルタイロノライドまたは４′-デオキシマイカミノシルタイロノライドの３-Ｏ-(アルキル-またはシクロアルキル-またはフェニルチオメチル）誘導体、ならびに３，４′-ジデオキシマイカミノシルタイロノライドの２３-Ｏ-(アルキル-またはシクロアルキル-またはフェニルチオメチル）誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
タイロシン（Tylosin）は、ストレプトマイセス・フラジエＮＲＲＬ２７０２及び２７０３の産生するマクロライド抗生物質であり、グラム陽性菌、グラム陰性菌に対して広い抗菌スペクトルを有する（特公昭36-22649号公報）。タイロシンは、タイロノライド（Tylonolide）と言われるラクトン環の５位に結合したマイカミノース（mycaminose）とラクトン環の２３位に結合したマイシノース（mycinose）をもち、またマイカミノース部分の４位水酸基に結合したマイカロース（mycarose）をもつ構造を有する（H. Umezawa著「Recent Advances in Chemistry and Biochemistry of Antibiotics」1964年、62〜63頁、および「テトラヘドロン・レターズ」No. 34, 2339〜2345頁（1964年）参照）。タイロシンは、またスピロヘータ、プロトゾーマ等を阻害する活性、およびニワトリのような家きん類に寄生する寄生生物を阻害する活性を有し、また家畜の生育を増進するので飼料添加剤として使用されている。
【０００３】
タイロシンは次式（Ａ）

（式中、Ｍｅはメチル基を示す、以下も同様）で表される化学構造を有する。タイロシンを温和な酸性条件で加水分解すると、マイカロースと次式（Ｂ）

で表されるデスマイコシン（desmycosin）を生成することが知られている。
【０００４】
更に、タイロシン誘導体として、次式（Ｃ）

で表されるマイカミノシルタイロノライド（mycaminosyltylonolide）と、マイカミノシルタイロノライドの４′-デオキシ誘導体及び３，４′-ジデオキシ誘導体とが抗菌活性を有することが知られている（特開昭57-28100号公報）。また、マイカミノシルタイロノライドの３-デオキシ誘導体が抗菌活性を有することも知られている（特開平2-275894号公報）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
すぐれた抗菌活性やすぐれた生物学的活性を有する医薬、または動物薬として有用である新規な物質を提供することは常に要望されている。特に、飼料添加剤または動物薬として広く利用されてきたタイロシンの新規で有用な誘導体を化学合成により新しく提供することも要望されている。また、マイカミノシルタイロノライドの新規な誘導体を新しく提供することも要望されている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、新しいマイカミノシルタイロノライド誘導体を合成する目的で種々の研究を行ってきた。それらの研究の一環として、本発明者らは、マイカミノシルタイロノライドや４′-デオキシマイカミノシルタイロノライドの３位水酸基に、あるいは３，４′-ジデオキシマイカミノシルタイロノライドの23位水酸基にアルキルチオメチル基、シクロアルキルチオメチル基またはフェニルチオメチル基を導入する研究を今回、行った。
【０００７】
その研究の結果、後記に説明する方法によって、マイカミノシルタイロノライドから出発して、新規な化合物として、マイカミノシルタイロノライドの３-Ｏ-(アルキル-またはシクロアルキル-またはフェニルチオメチル）誘導体を合成することに成功した。また、４′-デオキシマイカミノシルタイロノライドから出発して４′-デオキシマイカミノシルタイロノライドの３-Ｏ-(アルキル-またはシクロアルキル-またはフェニルチオメチル）誘導体を合成することにも成功した。そして３，４′-ジデオキシマイカミノシルタイロノライドから出発して、これの２３-Ｏ-(アルキル-またはシクロアルキル-またはフェニルチオメチル）誘導体を合成することにも成功した。
【０００８】
本発明者らが今回新しく合成するのに成功したマイカミノシルタイロノライド（以後では単にＭＴと略記されることもある）や４′-デオキシマイカミノシルタイロノライド（以後では単に４′-ＤＭＴと略記されることもある）の３-Ｏ-(アルキル−またはシクロアルキル-またはフェニルチオメチル）誘導体、ならびに３，４′-ジデオキシマイカミノシルタイロノライド（以後では単に３，４′-ＤＤＭＴと略記されることもある）の２３-Ｏ-(アルキル-またはシクロアルキル-またはフェニルチオメチル）誘導体は、ある種のグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対してすぐれた抗菌活性を示して殺菌剤として有用であると認められ、またそれら誘導体はスピロヘータや原虫類の生育を阻害する活性やその他の生物学的活性を有することも期待できる。
【０００９】
従って、第１の本発明においては、次の一般式（Ｉ）

〔式中、Ｘは水酸基または水素原子を示し、Ｒは基−ＣＨ₂ＳＲ¹（但しＲ¹はアルキル基またはシクロアルキル基またはフェニル基である）を示し、Ｍｅはメチル基を示す〕で表されるマイカミノシルタイロノライドまたは４′-デオキシマイカミノシルタイロノライドの３-Ｏ-(アルキル-またはシクロアルキル-またはフェニルチオメチル）誘導体が提供される。
【００１０】
第１の本発明による一般式（Ｉ）のマイカミノシルタイロノライド誘導体は、下記の式（Ia）および式（Ib）でそれぞれ表される２群の誘導体であることができる。
【００１１】
（１）次式（Ia)

（式中、ＲとＭｅは前記と同じ意味をもつ）で表されるマイカミノシルタイロノライドの３-Ｏ-(アルキル-またはシクロアルキル-またはフェニルチオメチル）誘導体、すなわち３-Ｏ-(アルキル-またはシクロアルキル-またはフェニルチオメチル）マイカミノシルタイロノライド。
【００１２】
（２）次式（Ib）

（式中、ＲとＭｅは前記と同じ意味をもつ）で表される４′-デオキシマイカミノシルタイロノライドの３-Ｏ-(アルキル-またはシクロアルキル-またはフェニルチオメチル）誘導体、すなわち３-Ｏ-(アルキル-またはシクロアルキル-またはフェニルチオメチル）−４′-デオキシマイカミノシルタイロノライド。
【００１３】
さらに、第２の本発明においては、次の一般式（II）

〔式中、Ｒは基−ＣＨ₂ＳＲ¹（但しＲ¹はアルキル基またはシクロアルキル基またはフェニル基である）を示し、Ｍｅはメチル基を示す〕で表される３，４′- ジデオキシマイカミノシルタイロノライドの２３-Ｏ-(アルキル-またはシクロアルキル−またはフェニルチオメチル）誘導体が提供される。
【００１４】
第１の本発明による一般式（Ｉ）の３-または２３-Ｏ-置換-マイカミノシルタイロノライド誘導体または３-Ｏ-置換-４′-デオキシマイカミノシルタイロノライド誘導体、ならびに第２の本発明による一般式(II)の２３-Ｏ-置換-３，４′-ジデオキシマイカミノシルタイロノライド誘導体に導入された３-Ｏ-置換基Ｒ、すなわち基−ＣＨ₂ＳＲ¹において、Ｒ¹がアルキル基である場合、このアルキル基は直鎖状または分岐状の（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル基、好ましくは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、ｎ-ヘプチル基およびｎ-ヘキシル基などであることができる。また、Ｒ¹がシクロアルキル基である場合、このシクロアルキル基は（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル基、好ましくは（Ｃ₄〜Ｃ₆）シクロアルキル基、例えばシクロプロピル基、シクロヘプチル基およびシクロヘキシル基などであることができる。
【００１５】
また、第１の本発明による一般式（Ｉ）の誘導体の３-Ｏ-置換基−ＣＨ₂ＳＲ¹の好適な具体例、ならびに第２の本発明による一般式（II）の誘導体の２３-Ｏ-置換基−ＣＨ₂ＳＲ¹の好適な具体例は、メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、ｎ-プロピルチオメチル基、ｎ-ヘキシルチオメチル基、シクロヘキシルチオメチル基およびフェニルチオメチル基である。
【００１６】
第１の本発明による一般式（Ｉ）の誘導体の好ましい具体例には、下記の10種の化合物が包含される。
（１）３-Ｏ-メチルチオメチルマイカミノシルタイロノライド〔化合物（Ia-1）〕
（２）３-Ｏ-エチルチオメチルＭＴ〔化合物（Ia-2）〕
（３）３-Ｏ-ｎ-ヘキシルチオメチルＭＴ〔化合物（Ia-3）〕
（４）３-Ｏ-シクロヘキシルチオメチルＭＴ〔化合物（Ia-4）〕
（５）３-Ｏ-フェニルチオメチルＭＴ〔化合物（Ia-5）〕
（６）３-Ｏ-メチルチオメチル-４′-デオキシマイカミノシルタイロノライド〔化合物（Ib-1）〕
（７）３-Ｏ-エチルチオメチル-４′-ＤＭＴ〔化合物（Ib-2）〕
（８）３-Ｏ-ｎ-ヘキシルチオメチル-４′-ＤＭＴ〔化合物（Ib-3）〕
（９）３-Ｏ-シクロヘキシルチオメチル-４′-ＤＭＴ〔化合物（Ib-4）〕
（10）３-Ｏ-フェニルチオメチル-４′-ＤＭＴ〔化合物（Ib-5）〕。
【００１７】
なお、上記においてＭＴはマイカミノシルタイロノライドの略号、また４′- ＤＭＴは４′-デオキシマイカミノシルタイロノライドの略号である。
さらに、第２の本発明による一般式（II）の誘導体の好ましい具体例には、下記の５種の化合物が包含される。
（11）２３-Ｏ-メチルチオメチル-３，４′-ジデオキシマイカミノシルタイロノライド〔化合物（II-1）〕
（12）２３-Ｏ-エチルチオメチル-３，４′-ＤＤＭＴ〔化合物（II-2）〕
（13）２３-Ｏ-ｎ-ヘキシルチオメチル-３，４′-ＤＤＭＴ〔化合物(II-3)〕
（14）２３-Ｏ-シクロヘキシルチオメチル-３，４′-ＤＤＭＴ〔化合物（II-4）〕
（15）２３-Ｏ-フェニルチオメチル-３，４′-ＤＤＭＴ〔化合物（II-5）〕。
【００１８】
なお、上記において３，４′-ＤＤＭＴは３，４′-ジデオキシマイカミノシルタイロノライドの略号である。
次に、第１の本発明による一般式（Ｉ）の誘導体の具体例の化合物10個、ならびに第２の本発明による一般式（II）の誘導体の具体例の化合物５個について、それらの抗菌活性を試験した。
【００１９】
この試験のため、それら計15個の化合物の各種細菌に対する最低生育阻止濃度(ＭＩＣ，mcg/ml)を標準的な倍数希釈法で測定した。使用培地は栄養寒天培地であり、37℃で18時間培養した後にＭＩＣを評価した。得られた結果は次の表１、表２および表３に要約して示す。比較のため、マイカミノシルタイロノライド（略号：ＭＴ）および４′-デオキシマイカミノシルタイロノライド（略号：４′-ＤＭＴ）ならびに３，４′-ジデオキシマイカミノシルタイロノライド（略号：３，４′-ＤＤＭＴ）の同様に測定したＭＩＣ(mcg/ml）も次の表１、表２または表３に併記する。
【００２０】

【００２１】

【００２２】

【００２３】

【００２４】

【００２５】

【００２６】
次に、先づ第１の本発明による一般式（Ｉ）の誘導体、すなわち３-Ｏ-置換- マイカミノシルタイロノライドまたは３−Ｏ−置換−４′-デオキシマイカミノシルタイロノライドの製造法を説明する。この一般式（Ｉ）の誘導体の製造は、下記の工程（ａ）〜工程（ｆ）よりなる６段階方法によって行いうる。
【００２７】
工程（ａ）：前記の式（Ｃ）のマイカミノシルタイロノライドを塩化水素を含むメタノールに溶かし、その溶液を室温で30分間放置とすると、20位アルデヒド基がジメチルアセタールで保護されマイカミノシルタイロノライド２０-ジメチルアセタールが生成される（特開昭57-28100号公報参照）。なおマイカミノシルタイロノライドに代えて４′-デオキシマイカミノシルタイロノライドを用いると、対応の２０-ジメチルアセタールが生成される。
【００２８】
このように生成されて次の一般式（III）

（式中、Ｘは水酸基または水素原子である）で表されるＭＴ２０-ジメチルアセタールあるいは４′-ＤＭＴ２０-ジメチルアセタールを含む反応液を減圧下に蒸留乾固すると、固体残渣として得られて、こうして前記の式（III）のＭＴまたは４′-ＤＭＴ２０-ジメチルアセタールを準備できる。
【００２９】
該工程（ａ）においては、式（III）のＭＴまたは４′-ＤＭＴ２０-ジメチルアセタールの２′位および４′位水酸基（原料がＭＴの場合）、あるいは４′位水酸基（原料が４′-ＤＭＴの場合）のみをアセチル基（Ａｃと略記される）で選択的に保護するため、式（III）の化合物を無水アセトニトリル中で室温で無水酢酸と反応させる。この反応により次式（IV）

（式中、Ａｃはアセチル基であり、Ｘ′はアセトキシ基または水素原子である）で表される２′，４′-ジ-Ｏ-アセチルＭＴ２０-ジメチルアセタールあるいは２′-Ｏ-アセチル-４′-ＤＭＴ２０-ジメチルアセタールが生成される。
【００３０】
式（IV）の化合物を含む反応液を減圧下に濃縮する。得られた残渣をトルエンに溶解し炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄後に脱水し、さらに減圧下に濃縮乾固すると、式（IV）の化合物が固体として得られる。
【００３１】
工程（ｂ）：式（IV）の化合物の23位の水酸基をｔ-ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳと略記される）で選択的に保護するために、式（IV）の化合物を無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でイミダゾールの存在下にｔ-ブチルジメチルシリルクロリドと室温で反応させる。この反応により次式（Ｖ）

(式中、ＡｃとＸ′は前記と同じ意味であり、ＴＢＳはｔ-ブチルジメチルシリル基である)で表される２′，４′-ジ-Ｏ-アセチル-２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリルＭＴ２０-ジメチルアセタールあるいは２′-Ｏ-アセチル-２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-４′-ＤＭＴ２０-ジメチルアセタールが生成される。
【００３２】
その反応液を濃縮し、残渣をトルエンに溶解し、さらにシリカゲル−カラムクロマトグラフィーで式（Ｖ）の化合物を精製すると、式（Ｖ）の化合物が固体として得られる。
【００３３】
工程（ｃ）：式（Ｖ）の化合物の３位の水酸基に式−ＣＨ₂ＳＲ¹（但しＲ¹は前記の意味をもつ）の置換基を導入するために、式（Ｖ）の化合物に対して無水酢酸−酢酸の混液中で５０℃またはその付近の温度で次式（VI）

（式中、Ｒ¹はアルキル基、シクロアルキル基またはフェニル基）で表されるアルキル-またはシクロアルキル-またはフェニルメチルスルホキシドを約４０モル〜５０モル当量の量で反応させる。これにより次式（VII）

（式中、Ａｃ、Ｘ′、ＴＢＳおよびＲ¹は前記と同じ意味をもつ）で表される２′，４′-ジ-Ｏ-アセチル-２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-３-Ｏ-(アルキル-またはシクロアルキル-またはフェニルチオメチル）ＭＴ２０-ジメチルアセタールあるいは２′-Ｏ-アセチル-２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-３-Ｏ- （アルキル-またはシクロアルキル-またはフェニルチオメチル)-４′-ＤＭＴ２０-ジメチルアセタールが生成される。
【００３４】
式（VII）の化合物を含む反応液を減圧下に濃縮する。得られたシロップ状物質をシリカゲル−カラムクロマトグラフィーにかけて精製すると、式（VII）の化合物が固体として得られる。
【００３５】
工程（ｄ）：式（VII）の化合物からＯ−アセチル基を脱離するために、式（VII）の化合物を無水メタノール中で50℃又はそれ以上の温度で加熱する。これにより脱アセチル化反応が起り、次式（VIII）

（式中、Ｘは水酸基または水素原子を示し、Ｒ¹とＴＢＳは前記と同じ意味をもつ）で表される２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-３-Ｏ-(アルキル-またはシクロアルキル-またはフェニルチオメチル）ＭＴ２０-ジメチルアセタールあるいは２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-３-Ｏ-(アルキル-またはシクロアルキル-またはフェニルチオメチル)-４′-ＤＭＴ２０-ジメチルアセタールが生成される。式（VIII）の化合物を含む反応液を濃縮すると、残渣として式（VIII）の化合物が得られる。
【００３６】
工程（ｅ）：式（VIII）の化合物から23位のＴＢＳ基を脱離するために、式（VIII）の化合物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中でテトラブチルアンモニウムフルオリドで室温で処理する。これにより次式（IX）

（式中、ＸとＲ¹は前記と同じ意味をもつ）で表される３-Ｏ-(アルキル-またはシクロアルキル-またはフェニルチオメチル）ＭＴまたは-４′-ＤＭＴ２０-ジメチルアセタールが生成される。
【００３７】
式（IX）の化合物を含む反応液を減圧下に濃縮する。得られたシロップ状物質をシリカゲル−カラムクロマトグラフィーにかけ精製すると、式（IX）の化合物を単離できる。
【００３８】
工程（ｆ）：式（IX）の化合物からアルデヒド基の保護基としての20位のジメチルアセタール基を脱離するために、式（IX）の化合物を１，４−ジオキサン中で低濃度の硫酸の存在下にあるいはアセトニトリル中で低濃度の塩酸の存在下に室温で加水分解する。これにより、目的生成物である一般式（Ｉ）のＭＴ誘導体あるいは４′-ＤＭＴ誘導体が生成される。式（Ｉ）の化合物を含む反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で微アルカリ性にした後に、クロロホルムで抽出する。そのクロロホルム抽出液を脱水し、さらに減圧下に濃縮する。得られた残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−２８％アンモニア水、15：1：0.1で溶出）て精製すると、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００３９】
さらに、第２の本発明による一般式（II）の誘導体、すなわち２３-Ｏ-置換- ３，４′-ジデオキシマイカミノシルタイロノライドの製造法を説明する。この一般式（II）の誘導体の製造は、下記の工程（１）〜工程（４）よりなる方法によって行いうる。
【００４０】
工程（１）：次式（Ｄ）

（式中、Ｍｅはメチル基を示す）で表される３，４′-ジデオキシマイカミノシルタイロノライド（以後では単に３，４′-ＤＤＭＴと略記されることもある）を塩化水素を含むメタノールに溶かし、その溶液を室温で30分間放置すると、20位アルデヒド基がジメチルアセタールで保護された３，４′-ジデオキシマイカミノシルタイロノライド２０-ジメチルアセタールが生成される。
【００４１】
このように生成された次式（Ｅ）

で表される３，４′-ＤＤＭＴ２０-ジメチルアセタールを含む反応液を減圧下に蒸留乾固すると、固体残渣として得られて、こうして式（Ｅ）の３，４′-ＤＤＭＴ２０-ジメチルアセタールを準備できる。
【００４２】
該工程（１）においては、式（Ｅ）の３，４′-ＤＤＭＴ２０-ジメチルアセタールの２′位水酸基のみをアセチル基（Ａｃと略記される）で選択的に保護するため、式（Ｅ）の化合物を無水アセトニトリル中で室温で無水酢酸と反応させる。この反応により次式（Ｆ）

（式中、Ａｃはアセチル基である）で表される２′-Ｏ-アセチル-３，４′-ＤＤＭＴ２０-ジメチルアセタールが生成される。
【００４３】
式（Ｆ）の化合物を含む反応液を減圧下に濃縮する。得られた残渣をトルエンに溶解し炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄後に脱水し、さらに減圧下に濃縮乾固し、さらに必要に要じてシリカゲル−カラムクロマトグラフィーで精製すると、式（Ｆ）の化合物が固体として得られる。
【００４４】
工程（２）：式（Ｆ）の化合物の23位水酸基に式−ＣＨ₂ＳＲ¹（但しＲ¹は前記の意味をもつ）の置換基を導入するために、式（Ｆ）の化合物に対して無水酢酸−酢酸の混液中で室温で次式（Ｘ）

（式中、Ｒ¹はアルキル基、シクロアルキル基またはフェニル基）で表されるアルキル-またはシクロアルキル-またはフェニルメチルスルホキシドを約４０〜５０モル当量の量で反応させる。これにより次式（XI）

（式中、ＡｃおよびＲ¹は前記と同じ意味をもつ）で表される２′-Ｏ-アセチル-２３-Ｏ-(アルキル-またはシクロアルキル-またはフェニルチオメチル)-３，４′-ＤＤＭＴ２０-ジメチルアセタールが生成される。
【００４５】
なお、この際に式（Ｆ）の化合物の23位水酸基もアセチル化されたジアセチル体、すなわち次式（Ｇ）

（式中、Ａｃはアセチル基である）で表される２３，２′-ジ-Ｏ-アセチル-３，４′-ＤＤＭＴ２０-ジメチルアセタールが副生される。この式（Ｇ）の化合物をメタノール中でナトリウムメトキシドで処理すると、それの23位アセチル基を脱離でき、式（Ｆ）の化合物を再生できる。
【００４６】
該工程（２）で先のように式（Ｆ）の化合物に式（Ｘ）の置換メチルスルホキシドを反応させた際に得られた反応液は、式（XI）の主生成物と式（Ｇ）のジアセチル化副成物とを含有する。この反応液を減圧下に濃縮し、得られたシロップをシリカゲル−カラムクロマトグラフィー(トルエン−アセトン，２：１で溶出)にかけると、式（XI）の化合物と式（Ｇ）の化合物との混合物が得られる。この混合物を０．０１Ｍナトリウムメトキシド-メタノール溶液と室温で反応させると、式（Ｇ）の化合物の２３-Ｏ-アセチル基の脱離が起り、式（XI）の化合物と式（Ｆ）の化合物を含む反応液が形成される。この反応液を０．０１Ｍ塩化水素−メタノール溶液の添加により微アルカリ性に調整し、減圧下に濃縮する。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、その溶液を飽和重曹水で洗浄後に脱水し、さらに減圧下に濃縮する。得られた残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（トルエン−アセトン、５：２で溶出）にかけると、式（XI）の化合物が単離でき、また式（Ｆ）の２′-Ｏ-アセチル-３，４′-ＤＤＭＴ２０-ジメチルアセタールを回収できる。
【００４７】
工程（３）：工程（２）で得た式（XI）の化合物をメタノール中で加温下に、例えば50℃又はそれ以上の温度で処理すると、式（XI）の化合物の２′-Ｏ-アセチル基が脱離される。これにより次式（XII）

（式中、ＡｃおよびＲ¹は前記と同じ意味をもつ）で表される２３-Ｏ-(アルキル-またはシクロアルキル-またはフェニルチオメチル)-３，４′-ＤＤＭＴ２０- ジメチルアセタールが生成される。
【００４８】
生成した式（XII）の化合物を含む反応液を減圧下に濃縮乾固すると、式（XII）の化合物が得られる。
【００４９】
工程（４）：式（XII）の化合物から20位のジメチルアセタール基を脱離してアルデヒド基を再生するために、式（XII）の化合物を１，４-ジオキサン中で低濃度の硫酸で、あるいはアセトニトリル中で１Ｍ塩酸で室温で加水分解する。これにより、目的生成物として次式の一般式（II）

（式中、Ｒ¹は前記と同じ意味をもつ）で表される２３-Ｏ-(アルキル-またはシクロアルキル-またはフェニルチオメチル)-３，４′-ＤＤＭＴが生成される。◎生成した式（II）の化合物を含む反応液を、飽和重曹水で微アルカリ性に調整し、クロロホルムで抽出する。式（II）の化合物を含むクロロホルム抽出液を脱水し、減圧下に濃縮する。得られた残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水、15：１：0.1で溶出）にかけると、式（II）の化合物を採取できる。
【００５０】
【発明の実施の形態】
次に、第１の本発明による式（Ｉ）の化合物の製造例を後記の実施例１〜１０によって、また第２の本発明による式（II）の化合物の製造例を後記の実施例１１〜１５によって具体的に説明する。但し本発明はこれらの実施例にのみ限定されるものでない。
【００５１】
実施例１
（ａ）２′，４′-ジ-Ｏ-アセチルＭＴ２０-ジメチルアセタール（化合物１）の合成

マイカミノシルタイロノライド（ＭＴ）２０-ジメチルアセタール(2.183ｇ、3.38mmol）を無水アセトニトリル40mlに溶かし、無水酢酸0.96ml（10.14mmol, ３mol eq.）を加え、Ｏ-アセチル化のために室温にて1.5時間攪拌した。反応の終了後に、反応液から溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をトルエン200mlに溶解し、飽和重曹水にて洗浄した。そのトルエン溶液を無水硫酸ナトリウムにて脱水して、減圧濃縮、乾燥すると、黄白色固体として表題の化合物１の2.576ｇを得た。
【００５２】
（ｂ）２′，４′-ジ-Ｏ-アセチル-２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-ＭＴ２０-ジメチルアセタール（化合物２）の合成

前項(ａ）で得た化合物１を、無水ＤＭＦ 40mlに溶解し、イミダゾール690.6mgと、ｔ-ブチルジメチルシリルクロリド765.7mgを加え、２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル化のため室温で５時間放置した。
【００５３】
反応の終了後に、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー(トルエン−酢酸エチル＝２：１で溶出、シリカゲル250ｇ、φ＝3.4cm×70cm)にて精製して白色固体として表題の化合物２の2.236ｇ（78％)を得た。
【００５４】
（ｃ）２′，４′-ジ-Ｏ-アセチル-２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-３-Ｏ-メチルチオメチル-ＭＴ２０-ジメチルアセタール（化合物３）の合成

前項（ｂ）で得た化合物２（35.0mg）を無水酢酸−酢酸（0.12ml-0.08ml）の混液に溶解し、無水ジメチルスルホキシド0.16mlを加え、溶解した。得られた混合物を室温で72時間放置すると、３-Ｏ-メチルチオメチル化反応が起きた。反応の終了後に、反応液を減圧濃縮した。得られたシロップをシリカゲル−カラムクロマトグラフィー(トルエン−アセトン＝９：１で溶出、シリカゲル6.0ｇ）にて精製して化合物３の26.3mg（70％)を得た。〔α〕_D ²⁵ −22°(c 1, CHCl₃)。
【００５５】
（ｄ）２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-３-Ｏ-メチルチオメチル-ＭＴ２０-ジメチルアセタール（化合物４）の合成

前項（ｃ）で得た化合物３を無水メタノール1.26mlに溶解し、50℃で７時間加熱した。脱アセチル化反応が起きた。反応の終了後に、反応液を減圧濃縮、乾燥すると、表題の化合物４の192.7mgを得た。
【００５６】
（ｅ）３-Ｏ-メチルチオメチル-ＭＴ２０-ジメチルアセタール（化合物５）の合成

前項（ｄ）で得た化合物４（192mg）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）1.14ml に溶解し、さらに１ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液を0.114 ml加え、室温にて１時間放置した。ＴＬＣ（クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水＝10：１：0.1）で反応の終了を確認した。その後、反応液を減圧濃縮した。得られたシロップをシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水＝10：１：0.1で溶出、シリカゲル6.0ｇ）にて精製すると、表題の化合物５の47.0mgを得た。
【００５７】
（ｆ）３-Ｏ-メチルチオメチル-ＭＴ〔本発明の化合物（Ia-1）〕の合成

前項(ｅ）で得た化合物５の47mgを、１，４-ジオキサン0.24mlに溶解し、さらに３ｖ／ｖ％硫酸0.24mlを加え、攪拌の後、室温にて１時間放置した。反応液に飽和重曹水を加えてｐＨ約９にした後、クロロホルムにて抽出した。そのクロロホルム抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水した。得られた有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水＝15：１：0.1で溶出、シリカゲル4.8ｇ）にて精製すると、表題化合物（Ia-1）を39.7mg（96％）得た。〔α〕_D ²⁵＝−45°（c 1, CHCl₃）。
【００５８】

【００５９】
実施例２
（１）２′，４′-ジ-Ｏ-アセチル-２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-３-Ｏ-エチルチオメチル-ＭＴ２０-ジメチルアセタール（化合物６）の合成
実施例１（ｂ）で得た化合物２、すなわち式（V-1）の２′，４′-ジ-Ｏ-アセチル-２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-ＭＴ２０-ジメチルアセタール（451.9mg）と、無水エチルメチルスルホキシド（２ml）とを、無水酢酸−酢酸（1.5ml-１ml）の混液に溶解し、50℃で3.5時間加熱した。反応の終了を確認後に、反応液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル＝２：１、シリカゲル112.5ｇ)にて精製して化合物６(342.2mg、70％）を得た。〔α〕_D ²³ -23°（c 1, CHCl₃）。
【００６０】
（２）２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-３-Ｏ-エチルチオメチル-ＭＴ２０-ジメチルアセタール（化合物７）の合成
前項（１）で得た化合物６（207.6mg）を無水メタノール４mlに溶解し、50℃ で７時間加熱した。脱アセチル反応の終了を確認後、反応液を減圧濃縮、乾燥して、化合物７の192.7mgを得た。
【００６１】
（３）３-Ｏ-エチルチオメチル-ＭＴ２０-ジメチルアセタール（化合物８）の合成
前項（２）で得た化合物７の192mgを、ＴＨＦ 3.39mlに溶解し、さらに１ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液を0.464ml加え、室温にて30分放置した。ＴＬＣ(クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水＝10：１：0.1）で反応の終了を確認した。その後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水＝15：１：0.1、シリカゲル28.5ｇ）にて精製すると、表題の化合物８の127.6mgを得た。
【００６２】
（４）３-Ｏ-エチルチオメチル-ＭＴ〔本発明の化合物（Ia-2）〕の合成
前項（３）で得た化合物８の127mgを、アセトニトリル0.6mlに溶解し、さらに0.1Ｍ塩酸2.54mlを加え、攪拌の後、室温にて２時間放置した。ＴＬＣ（クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水＝10：１：0.1）で脱アセタール化反応の終了を確認した。次いで反応液に飽和重曹水を加えてｐＨ約９にした後、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、この有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水＝15：１：0.1、シリカゲル（ワコーゲルC- 300）14ｇ）にかけて表題の化合物（Ia-2）（75.5mg、63％）を得た。〔α〕_D ²¹＝−34°(c 1, CHCl₃）。また化合物８の9.8mg（８％）、ＭＴの16.9mg（15％）が回収された。
【００６３】
実施例３
（１）２′，４′-ジ-Ｏ-アセチル-２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-３-Ｏ-ｎ-ヘキシルチオメチル-ＭＴ２０-ジメチルアセタール（化合物９）の合成
実施例１（ｂ）で得た化合物２の370mgと無水ｎ-ヘキシルメチルスルホキシド（２ml）とを、無水酢酸−酢酸（1.02ml-0.68ml）の混液に溶解し、50℃で4.5時間加熱した。ＴＬＣ（トルエン−酢酸エチル＝２：１）で反応の終了を確認した後に、反応液を濃縮した。その残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル＝２：１、シリカゲル74.0ｇ）にて精製して黄色シロップとして表題化合物９の499.7mgを得た。
【００６４】
（２）２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-３-Ｏ-ｎ-ヘキシルチオメチル-ＭＴ２０-ジメチルアセタール（化合物１０）の合成
前項（１）で得た化合物９の499mgに、無水メタノール８mlを加え、50℃にて７時間加熱した。ＴＬＣ（トルエン−酢酸エチル＝１：１）で脱アセチル反応の終了を確認後、反応液を減圧濃縮した。得られたシロップ状の残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー(トルエン−酢酸エチル＝１：１；250ml−クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水＝15：１：0.1、シリカゲル75ｇ)にて精製して化合物１０（217.8mg、60％）を得た。〔α〕_D ²⁴＝−28°(c 1, CHCl₃)。
【００６５】
（３）３-Ｏ-ｎ-ヘキシルチオメチル-ＭＴ２０-ジメチルジアセタール（化合物１１）の合成
前項（２）で得た化合物１０の219mgを、ＴＨＦ 3.94mlに溶解し、１ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液を0.438ml加え、室温にて1.5時間放置した。ＴＬＣ（クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水＝15：１：0.1）で脱シリル化反応の終了を確認した。その後に、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水＝15：１：0.1、シリカゲル17.6ｇ）にて精製すると、化合物１１の184.5mgを得た。
【００６６】
（４）３-Ｏ-ｎ-ヘキシルチオメチル-ＭＴ〔本発明の化合物（Ia-3）〕の合成
前項（３）で得た化合物１１の184mgを、アセトニトリル0.9mlに溶解し、さらに0.1Ｍ塩酸４mlを加え、攪拌の後、室温にて２時間放置した(pH＝１）。反応液に飽和重曹水を加えてｐＨ約９にした後、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、この有機層を減圧乾燥した。得られた残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水＝15：１：0.1、シリカゲル（ワコーゲルC-300）34ｇ）にかけた。表題化合物（Ia-3）（115.8mg、64％）を得た。〔α〕_D ²⁴＝−36°（c 1, CHCl₃）。
【００６７】
また、化合物１１と化合物（Ia-3）の混合物の8.7mgと、ＭＴの11.2mg（８％)が回収された。
【００６８】
実施例４
（１）２′，４′-ジ-Ｏ-アセチル-２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-３-Ｏ-シクロヘキシルチオメチル-ＭＴ２０-ジメチルアセタール（化合物１２）の合成
実施例１（ｂ）で得た化合物２の327.1mgと無水シクロヘキシルメチルスルホキシド（２ml）とを、無水酢酸−酢酸（1.02ml-0.68ml）の混液に溶解し、50℃ で４時間加熱した。ＴＬＣ（トルエン−アセトン＝５：２）で反応の終了を確認した後に、反応液を濃縮した。その残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー(トルエン−酢酸エチル＝２：１、シリカゲル132ｇ）にて精製して化合物１２を含む固体（275.9mg）を得た。さらにこれをシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル＝１：１、シリカゲル27ｇ）にて精製し、化合物１２（215.1mg、57％）を得た。〔α〕_D ²¹＝−23°(c 1, CHCl₃）。
【００６９】
（２）２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-３-Ｏ-シクロヘキシルチオメチル- ＭＴ２０-ジメチルアセタール（化合物１３）の合成
前項（１）で得た化合物１２の156.1mgを、無水メタノール３mlに溶解して、 50℃で７時間加熱した。反応液を減圧濃縮、乾燥して化合物１３の149.3mgを得た。
【００７０】
（３）３-Ｏ-シクロヘキシルチオメチル-ＭＴ２０-ジメチルジアセタール（化合物１４）の合成
前項（２）で得た化合物１３の149mgを、ＴＨＦ 2.95mlに溶解し、さらに１ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液を0.0486ml加え、室温にて1.5 時間放置した。反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水＝15：１：0.1、シリカゲル18ｇ）にて精製すると、化合物１４の115.0mgを得た。
【００７１】
（４）３-Ｏ-シクロヘキシルチオメチル-ＭＴ〔本発明の化合物（Ia-4）〕の合成
前項（３）で得た化合物１４の115mgを、アセトニトリル0.58mlに溶解し、さらに0.1Ｍ塩酸2.3mlを加え、攪拌の後、室温にて３時間放置した。反応液に飽和重曹水を加えてｐＨ約９にした後、クロロホルムにて抽出（１ml×５）し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。この有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水＝15：１：0.1、シリカゲル（ワコーゲルC-300）18ｇ）にて精製して化合物（Ia-4）（84.3mg、73％）を得た。〔α〕_D ²¹＝−35°(c 1, CHCl₃)。
【００７２】
実施例５
（１）２′，４′-ジ-Ｏ-アセチル-２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-３-Ｏ-フェニルチオメチル-ＭＴ２０-ジメチルアセタール（化合物１５）の合成
実施例１（ｂ）で得た化合物２の187.3mgと無水フェニルメチルスルホキシド (１ml）とを、無水酢酸−酢酸（0.51ml-0.34ml）の混液に溶解して、50℃で26.5時間加熱した。ＴＬＣ（トルエン−酢酸エチル＝１：１）で反応の終了を確認した後、反応液を濃縮した。その残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル＝３：２、シリカゲル27.0ｇ）にて精製して化合物１５を含む混合物188.0mgを得た。さらに、これをシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル＝５：２、シリカゲル27.0ｇ）にて精製し、化合物１５の76.3mg(38％）を得た。〔α〕_D ²³＝−40°(c 1, CHCl₃）。
【００７３】
(２)２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-３-Ｏ-フェニルチオメチル-ＭＴ２０-ジメチルアセタール（化合物１６）の合成
前項（１）で得た化合物１５の241.4mgを無水メタノール4.8mlに溶解し、50℃のオイルバスにて７時間放置した。反応液を減圧濃縮、乾燥して化合物１６の221.8mgを得た。
【００７４】
（３）３-Ｏ-フェニルチオメチル-ＭＴ２０-ジメチルジアセタール（化合物１７）の合成
前項（２）で得た化合物１６の221mgを、ＴＨＦ 4.4mlに溶解し、さらに１ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液を0.145ml加え、室温にて１時間放置した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲル−カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水＝15：１：0.1、シリカゲル40ｇ）にて精製すると、化合物１６の140.3mgを得た。
【００７５】
（４）３-Ｏ-フェニルチオメチル-ＭＴ〔本発明の化合物（Ia-5）〕の合成
前項（３）で得た化合物１７の140mgを、アセトニトリル0.7mlに溶解し、さらに0.1Ｍ塩酸2.8mlを加え、攪拌の後、室温にて３時間放置した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルム７mlに溶解し、飽和重曹水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水してから減圧乾燥して得られた残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水＝15：１：0.1、シリカゲル（ワコーゲルC-300）21ｇ）にて精製して化合物（Ia-5）の112.3mg（85％）を得た。〔α〕_D ²¹＝−59°（c 1, CHCl₃）。
【００７６】
実施例６
（ａ）２′-Ｏ-アセチル-４′-デオキシマイカミノシルタイロノライド２０-ジメチルアセタール（化合物１８）の合成
４′-デオキシマイカミノシルタイロノライド（４′-ＤＭＴ) ２０-ジメチルアセタール（2.043ｇ、3.25mmol）を無水アセトニトリル40mlに溶解し、無水酢酸0.67ml（10.14mmol）を加え、室温にて1.5時間攪拌した。1.5時間後、ＴＬＣ（トルエン−アセトン＝１：１）で反応の終了を確認し、次いで反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を飽和重曹水80mlに溶解し、クロロホルムにて抽出した。クロロホルム抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮、乾燥すると、黄白色固体として化合物１８を2.546ｇ得た。
【００７７】
(ｂ）２′-Ｏ-アセチル-２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-４′-ＤＭＴ２０-ジメチルアセタール（化合物１９）の合成
前項（ａ）で得た化合物１８の2.54gを無水ＤＭＦ40mlに溶解し、イミダゾール433mg、ｔ-ブチルジメチルシリルクロリド720.3mgを加え、室温で５時間放置した。反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（トルエン−アセトン＝５：２、シリカゲル200ｇ）にて精製して白色固体として化合物１９を2.245ｇ(87％）を得た。
【００７８】
（ｃ）２′-Ｏ-アセチル-２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-３-Ｏ-メチルチオメチル-４′-ＤＭＴ２０-ジメチルアセタール（化合物２０）の合成
前項（ｂ）で得た化合物１９の502.6mgと無水ジメチルスルホキシドの２mlとを、無水酢酸−酢酸（1.5ml-１ml）の混液に溶解し、室温で72時間放置した。ＴＬＣ（トルエン−アセトン＝９：１）で反応の終了を確認した。反応液を減圧濃縮し、得られたシロップをシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（トルエン−アセトン＝５：２、シリカゲル45ｇ）にて精製して化合物２０を427mg(87％）を得た。〔α〕_D ²⁵＝−２°（c 1, CHCl₃）。
【００７９】
（ｄ）２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-３-Ｏ-メチルチオメチル-４′-ＤＭＴ２０-ジメチルアセタール（化合物２１）の合成
前項（ｃ）で得た化合物１９の150mgを、無水メタノール3.0mlに溶解し、50℃で５時間加熱した。ＴＬＣ（トルエン−アセトン＝１：１）で脱アセチル化反応の終了を確認した。次いで反応液を減圧濃縮、乾燥して化合物２１の142.3mgを得た。
【００８０】
（ｅ）３-Ｏ-メチルチオメチル-４′-ＤＭＴ２０-ジメチルアセタール（化合物２２）の合成
前項（ｄ）で得た化合物２１の142mgを、ＴＨＦ 2.85mlに溶解し、さらに１ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液を0.285ml加え、室温にて1.5時間放置した。ＴＬＣ（クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水＝10：１：0.1）で脱シリル化反応の終了を確認した。反応液を減圧濃縮して得られたシロップを、シリカゲル−カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水＝10：１：0.1、シリカゲル14ｇ）で精製すると、化合物２２の97.2mgを得た。
【００８１】
（ｆ）３-Ｏ-メチルチオメチル-４′-ＤＭＴ〔本発明の化合物（Ib-1）〕の合成

前項（ｅ）で得た化合物２２の97.2mgを、１，４-ジオキサン0.49mlに溶解して、さらに３v/v％硫酸0.49mlを加え、攪拌の後、室温にて１時間放置した。反応液に飽和重曹水を加えてｐＨ約９にした後、クロロホルムにて抽出(１ml×５)し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。得られた有機層を減圧乾燥し、得られた残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水＝15：１：0.1、シリカゲル9.8ｇ）にて精製して化合物（Ib-1）の66.3mg（73％）を得た。〔α〕_D ²⁵＝−47°（c 1, CHCl₃）。
【００８２】
実施例７−１０
（１）実施例６（ｂ）で得た２′-Ｏ-アセチル-２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-４′-ＤＭＴ２０-ジメチルアセタール（化合物１９）を、無水酢酸−酢酸（約３：２容量比）の混液中で50℃で実施例６（ｃ）と同様にして、無水のエチルメチルスルホキシド、ｎ-ヘキシルメチルスルホキシド、シクロヘキシルメチルスルホキシドまたはフェニルメチルスルホキシドと反応させた。
【００８３】
この際、化合物１９の502.6mgを無水エチルメチルスルホキシドの３mlに反応させ、また化合物１９の374.2mgを無水ｎ-ヘキシルメチルスルホキシドの２mlに反応させ、さらに化合物１９の190.4mgを無水シクロヘキシルメチルスルホキシドの１mlに反応させた。そして、化合物１９の370.4mgを無水フェニルメチルスルホキシドの２mlと反応させた。また、用いた無水酢酸−酢酸の混液の量は約３ml〜約１mlの範囲であった。
【００８４】
反応の終了をＴＬＣで確認した後に、反応液を実施例６（ｃ）と同様に後処理した。これによって、下記の表４に要約して示される化合物として、式（VII′）の２′-Ｏ-アセチル-２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-３-Ｏ-置換チオメチル-４′-ＤＭＴ２０-ジメチルアセタールが得られた。
【００８５】

【００８６】
（２）前項(１）で得られた化合物２３〜化合物２６の各々を、実施例６(ｄ）と同様にして無水メタノール中で50℃で加熱して、脱アセチル化反応を行った。反応液を実施例６（ｄ）と同様にして後処理した。これによって、下記の表５に要約して示される化合物として式（VIII′)の２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-３-Ｏ-置換チオメチル-４′-ＤＭＴ２０-ジメチルアセタールが得られた。
【００８７】

【００８８】
（３）前項（２）で得られた化合物２７〜化合物３０の各々を、実施例６(ｅ)と同様にしてＴＨＦ中で室温で１Ｍテトラブチルアンモニウムフリオリドと反応させ、これにより脱シリル化反応を行った。ＴＬＣで反応の終了を確認した後に、反応液を実施例６（ｅ）と同様にして後処理した。
【００８９】
これによって、下記の表６に要約して示される化合物として、式（IX′）の３-Ｏ-置換チオメチル-４′-ＤＭＴ２０-ジメチルアセタールが得られた。
【００９０】

【００９１】
（４）前項（３）で得られた化合物３１〜化合物３４の各々を、アセトニトリル約0.35ml〜0.85mlに溶解し、さらに１Ｍ塩酸約1.3ml〜3.5mlを加えて攪拌後に、室温で２〜４時間放置した。加水分解により脱アセタール化反応が行われた。反応の終了をＴＬＣで確認した後に、反応液を実施例６（ｆ）と同様に後処理した。これによって、次の表７に要約して示される化合物として、式（Ib′）の３-Ｏ-置換チオメチル-４′-ＤＭＴが得られた。
【００９２】

【００９３】
実施例１１
（１）３′，４′-ジデオキシマイカミノシルタイロノライド２０-ジメチルアセタール（化合物３５）の合成

前記の式（Ｄ）で表される３，４′-ジデオキシマイカミノシルタイロノライド（３，４′-ＤＤＭＴ）塩酸塩（1.175ｇ）をクロロホルム120mlに溶解し、飽和重曹水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて脱水後、減圧濃縮、乾燥して３，４′-ＤＤＭＴ遊離塩基1.196ｇを得た。これを０．２Ｍ塩化水素−メタノール溶液20mlに溶解し、室温に1.5時間放置した。ＴＬＣ（クロロホルム− メタノール−28％アンモニア水＝10：１：0.1）で反応の終了を確認した。反応液に飽和重曹水を加え、pH＝10にした後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム120mlに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで脱水した後に、減圧濃縮、乾燥すると、化合物３５の1.198ｇを得た。
【００９４】
（２）２′-Ｏ-アセチル-３，４′-ＤＤＭＴ（化合物３６）の合成

前項（１）で得た化合物３５を無水アセトニトリル20mlに溶解し、無水酢酸0.275mlを加えて室温にて1.5時間放置した。ＴＬＣ（トルエン−アセトン＝１：１）で反応の終了を確認した。反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をトルエン120mlに溶解し、飽和重曹水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて脱水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（トルエン−アセトン＝３：２、シリカゲル55ｇ)にて精製すると化合物３６の931.2mg(78％）を得た。
【００９５】
（３）２′-Ｏ-アセチル-２３-Ｏ-メチルチオメチル-３，４′-ＤＤＭＴ２０-ジメチルアセタール（化合物３７）の合成

前項(２）で得た化合物３６の931mgと無水ジメチルスルホキシドの0.57mlを、無水酢酸−酢酸（0.43ml-0.29ml）の混液に溶解し、80℃で１時間加熱した。ＴＬＣ（トルエン−アセトン＝２：１）で反応の終了を確認した。反応液を減圧濃縮して得られたシロップをシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（トルエン−アセトン＝２：１、シリカゲル13ｇ）にて精製して化合物３７と、化合物３６のジアセチル化体（前記の式（Ｇ）の化合物）との混合物の113mgを得た。
【００９６】
上記の混合物を０．０１Ｍナトリウムメトキシド−メタノール溶液2.6mlに溶解し、室温にて20分放置した。ＴＬＣ（トルエン−アセトン＝５：２）においてジアセチル化合物の消失が認められた。その反応液に０．０１Ｍ塩化水素−メタノール溶液を加え、ｐＨ＝９にした後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム11mlに溶解後、飽和重曹水にて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて脱水した。この有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（トルエン−アセトン＝５：２、シリカゲル１０ｇ）にて精製して化合物３７の57.3mg(40％）が得られた。〔α〕_D ²⁵＝＋９°(c 1, CHCl₃)。
【００９７】
（４）２３-Ｏ-メチルチオメチル-３，４′-ＤＤＭＴ２０-ジメチルアセタール（化合物３８）の合成

前項（３）で得た化合物３８の25.5mgを、無水メタノール0.51mlに溶解し、50℃で５時間加熱した。反応液を減圧濃縮、乾燥し、化合物３８の23.4mgを得た。
【００９８】
（５）２３-Ｏ-メチルチオメチル-３，４′-ＤＤＭＴ〔本発明の化合物（II-1）〕の合成

前項（４）で得た化合物３８を、１，４-ジオキサン-３ｖ／ｖ％硫酸（１：１)0.3mlに溶解し、室温にて１時間放置した。反応液に飽和重曹水を加えてｐＨ約９にした後、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。この有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水＝15：１：0.1、シリカゲル３ｇ）にて精製して化合物（II-1）の18.6mg（83％）を得た。〔α〕_D ²⁵＝ −18°（c 1, CHCl₃）。
【００９９】

【０１００】
実施例１２−１５
（１）実施例１１（２）で得た２′-Ｏ-アセチル-３，４′-ＤＤＭＴ（化合物３６）を、無水酢酸−酢酸（約１：１容量比）の混液中で80℃で実施例１１（３）と同様にして、無水のエチルメチルスルホキシド、ｎ-ヘキシルメチルスルホキシド、シクロヘキシルメチルスルホキシドまたはフェニルメチルスルホキシドと反応させた。この際、化合物３６の218.8mgを無水エチルメチルスルホキシドの１mlに反応させ、またジクロロメタン１mlにとかした化合物３６の92.5mgを無水ｎ-ヘキシルメチルスルホキシドの0.5mlに反応させ、さらに化合物３６の116.3mgを無水シクロヘキシルメチルスルホキシドの0.63mlに反応させた。そして、ジクロロメタンにとかした化合物３６の185.0mgを無水フェニルメチルスルホキシドの１mlと反応させた。また、用いた無水酢酸−酢酸の混液の量は約0.5 ml〜約1.5mlの範囲であった。
【０１０１】
反応の終了をＴＬＣで確認した後に、反応液を実施例１１（３）と同様にして後処理した。これによって、下記の表８に要約して示される化合物として、式（XI′）の２′-Ｏ-アセチル-２３-Ｏ-（置換チオメチル）-３，４′-ＤＤＭＴ２０-ジメチルアセタールが得られた。
【０１０２】

【０１０３】
（２）前項（１）で得られた化合物３９〜化合物４２の各々を、実施例１１（４）と同様にして無水メタノール中で50℃で加熱して、脱アセチル化反応を行った。反応液を実施例１１（４）と同様にして後処理した。これによって、下記の表９に要約して示される化合物として式（XII′）の２３-Ｏ-（置換チオメチル）-３，４′-ＤＤＭＴ２０-ジメチルアセタールが得られた。
【０１０４】

【０１０５】
（３）前項（２）で得られた化合物４３または化合物４５を、アセトニトリル約0.25ml〜0.5mlに溶解し、さらに１Ｍ塩酸約１ml〜２mlを加えて室温で攪拌した。あるいは化合物４４または化合物４６を実施例１１（５）と同様にして１，４-ジオキサンに溶解し、３v/v％硫酸を加えて室温で攪拌した。得られた混合物を室温で１〜２時間放置した。加水分解により脱アセタール化反応が行われた。反応の終了をＴＬＣで確認した後に、反応液を実施例１１（５）と同様に後処理した。これによって次の表１０に要約して示される化合物として、式（II′）の２３-Ｏ-置換チオメチル-３，４′-ＤＤＭＴが得られた。
【０１０６】

[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel mycaminosyl tylonolide derivative having antibacterial activity. More specifically, the present invention relates to a novel compound such as mycaminosyl tylonolide or 4′-deoxymycaminosyl tylonolide having antibacterial activity, 3-O- (alkyl- or cycloalkyl- or phenylthiomethyl). ) Derivatives, and 23-O- (alkyl- or cycloalkyl- or phenylthiomethyl) derivatives of 3,4'-dideoxymycaminosyltylonolide.
[0002]
[Prior art]
Tylosin is a macrolide antibiotic produced by Streptomyces fragier NRRL 2702 and 2703, and has a broad antibacterial spectrum against gram-positive and gram-negative bacteria (Japanese Patent Publication No. 36-22649). Tylosin has a mycaminose bonded to the 5th position of the lactone ring, called Tylonolide, and mycinose bonded to the 23rd position of the lactone ring. (Recent Advances in Chemistry and Biochemistry of Antibiotics by H. Umezawa, 1964, 62-63, and Tetrahedron Letters, No. 34, 2339-2345 (1964) reference). Tylosin also has activity to inhibit spirochetes, protosomes, etc., and to inhibit parasites parasitizing poultry such as chickens, and is used as a feed additive because it promotes the growth of livestock. .
[0003]
Tyrosin has the following formula (A)

(In the formula, Me represents a methyl group, and the same applies hereinafter). When tylosin is hydrolyzed under mildly acidic conditions, micalose and the following formula (B)

It is known to generate desmycosin represented by:
[0004]
Furthermore, as a tylosin derivative, the following formula (C)

It is known that mycaminosyltylonolide represented by the following formula, and 4'-deoxy and 3,4'-dideoxy derivatives of mycaminosyltylonolide have antibacterial activity (Japanese Patent Laid-Open Sho-57-28100). It is also known that a 3-deoxy derivative of mycaminosyltylonolide has antibacterial activity (Japanese Patent Laid-Open No. 2-275894).
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
There is a constant need to provide new substances that are useful as pharmaceuticals or veterinary drugs having excellent antibacterial activity and excellent biological activity. In particular, there is a need to newly provide new and useful derivatives of tylosin that have been widely used as feed additives or animal drugs by chemical synthesis. There is also a need to provide new derivatives of mycaminosyltylonolides.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted various studies for the purpose of synthesizing new mycaminosyltylonolide derivatives. As part of these studies, the present inventors have developed a hydroxyl group at the 3-position of mycaminosyl tylonolide or 4'-deoxymycaminosyl tylonolide, or 3,4'-dideoxymycaminosyl tyronolide. This time, we conducted a study to introduce alkylthiomethyl, cycloalkylthiomethyl, or phenylthiomethyl groups into the 23-position hydroxyl group of the ride.
[0007]
As a result of the study, starting from mycaminosyl tylonolide by the method described below, the novel compound 3-O- (alkyl- or cycloalkyl- or phenylthiomethyl) ) We succeeded in synthesizing derivatives. It is also possible to synthesize 3-O- (alkyl- or cycloalkyl- or phenylthiomethyl) derivatives of 4'-deoxymycaminosyltylonolide starting from 4'-deoxymycaminosyltylonolide. Successful. They have also succeeded in synthesizing their 23-O- (alkyl- or cycloalkyl- or phenylthiomethyl) derivatives starting from 3,4'-dideoxymycaminosyltylonolide.
[0008]
The present inventors have succeeded in newly synthesizing mycaminosyltylonolide (hereinafter sometimes abbreviated simply as MT) and 4'-deoxymycaminosyltylonolide (hereinafter simply referred to as 4'-DMT). 3-O- (alkyl- or cycloalkyl- or phenylthiomethyl) derivatives of 3,4'-dideoxymycaminosyl tylonolide (sometimes simply abbreviated 3,4'-DDMT) 23-O- (alkyl- or cycloalkyl- or phenylthiomethyl) derivatives (which may be abbreviated as) may also exhibit antibacterial activity against certain gram-positive and gram-negative bacteria. These derivatives are recognized as useful agents, and their derivatives are also expected to have the activity of inhibiting the growth of spirochetes and protozoa and other biological activities. wear.
[0009]
Therefore, in the first present invention, the following general formula (I)

[Wherein X represents a hydroxyl group or a hydrogen atom, and R represents a group —CH₂SR¹(However, R¹Represents an alkyl group, a cycloalkyl group, or a phenyl group, and Me represents a methyl group.] The 3-O— of a mycaminosyl tylonolide or 4′-deoxymycaminosyl tylonolide represented by (Alkyl- or cycloalkyl- or phenylthiomethyl) derivatives are provided.
[0010]
The mycaminosyl tylonolide derivatives of general formula (I) according to the first invention can be two groups of derivatives respectively represented by the following formulas (Ia) and (Ib).
[0011]
(1) The following formula (Ia)

(Wherein R and Me have the same meanings as described above) 3-O- (alkyl- or cycloalkyl- or phenylthiomethyl) derivatives of mycaminosyltylonolide, ie 3-O- ( Alkyl- or cycloalkyl- or phenylthiomethyl) mycaminosyltylonolide.
[0012]
(2) The following formula (Ib)

(Wherein R and Me have the same meanings as described above) 3-O- (alkyl- or cycloalkyl- or phenylthiomethyl) derivatives of 4′-deoxymycaminosyltylonolide, ie 3 -O- (alkyl- or cycloalkyl- or phenylthiomethyl) -4'-deoxymycaminosyl tylonolide.
[0013]
Furthermore, in the second present invention, the following general formula (II)

[Wherein R is a group —CH₂SR¹(However, R¹Represents an alkyl group, a cycloalkyl group, or a phenyl group, and Me represents a methyl group.] 23-O- (alkyl-or) of 3,4'-dideoxymycaminosyltylonolide represented by Cycloalkyl- or phenylthiomethyl) derivatives are provided.
[0014]
3- or 23-O-substituted-mycaminosyltylonolide derivatives or 3-O-substituted-4'-deoxymycaminosyltylonolide derivatives of general formula (I) according to the first invention, and second The 3-O-substituent R introduced into the 23-O-substituted-3,4'-dideoxymycaminosyltylonolide derivative of the general formula (II) according to the invention, ie the group -CH₂SR¹R¹When is an alkyl group, the alkyl group is linear or branched (C₁~ C_Ten) An alkyl group, preferably (C₁~ C₆) Alkyl groups such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, n-heptyl group and n-hexyl group can be used. R¹Is a cycloalkyl group, the cycloalkyl group is (C_Three~ C₆) A cycloalkyl group, preferably (C_Four~ C₆) A cycloalkyl group such as a cyclopropyl group, a cycloheptyl group and a cyclohexyl group.
[0015]
In addition, the 3-O-substituent —CH of the derivative of the general formula (I) according to the first invention₂SR¹As well as the 23-O-substituent —CH of the derivative of general formula (II) according to the second invention₂SR¹Preferred examples of are methylthiomethyl group, ethylthiomethyl group, n-propylthiomethyl group, n-hexylthiomethyl group, cyclohexylthiomethyl group and phenylthiomethyl group.
[0016]
Preferred specific examples of the derivative of the general formula (I) according to the first present invention include the following 10 compounds.
(1) 3-O-methylthiomethylmycaminosyltylonolide [compound (Ia-1)]
(2) 3-O-ethylthiomethyl MT [compound (Ia-2)]
(3) 3-On-hexylthiomethyl MT [compound (Ia-3)]
(4) 3-O-cyclohexylthiomethyl MT [compound (Ia-4)]
(5) 3-O-phenylthiomethyl MT [compound (Ia-5)]
(6) 3-O-methylthiomethyl-4'-deoxymycaminosyltylonolide [compound (Ib-1)]
(7) 3-O-ethylthiomethyl-4'-DMT [compound (Ib-2)]
(8) 3-On-hexylthiomethyl-4'-DMT [compound (Ib-3)]
(9) 3-O-cyclohexylthiomethyl-4'-DMT [compound (Ib-4)]
(10) 3-O-phenylthiomethyl-4′-DMT [compound (Ib-5)].
[0017]
In the above, MT is an abbreviation for mycaminosyltylonolide, and 4′-DMT is an abbreviation for 4′-deoxymycaminosyltylonolide.
Furthermore, preferred specific examples of the derivative of the general formula (II) according to the second invention include the following five compounds.
(11) 23-O-methylthiomethyl-3,4'-dideoxymycaminosyltylonolide [compound (II-1)]
(12) 23-O-ethylthiomethyl-3,4′-DDMT [compound (II-2)]
(13) 23-On-Hexylthiomethyl-3,4'-DDMT [Compound (II-3)]
(14) 23-O-cyclohexylthiomethyl-3,4'-DDMT [compound (II-4)]
(15) 23-O-phenylthiomethyl-3,4′-DDMT [compound (II-5)].
[0018]
In the above, 3,4'-DDMT is an abbreviation for 3,4'-dideoxymycaminosyltylonolide.
Next, 10 compounds of the specific examples of the derivatives of the general formula (I) according to the first invention and 5 compounds of the specific examples of the derivatives of the general formula (II) according to the second invention are treated with antibacterial agents. Activity was tested.
[0019]
For this test, the minimum inhibitory concentration (MIC, mcg / ml) of these 15 compounds for various bacteria was measured by a standard multiple dilution method. The medium used was a nutrient agar medium, and the MIC was evaluated after culturing at 37 ° C. for 18 hours. The results obtained are summarized in the following Table 1, Table 2 and Table 3. For comparison, mycaminosyltylonolide (abbreviation: MT) and 4'-deoxymycaminosyltylonolide (abbreviation: 4'-DMT) and 3,4'-dideoxymycaminosyltylonolide (abbreviation: The MIC (mcg / ml) measured in the same manner for 3,4'-DDMT) is also shown in Table 1, Table 2 or Table 3 below.
[0020]

[0021]

[0022]

[0023]

[0024]

[0025]

[0026]
Next, the derivative of the general formula (I) according to the first invention, ie, 3-O-substituted-mycaminosyltylonolide or 3-O-substituted-4′-deoxymycaminosyltylonolide A manufacturing method will be described. The derivative of the general formula (I) can be produced by a six-step method comprising the following steps (a) to (f).
[0027]
Step (a): When the mycaminosyl tylonolide of the above formula (C) is dissolved in methanol containing hydrogen chloride, and the solution is allowed to stand at room temperature for 30 minutes, the 20-position aldehyde group is protected with dimethyl acetal and the mycamino Siltylonolide 20-dimethylacetal is produced (see JP-A-57-28100). If 4'-deoxymycaminosyl tylonolide is used instead of mycaminosyl tylonolide, the corresponding 20-dimethylacetal is produced.
[0028]
The following general formula (III)

When a reaction solution containing MT 20-dimethylacetal or 4′-DMT 20-dimethylacetal represented by the formula (wherein X is a hydroxyl group or a hydrogen atom) is distilled to dryness under reduced pressure, a solid residue is obtained. Thus, MT or 4'-DMT 20-dimethylacetal of the above formula (III) can be prepared.
[0029]
In the step (a), the 2′-position and 4′-position hydroxyl groups of MT of formula (III) or 4′-DMT 20-dimethylacetal (when the raw material is MT), or the 4′-position hydroxyl groups (raw material 4 To selectively protect only the ′ -DMT) with an acetyl group (abbreviated as Ac), the compound of formula (III) is reacted with acetic anhydride in anhydrous acetonitrile at room temperature. This reaction results in the following formula (IV)

(Wherein Ac is an acetyl group and X ′ is an acetoxy group or a hydrogen atom) 2 ′, 4′-di-O-acetyl MT 20-dimethylacetal or 2′-O-acetyl- 4'-DMT 20-dimethylacetal is produced.
[0030]
The reaction solution containing the compound of formula (IV) is concentrated under reduced pressure. The obtained residue is dissolved in toluene, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, dehydrated, and further concentrated to dryness under reduced pressure to obtain the compound of formula (IV) as a solid.
[0031]
Step (b): In order to selectively protect the hydroxyl group at position 23 of the compound of formula (IV) with a t-butyldimethylsilyl group (abbreviated as TBS), the compound of formula (IV) is treated with anhydrous dimethylformamide ( In DMF) in the presence of imidazole with t-butyldimethylsilyl chloride at room temperature. By this reaction, the following formula (V)

(Wherein Ac and X ′ have the same meaning as described above, and TBS is a t-butyldimethylsilyl group) 2 ′, 4′-di-O-acetyl-23-Ot-butyl Dimethylsilyl MT 20-dimethylacetal or 2'-O-acetyl-23-Ot-butyldimethylsilyl-4'-DMT 20-dimethylacetal is produced.
[0032]
The reaction solution is concentrated, the residue is dissolved in toluene, and the compound of formula (V) is purified by silica gel-column chromatography to obtain the compound of formula (V) as a solid.
[0033]
Step (c): A hydroxyl group at the 3-position of the compound of formula (V) is substituted with the formula —CH₂SR¹(However, R¹In the mixed solution of acetic anhydride-acetic acid at a temperature of 50 ° C. or in the vicinity thereof with respect to the compound of formula (V)

(Wherein R¹Is reacted with an alkyl-, cycloalkyl- or phenylmethylsulfoxide represented by an alkyl group, a cycloalkyl group or a phenyl group in an amount of about 40 to 50 molar equivalents. As a result, the following formula (VII)

(Where Ac, X ′, TBS and R¹2 ′, 4′-di-O-acetyl-23-Ot-butyldimethylsilyl-3-O- (alkyl- or cycloalkyl- or phenylthiomethyl) ) MT 20-dimethylacetal or 2'-O-acetyl-23-Ot-butyldimethylsilyl-3-O- (alkyl- or cycloalkyl- or phenylthiomethyl) -4'-DMT 20-dimethylacetal Generated.
[0034]
The reaction solution containing the compound of formula (VII) is concentrated under reduced pressure. The resulting syrupy substance is purified by silica gel column chromatography to obtain the compound of formula (VII) as a solid.
[0035]
Step (d): In order to remove the O-acetyl group from the compound of formula (VII), the compound of formula (VII) is heated in anhydrous methanol at a temperature of 50 ° C. or higher. As a result, a deacetylation reaction occurs, and the following formula (VIII)

(Wherein X represents a hydroxyl group or a hydrogen atom, R¹And TBS have the same meaning as described above) 23-Ot-butyldimethylsilyl-3-O- (alkyl- or cycloalkyl- or phenylthiomethyl) MT 20-dimethylacetal or 23-O -t-Butyldimethylsilyl-3-O- (alkyl- or cycloalkyl- or phenylthiomethyl) -4'-DMT 20-dimethylacetal is produced. When the reaction solution containing the compound of formula (VIII) is concentrated, the compound of formula (VIII) is obtained as a residue.
[0036]
Step (e): To remove the TBS group at position 23 from the compound of formula (VIII), the compound of formula (VIII) is treated with tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran (THF) at room temperature. As a result, the following formula (IX)

(Where X and R¹Is the same as defined above) 3-O- (alkyl- or cycloalkyl- or phenylthiomethyl) MT or -4'-DMT 20-dimethylacetal.
[0037]
The reaction mixture containing the compound of formula (IX) is concentrated under reduced pressure. The resulting syrupy material is purified by silica gel-column chromatography to isolate the compound of formula (IX).
[0038]
Step (f): In order to remove the dimethylacetal group at position 20 as a protecting group for the aldehyde group from the compound of formula (IX), the compound of formula (IX) is dissolved in 1,4-dioxane in a low concentration of sulfuric acid. Or at room temperature in acetonitrile in the presence of low concentrations of hydrochloric acid. Thereby, the MT derivative or 4′-DMT derivative of the general formula (I), which is the target product, is produced. The reaction solution containing the compound of formula (I) is made slightly alkaline with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then extracted with chloroform. The chloroform extract is dehydrated and further concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (eluted with chloroform-methanol-28% aqueous ammonia, 15: 1: 0.1) to give the compound of formula (I).
[0039]
Furthermore, a method for producing a derivative of the general formula (II) according to the second present invention, that is, 23-O-substituted-3,4'-dideoxymycaminosyltylonolide will be described. The derivative of the general formula (II) can be produced by a method comprising the following steps (1) to (4).
[0040]
Step (1): Formula (D)

(Wherein Me represents a methyl group) 3,4'-dideoxymycaminosyl tylonolide (hereinafter sometimes abbreviated as 3,4'-DDMT) is dissolved in methanol containing hydrogen chloride. When the solution is allowed to stand at room temperature for 30 minutes, 3,4′-dideoxymicaminosyltylonolide 20-dimethylacetal in which the aldehyde group at position 20 is protected with dimethylacetal is produced.
[0041]
The following formula (E) generated in this way

When the reaction solution containing 3,4′-DDMT 20-dimethylacetal represented by the formula (2) is distilled to dryness under reduced pressure, a solid residue is obtained, and thus 3,4′-DDMT 20-dimethyl of formula (E) is obtained. Acetal can be prepared.
[0042]
In the step (1), only the 2′-position hydroxyl group of the 3,4′-DDMT 20-dimethylacetal of the formula (E) is selectively protected with an acetyl group (abbreviated as Ac). ) Is reacted with acetic anhydride in anhydrous acetonitrile at room temperature. By this reaction, the following formula (F)

(Wherein Ac is an acetyl group) 2'-O-acetyl-3,4'-DDMT 20-dimethylacetal is produced.
[0043]
The reaction solution containing the compound of formula (F) is concentrated under reduced pressure. The obtained residue is dissolved in toluene, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, dehydrated, further concentrated to dryness under reduced pressure, and further purified by silica gel column chromatography as necessary to obtain a compound of formula (F). Is obtained as a solid.
[0044]
Step (2): The compound of formula (F) is substituted with the formula —CH at the 23-position hydroxyl group.₂SR¹(However, R¹In the mixed solution of acetic anhydride and acetic acid at room temperature in the mixture of the compound of formula (F)

(Wherein R¹Is reacted with an alkyl-, cycloalkyl- or phenylmethylsulfoxide represented by an alkyl group, a cycloalkyl group or a phenyl group in an amount of about 40 to 50 molar equivalents. As a result, the following formula (XI)

Where Ac and R¹2′-O-acetyl-23-O- (alkyl- or cycloalkyl- or phenylthiomethyl) -3,4′-DDMT 20-dimethylacetal represented by .
[0045]
At this time, the 23-position hydroxyl group of the compound of the formula (F) is also acetylated, ie, the following formula (G)

(Wherein Ac is an acetyl group) 23,2'-di-O-acetyl-3,4'-DDMT 20-dimethylacetal represented by the formula is by-produced. When this compound of formula (G) is treated with sodium methoxide in methanol, its 23-position acetyl group can be eliminated and the compound of formula (F) can be regenerated.
[0046]
In the step (2), the reaction liquid obtained when the compound of formula (F) is reacted with the substituted methyl sulfoxide of formula (X) as described above is the main product of formula (XI) and the formula (G And diacetylated by-products. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting syrup was subjected to silica gel column chromatography (eluted with toluene-acetone, 2: 1) to obtain a compound of formula (XI) and a compound of formula (G). A mixture is obtained. When this mixture is reacted with 0.01 M sodium methoxide-methanol solution at room temperature, elimination of the 23-O-acetyl group of the compound of formula (G) occurs, and the compound of formula (XI) and formula (F) A reaction solution containing the compound is formed. The reaction solution is adjusted to be slightly alkaline by adding 0.01 M hydrogen chloride-methanol solution and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is dissolved in chloroform, and the solution is washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dehydrated, and further concentrated under reduced pressure. The resulting residue is subjected to silica gel column chromatography (eluted with toluene-acetone, 5: 2) to isolate the compound of formula (XI) and 2′-O-acetyl-3 of formula (F). 4,4'-DDMT 20-dimethylacetal can be recovered.
[0047]
Step (3): When the compound of formula (XI) obtained in step (2) is treated in methanol with heating, for example at a temperature of 50 ° C. or higher, 2′-O of the compound of formula (XI) -The acetyl group is eliminated. As a result, the following formula (XII)

Where Ac and R¹23-O- (alkyl- or cycloalkyl- or phenylthiomethyl) -3,4'-DDMT 20-dimethylacetal is produced.
[0048]
The resulting reaction solution containing the compound of formula (XII) is concentrated to dryness under reduced pressure to obtain the compound of formula (XII).
[0049]
Step (4): In order to regenerate the aldehyde group by removing the dimethylacetal group at position 20 from the compound of the formula (XII), the compound of the formula (XII) is diluted with 1,4-dioxane with a low concentration of sulfuric acid. Alternatively, it is hydrolyzed with 1M hydrochloric acid in acetonitrile at room temperature. As a result, the general product (II)

(Wherein R¹23-O- (alkyl- or cycloalkyl- or phenylthiomethyl) -3,4'-DDMT is produced. ◎ The reaction solution containing the compound of formula (II) thus produced is adjusted to slightly alkaline with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with chloroform. The chloroform extract containing the compound of formula (II) is dehydrated and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is subjected to silica gel column chromatography (eluted with chloroform-methanol-28% aqueous ammonia, 15: 1: 0.1) to collect the compound of formula (II).
[0050]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Next, examples of the preparation of the compound of formula (I) according to the first invention according to Examples 1 to 10 described later, and examples of the preparation of the compound of formula (II) according to the second invention according to Example 11 described later It demonstrates concretely by ~ 15. However, the present invention is not limited only to these examples.
[0051]
Example 1
(A) Synthesis of 2 ′, 4′-di-O-acetyl MT 20-dimethylacetal (Compound 1)

Mycaminosyltylonolide (MT) 20-dimethylacetal (2.183 g, 3.38 mmol) is dissolved in 40 ml of anhydrous acetonitrile, 0.96 ml of acetic anhydride (10.14 mmol, 3 mol eq.) Is added, and room temperature for O-acetylation is added. For 1.5 hours. After completion of the reaction, the solvent was concentrated under reduced pressure from the reaction solution, and the resulting residue was dissolved in 200 ml of toluene and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The toluene solution was dehydrated with anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and dried to obtain 2.576 g of the title compound 1 as a pale yellow solid.
[0052]
(B) Synthesis of 2 ', 4'-di-O-acetyl-23-Ot-butyldimethylsilyl-MT 20-dimethylacetal (compound 2)

Compound 1 obtained in the previous item (a) is dissolved in 40 ml of anhydrous DMF, 690.6 mg of imidazole and 765.7 mg of t-butyldimethylsilyl chloride are added, and the mixture is allowed to stand at room temperature for 5 hours for 23-Ot-butyldimethylsilylation. did.
[0053]
After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with toluene-ethyl acetate = 2: 1, silica gel 250 g, φ = 3.4 cm × 70 cm) to give 2.236 g (78% of the title compound 2 as a white solid). )
[0054]
(C) Synthesis of 2 ', 4'-di-O-acetyl-23-Ot-butyldimethylsilyl-3-O-methylthiomethyl-MT 20-dimethylacetal (compound 3)

Compound 2 (35.0 mg) obtained in the previous item (b) was dissolved in a mixed solution of acetic anhydride-acetic acid (0.12 ml-0.08 ml), and 0.16 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide was added and dissolved. When the obtained mixture was allowed to stand at room temperature for 72 hours, 3-O-methylthiomethylation reaction occurred. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The obtained syrup was purified by silica gel column chromatography (eluted with toluene-acetone = 9: 1, silica gel 6.0 g) to obtain 26.3 mg (70%) of compound 3. [Α]_D ^{twenty five} −22 ° (c 1, CHCl_Three).
[0055]
(D) Synthesis of 23-Ot-butyldimethylsilyl-3-O-methylthiomethyl-MT 20-dimethylacetal (compound 4)

Compound 3 obtained in the above item (c) was dissolved in 1.26 ml of anhydrous methanol and heated at 50 ° C. for 7 hours. A deacetylation reaction occurred. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure and dried to obtain 192.7 mg of the title compound 4.
[0056]
(E) Synthesis of 3-O-methylthiomethyl-MT 20-dimethylacetal (compound 5)

Compound 4 (192 mg) obtained in the preceding item (d) was dissolved in 1.14 ml of tetrahydrofuran (THF), 0.114 ml of 1M tetrabutylammonium fluoride THF solution was further added, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 1 hour. The completion of the reaction was confirmed by TLC (chloroform-methanol-28% aqueous ammonia = 10: 1: 0.1). Thereafter, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The obtained syrup was purified by silica gel column chromatography (eluted with chloroform-methanol-28% aqueous ammonia = 10: 1: 0.1, silica gel 6.0 g) to obtain 47.0 mg of the title compound 5.
[0057]
(F) Synthesis of 3-O-methylthiomethyl-MT [the compound of the present invention (Ia-1)]

47 mg of the compound 5 obtained in the preceding item (e) was dissolved in 0.24 ml of 1,4-dioxane, 0.24 ml of 3v / v% sulfuric acid was further added, and the mixture was stirred and allowed to stand at room temperature for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution to adjust the pH to about 9, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform extract was dehydrated with anhydrous sodium sulfate. The obtained organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with chloroform-methanol-28% aqueous ammonia = 15: 1: 0.1, silica gel 4.8 g) to give the title compound (Ia-1 39.7 mg (96%) was obtained. [Α]_D ^{twenty five}= -45 ° (c 1, CHCl_Three).
[0058]

[0059]
Example 2
(1) Synthesis of 2 ′, 4′-di-O-acetyl-23-Ot-butyldimethylsilyl-3-O-ethylthiomethyl-MT 20-dimethylacetal (Compound 6)
Compound 2 obtained in Example 1 (b), ie 2 ', 4'-di-O-acetyl-23-Ot-butyldimethylsilyl-MT 20-dimethylacetal of formula (V-1) (451.9 mg ) And anhydrous ethyl methyl sulfoxide (2 ml) were dissolved in a mixed solution of acetic anhydride-acetic acid (1.5 ml-1 ml) and heated at 50 ° C. for 3.5 hours. After confirming the completion of the reaction, the reaction solution was concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (toluene-ethyl acetate = 2: 1, silica gel 112.5 g) to obtain compound 6 (342.2 mg, 70%). [Α]_D ^{twenty three} -23 ° (c 1, CHCl_Three).
[0060]
(2) Synthesis of 23-Ot-butyldimethylsilyl-3-O-ethylthiomethyl-MT 20-dimethylacetal (Compound 7)
Compound 6 (207.6 mg) obtained in the above item (1) was dissolved in 4 ml of anhydrous methanol and heated at 50 ° C. for 7 hours. After confirming the completion of the deacetylation reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure and dried to obtain 192.7 mg of Compound 7.
[0061]
(3) Synthesis of 3-O-ethylthiomethyl-MT 20-dimethylacetal (Compound 8)
192 mg of the compound 7 obtained in the preceding item (2) was dissolved in 3.39 ml of THF, 0.464 ml of 1M tetrabutylammonium fluoride THF solution was further added, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 30 minutes. The completion of the reaction was confirmed by TLC (chloroform-methanol-28% aqueous ammonia = 10: 1: 0.1). Thereafter, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel-column chromatography (chloroform-methanol-28% aqueous ammonia = 15: 1: 0.1, silica gel 28.5 g) to obtain 127.6 mg of the title compound 8.
[0062]
(4) Synthesis of 3-O-ethylthiomethyl-MT [the compound of the present invention (Ia-2)]
127 mg of the compound 8 obtained in the previous item (3) was dissolved in 0.6 ml of acetonitrile, and 2.54 ml of 0.1M hydrochloric acid was further added, and after stirring, the mixture was allowed to stand at room temperature for 2 hours. The completion of the deacetalization reaction was confirmed by TLC (chloroform-methanol-28% aqueous ammonia = 10: 1: 0.1). Next, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution to adjust the pH to about 9, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dehydrated with anhydrous sodium sulfate, and the organic layer was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform-methanol-28% aqueous ammonia = 15: 1: 0.1, silica gel (Wakogel C-300) 14 g) to give the title compound (Ia-2) (75.5 mg, 63% ) [Α]_D ^{twenty one}= -34 ° (c 1, CHCl_Three). Further, 9.8 mg (8%) of Compound 8 and 16.9 mg (15%) of MT were recovered.
[0063]
Example 3
(1) Synthesis of 2 ′, 4′-di-O-acetyl-23-Ot-butyldimethylsilyl-3-On-hexylthiomethyl-MT 20-dimethylacetal (Compound 9)
370 mg of Compound 2 obtained in Example 1 (b) and n-hexylmethyl sulfoxide anhydride (2 ml) were dissolved in a mixed solution of acetic anhydride-acetic acid (1.02 ml-0.68 ml) and heated at 50 ° C. for 4.5 hours. . After confirming the completion of the reaction by TLC (toluene-ethyl acetate = 2: 1), the reaction solution was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (toluene-ethyl acetate = 2: 1, silica gel 74.0 g) to obtain 499.7 mg of the title compound 9 as a yellow syrup.
[0064]
(2) Synthesis of 23-Ot-butyldimethylsilyl-3-On-hexylthiomethyl-MT20-dimethylacetal (Compound 10)
To 499 mg of the compound 9 obtained in the previous item (1), 8 ml of anhydrous methanol was added and heated at 50 ° C. for 7 hours. After confirming the completion of the deacetylation reaction by TLC (toluene-ethyl acetate = 1: 1), the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The resulting syrupy residue was purified by silica gel column chromatography (toluene-ethyl acetate = 1: 1; 250 ml-chloroform-methanol-28% aqueous ammonia = 15: 1: 0.1, silica gel 75 g) to give compound 10 (217.8 mg, 60%) was obtained. [Α]_D ^{twenty four}= -28 ° (c 1, CHCl_Three).
[0065]
(3) Synthesis of 3-On-hexylthiomethyl-MT 20-dimethyldiacetal (Compound 11)
219 mg of the compound 10 obtained in the preceding item (2) was dissolved in 3.94 ml of THF, 0.438 ml of 1M tetrabutylammonium fluoride THF solution was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 1.5 hours. The completion of the desilylation reaction was confirmed by TLC (chloroform-methanol-28% aqueous ammonia = 15: 1: 0.1). Thereafter, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol-28% aqueous ammonia = 15: 1: 0.1, silica gel 17.6 g) to obtain 184.5 mg of compound 11.
[0066]
(4) Synthesis of 3-On-hexylthiomethyl-MT [the compound of the present invention (Ia-3)]
184 mg of the compound 11 obtained in the preceding item (3) was dissolved in 0.9 ml of acetonitrile, further 4 ml of 0.1M hydrochloric acid was added, and after stirring, left at room temperature for 2 hours (pH = 1). Saturated aqueous sodium bicarbonate was added to the reaction solution to adjust the pH to about 9, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dehydrated with anhydrous sodium sulfate, and the organic layer was dried under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform-methanol-28% aqueous ammonia = 15: 1: 0.1, silica gel (Wakogel C-300) 34 g). The title compound (Ia-3) (115.8 mg, 64%) was obtained. [Α]_D ^{twenty four}= -36 ° (c 1, CHCl_Three).
[0067]
Also, 8.7 mg of a mixture of Compound 11 and Compound (Ia-3) and 11.2 mg (8%) of MT were recovered.
[0068]
Example 4
(1) Synthesis of 2 ′, 4′-di-O-acetyl-23-Ot-butyldimethylsilyl-3-O-cyclohexylthiomethyl-MT 20-dimethylacetal (compound 12)
327.1 mg of compound 2 obtained in Example 1 (b) and cyclohexylmethyl sulfoxide (2 ml) were dissolved in a mixed solution of acetic anhydride-acetic acid (1.02 ml-0.68 ml) and heated at 50 ° C. for 4 hours. . After confirming the completion of the reaction by TLC (toluene-acetone = 5: 2), the reaction solution was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (toluene-ethyl acetate = 2: 1, silica gel 132 g) to obtain a solid (275.9 mg) containing Compound 12. Further, this was purified by silica gel-column chromatography (toluene-ethyl acetate = 1: 1, silica gel 27 g) to obtain compound 12 (215.1 mg, 57%). [Α]_D ^{twenty one}= -23 ° (c 1, CHCl_Three).
[0069]
(2) Synthesis of 23-Ot-butyldimethylsilyl-3-O-cyclohexylthiomethyl-MT 20-dimethylacetal (compound 13)
156.1 mg of the compound 12 obtained in the previous item (1) was dissolved in 3 ml of anhydrous methanol and heated at 50 ° C. for 7 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and dried to obtain 149.3 mg of Compound 13.
[0070]
(3) Synthesis of 3-O-cyclohexylthiomethyl-MT 20-dimethyldiacetal (compound 14)
149 mg of the compound 13 obtained in the previous item (2) was dissolved in 2.95 ml of THF, 0.0486 ml of 1M tetrabutylammonium fluoride in THF was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 1.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol-28% aqueous ammonia = 15: 1: 0.1, silica gel 18 g) to obtain 115.0 mg of compound 14.
[0071]
(4) Synthesis of 3-O-cyclohexylthiomethyl-MT [compound of the present invention (Ia-4)]
115 mg of the compound 14 obtained in the preceding item (3) was dissolved in 0.58 ml of acetonitrile, further 2.3 ml of 0.1M hydrochloric acid was added, and after stirring, the mixture was allowed to stand at room temperature for 3 hours. Saturated aqueous sodium bicarbonate was added to the reaction solution to adjust the pH to about 9, followed by extraction with chloroform (1 ml × 5), and the organic layer was dehydrated with anhydrous sodium sulfate. The organic layer was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol-28% aqueous ammonia = 15: 1: 0.1, silica gel (Wakogel C-300) 18 g) to obtain compound (Ia-4) (84.3 mg, 73%). [Α]_D ^{twenty one}= -35 ° (c 1, CHCl_Three).
[0072]
Example 5
(1) Synthesis of 2 ′, 4′-di-O-acetyl-23-Ot-butyldimethylsilyl-3-O-phenylthiomethyl-MT 20-dimethylacetal (Compound 15)
187.3 mg of Compound 2 obtained in Example 1 (b) and phenylmethyl sulfoxide anhydride (1 ml) were dissolved in a mixed solution of acetic anhydride-acetic acid (0.51 ml-0.34 ml) and heated at 50 ° C. for 26.5 hours. . After confirming the completion of the reaction by TLC (toluene-ethyl acetate = 1: 1), the reaction solution was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (toluene-ethyl acetate = 3: 2, silica gel 27.0 g) to obtain 188.0 mg of a mixture containing Compound 15. Further, this was purified by silica gel-column chromatography (toluene-ethyl acetate = 5: 2, silica gel 27.0 g) to obtain 76.3 mg (38%) of Compound 15. [Α]_D ^{twenty three}= -40 ° (c 1, CHCl_Three).
[0073]
(2) Synthesis of 23-Ot-butyldimethylsilyl-3-O-phenylthiomethyl-MT 20-dimethylacetal (Compound 16)
241.4 mg of the compound 15 obtained in the preceding item (1) was dissolved in 4.8 ml of anhydrous methanol and left in an oil bath at 50 ° C. for 7 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and dried to obtain 221.8 mg of Compound 16.
[0074]
(3) Synthesis of 3-O-phenylthiomethyl-MT 20-dimethyldiacetal (compound 17)
221 mg of the compound 16 obtained in the preceding item (2) was dissolved in 4.4 ml of THF, 0.145 ml of 1M tetrabutylammonium fluoride THF solution was further added, and left at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol-28% aqueous ammonia = 15: 1: 0.1, silica gel 40 g) to obtain 140.3 mg of compound 16.
[0075]
(4) Synthesis of 3-O-phenylthiomethyl-MT [the compound of the present invention (Ia-5)]
140 mg of the compound 17 obtained in the preceding item (3) was dissolved in 0.7 ml of acetonitrile, and further 2.8 ml of 0.1 M hydrochloric acid was added, and after stirring, the mixture was allowed to stand at room temperature for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 7 ml of chloroform and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The organic layer was dehydrated with anhydrous sodium sulfate and dried under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform-methanol-28% aqueous ammonia = 15: 1: 0.1, silica gel (Wakogel C-300) 21 g). To obtain 112.3 mg (85%) of the compound (Ia-5). [Α]_D ^{twenty one}= -59 ° (c 1, CHCl_Three).
[0076]
Example 6
(A) Synthesis of 2'-O-acetyl-4'-deoxymycaminosyltylonolide 20-dimethylacetal (Compound 18)
4'-Deoxymycaminosyl tylonolide (4'-DMT) 20-dimethylacetal (2.043 g, 3.25 mmol) is dissolved in 40 ml of anhydrous acetonitrile, and 0.67 ml (10.14 mmol) of acetic anhydride is added at room temperature. Stir for 1.5 hours. After 1.5 hours, the completion of the reaction was confirmed by TLC (toluene-acetone = 1: 1), and then the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 80 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with chloroform. The chloroform extract was dehydrated with sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and dried to obtain 2.546 g of Compound 18 as a yellowish white solid.
[0077]
(b) Synthesis of 2'-O-acetyl-23-Ot-butyldimethylsilyl-4'-DMT 20-dimethylacetal (Compound 19)
2.54 g of the compound 18 obtained in the previous item (a) was dissolved in 40 ml of anhydrous DMF, 433 mg of imidazole and 720.3 mg of t-butyldimethylsilyl chloride were added, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (toluene-acetone = 5: 2, silica gel 200 g) to obtain 2.245 g (87%) of compound 19 as a white solid.
[0078]
(C) Synthesis of 2'-O-acetyl-23-Ot-butyldimethylsilyl-3-O-methylthiomethyl-4'-DMT 20-dimethylacetal (Compound 20)
502.6 mg of the compound 19 obtained in the previous item (b) and 2 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide were dissolved in a mixed solution of acetic anhydride-acetic acid (1.5 ml-1 ml) and left at room temperature for 72 hours. The completion of the reaction was confirmed by TLC (toluene-acetone = 9: 1). The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting syrup was purified by silica gel-column chromatography (toluene-acetone = 5: 2, silica gel 45 g) to obtain 427 mg (87%) of Compound 20. [Α]_D ^{twenty five}= -2 ° (c 1, CHCl_Three).
[0079]
(D) Synthesis of 23-Ot-butyldimethylsilyl-3-O-methylthiomethyl-4'-DMT 20-dimethylacetal (Compound 21)
150 mg of the compound 19 obtained in the preceding item (c) was dissolved in 3.0 ml of anhydrous methanol and heated at 50 ° C. for 5 hours. The completion of the deacetylation reaction was confirmed by TLC (toluene-acetone = 1: 1). The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure and dried to obtain 142.3 mg of compound 21.
[0080]
(E) Synthesis of 3-O-methylthiomethyl-4'-DMT 20-dimethylacetal (Compound 22)
142 mg of compound 21 obtained in the previous item (d) was dissolved in 2.85 ml of THF, 0.285 ml of 1M tetrabutylammonium fluoride in THF was further added, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 1.5 hours. The completion of the desilylation reaction was confirmed by TLC (chloroform-methanol-28% aqueous ammonia = 10: 1: 0.1). The syrup obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol-28% aqueous ammonia = 10: 1: 0.1, silica gel 14 g) to obtain 97.2 mg of compound 22. It was.
[0081]
(F) Synthesis of 3-O-methylthiomethyl-4′-DMT [compound (Ib-1) of the present invention]

97.2 mg of the compound 22 obtained in the preceding item (e) was dissolved in 0.49 ml of 1,4-dioxane, 0.49 ml of 3 v / v% sulfuric acid was further added, and after stirring, the mixture was left at room temperature for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution to adjust the pH to about 9, followed by extraction with chloroform (1 ml × 5), and the organic layer was dehydrated with anhydrous sodium sulfate. The obtained organic layer was dried under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol-28% aqueous ammonia = 15: 1: 0.1, silica gel 9.8 g) to give compound (Ib-1 Of 66.3 mg (73%). [Α]_D ^{twenty five}= -47 ° (c 1, CHCl_Three).
[0082]
Example 7-10
(1) 2'-O-acetyl-23-Ot-butyldimethylsilyl-4'-DMT 20-dimethylacetal (Compound 19) obtained in Example 6 (b) was converted into acetic anhydride-acetic acid (about 3 : 2 volume ratio) at 50 ° C. in the same manner as in Example 6 (c), and reacted with anhydrous ethyl methyl sulfoxide, n-hexyl methyl sulfoxide, cyclohexyl methyl sulfoxide or phenylmethyl sulfoxide.
[0083]
At this time, 502.6 mg of compound 19 was reacted with 3 ml of anhydrous ethyl methyl sulfoxide, 374.2 mg of compound 19 was reacted with 2 ml of anhydrous n-hexyl methyl sulfoxide, and 190.4 mg of compound 19 was further reacted with anhydrous cyclohexyl methyl sulfoxide. Reacted with 1 ml of the dough. 370.4 mg of compound 19 was then reacted with 2 ml of anhydrous phenylmethylsulfoxide. The amount of acetic anhydride-acetic acid mixture used was in the range of about 3 ml to about 1 ml.
[0084]
After confirming the completion of the reaction by TLC, the reaction solution was worked up in the same manner as in Example 6 (c). This gives the compounds summarized in Table 4 below as 2′-O-acetyl-23-Ot-butyldimethylsilyl-3-O-substituted thiomethyl-4′-DMT of the formula (VII ′) 20-dimethylacetal was obtained.
[0085]

[0086]
(2) Each of Compound 23 to Compound 26 obtained in (1) above was heated in anhydrous methanol at 50 ° C. in the same manner as in Example 6 (d) to carry out a deacetylation reaction. The reaction solution was worked up as in Example 6 (d). This gave 23-Ot-butyldimethylsilyl-3-O-substituted thiomethyl-4'-DMT 20-dimethylacetal of the formula (VIII ') as the compound summarized in Table 5 below. .
[0087]

[0088]
(3) Each of compound 27 to compound 30 obtained in (2) above is reacted with 1M tetrabutylammonium fluoride in THF at room temperature in the same manner as in Example 6 (e), thereby desilylating. Reaction was performed. After confirming the completion of the reaction by TLC, the reaction solution was worked up in the same manner as in Example 6 (e).
[0089]
This gave 3-O-substituted thiomethyl-4′-DMT 20-dimethylacetal of formula (IX ′) as the compound summarized in Table 6 below.
[0090]

[0091]
(4) Each of the compounds 31 to 34 obtained in (3) above is dissolved in about 0.35 ml to 0.85 ml of acetonitrile, and about 1.3 ml to 3.5 ml of 1M hydrochloric acid is further added and stirred. Left for 4 hours. The deacetalization reaction was performed by hydrolysis. After confirming the completion of the reaction by TLC, the reaction solution was worked up in the same manner as in Example 6 (f). This gave 3-O-substituted thiomethyl-4′-DMT of formula (Ib ′) as the compound summarized in Table 7 below.
[0092]

[0093]
Example 11
(1) Synthesis of 3 ′, 4′-dideoxymycaminosyltylonolide 20-dimethylacetal (Compound 35)

The 3,4'-dideoxymycaminosyl tylonolide (3,4'-DDMT) hydrochloride (1.175 g) represented by the above formula (D) is dissolved in 120 ml of chloroform, and saturated sodium bicarbonate water is used. Washed. The organic layer was dehydrated with anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and dried to obtain 1.196 g of 3,4'-DDMT free base. This was dissolved in 20 ml of 0.2M hydrogen chloride-methanol solution and left at room temperature for 1.5 hours. The completion of the reaction was confirmed by TLC (chloroform-methanol-28% aqueous ammonia = 10: 1: 0.1). Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture to adjust to pH = 10, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 120 ml of chloroform and washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine. The chloroform layer was dehydrated with anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and dried to obtain 1.198 g of compound 35.
[0094]
(2) Synthesis of 2'-O-acetyl-3,4'-DDMT (Compound 36)

Compound 35 obtained in (1) above was dissolved in 20 ml of anhydrous acetonitrile, 0.275 ml of acetic anhydride was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 1.5 hours. The completion of the reaction was confirmed by TLC (toluene-acetone = 1: 1). The reaction solution was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 120 ml of toluene and washed with saturated sodium bicarbonate water. The organic layer was dehydrated with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (toluene-acetone = 3: 2, silica gel 55 g) to obtain 931.2 mg (78% )
[0095]
(3) Synthesis of 2'-O-acetyl-23-O-methylthiomethyl-3,4'-DDMT 20-dimethylacetal (Compound 37)

931 mg of compound 36 obtained in the previous item (2) and 0.57 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide were dissolved in a mixed solution of acetic anhydride-acetic acid (0.43 ml-0.29 ml) and heated at 80 ° C. for 1 hour. The completion of the reaction was confirmed by TLC (toluene-acetone = 2: 1). The syrup obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (toluene-acetone = 2: 1, silica gel 13 g) to obtain compound 37 and a diacetylated compound 36 (formula (G 113 mg of a mixture of
[0096]
The above mixture was dissolved in 2.6 ml of 0.01M sodium methoxide-methanol solution and allowed to stand at room temperature for 20 minutes. The disappearance of the diacetyl compound was observed in TLC (toluene-acetone = 5: 2). A 0.01M hydrogen chloride-methanol solution was added to the reaction solution to adjust pH = 9, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 11 ml of chloroform, washed with saturated sodium bicarbonate water, and the organic layer was dehydrated with anhydrous sodium sulfate. The organic layer was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (toluene-acetone = 5: 2, silica gel 10 g) to obtain 57.3 mg (40%) of Compound 37. [Α]_D ^{twenty five}= + 9 ° (c 1, CHCl_Three).
[0097]
(4) Synthesis of 23-O-methylthiomethyl-3,4′-DDMT 20-dimethylacetal (Compound 38)

25.5 mg of the compound 38 obtained in the previous item (3) was dissolved in 0.51 ml of anhydrous methanol and heated at 50 ° C. for 5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and dried to obtain 23.4 mg of compound 38.
[0098]
(5) Synthesis of 23-O-methylthiomethyl-3,4′-DDMT [compound (II-1) of the present invention]

The compound 38 obtained in the preceding item (4) was dissolved in 0.3 ml of 1,4-dioxane-3 v / v% sulfuric acid (1: 1) and allowed to stand at room temperature for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution to adjust the pH to about 9, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dehydrated with anhydrous sodium sulfate. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol-28% aqueous ammonia = 15: 1: 0.1, silica gel 3 g) to give compound (II-1). 18.6 mg (83%) was obtained. [Α]_D ^{twenty five}= -18 ° (c 1, CHCl_Three).
[0099]

[0100]
Examples 12-15
(1) 2′-O-acetyl-3,4′-DDMT (compound 36) obtained in Example 11 (2) was mixed at 80 ° C. in a mixed solution of acetic anhydride-acetic acid (about 1: 1 volume ratio). In the same manner as in Example 11 (3), it was reacted with anhydrous ethyl methyl sulfoxide, n-hexyl methyl sulfoxide, cyclohexyl methyl sulfoxide, or phenyl methyl sulfoxide. At this time, 218.8 mg of compound 36 was reacted with 1 ml of anhydrous ethyl methyl sulfoxide, and 92.5 mg of compound 36 dissolved in 1 ml of dichloromethane was reacted with 0.5 ml of anhydrous n-hexyl methyl sulfoxide. 116.3 mg was reacted with 0.63 ml of anhydrous cyclohexylmethyl sulfoxide. Then 185.0 mg of compound 36 dissolved in dichloromethane was reacted with 1 ml of anhydrous phenylmethyl sulfoxide. The amount of acetic anhydride-acetic acid mixture used was in the range of about 0.5 ml to about 1.5 ml.
[0101]
After confirming the completion of the reaction by TLC, the reaction solution was worked up in the same manner as in Example 11 (3). This gives 2′-O-acetyl-23-O- (substituted thiomethyl) -3,4′-DDMT 20-dimethylacetal of the formula (XI ′) as the compound summarized in Table 8 below. It was.
[0102]

[0103]
(2) Each of compound 39 to compound 42 obtained in the preceding item (1) was heated in anhydrous methanol at 50 ° C. in the same manner as in Example 11 (4) to carry out a deacetylation reaction. The reaction solution was worked up in the same manner as in Example 11 (4). This gave 23-O- (substituted thiomethyl) -3,4'-DDMT 20-dimethylacetal of formula (XII ') as the compound summarized in Table 9 below.
[0104]

[0105]
(3) Compound 43 or Compound 45 obtained in (2) above was dissolved in about 0.25 ml to 0.5 ml of acetonitrile, and about 1 ml to 2 ml of 1M hydrochloric acid was further added and stirred at room temperature. Alternatively, Compound 44 or Compound 46 was dissolved in 1,4-dioxane in the same manner as in Example 11 (5), 3v / v% sulfuric acid was added, and the mixture was stirred at room temperature. The resulting mixture was left at room temperature for 1-2 hours. The deacetalization reaction was performed by hydrolysis. After confirming the completion of the reaction by TLC, the reaction solution was worked up in the same manner as in Example 11 (5). This gave 23-O-substituted thiomethyl-3,4'-DDMT of the formula (II ') as the compound summarized in Table 10 below.
[0106]

Claims

The following general formula (I)

[Wherein, X represents a hydroxyl group or a hydrogen atom, R represents a group —CH ₂ SR ¹ (wherein R ¹ represents an alkyl group, a cycloalkyl group, or a phenyl group), and Me represents a methyl group]. 3-O- (alkyl- or cycloalkyl- or phenylthiomethyl) derivatives of mycaminosyltylonolide or 4'-deoxymycaminosyltylonolide.