RU2000111018A - METHOD FOR PRODUCING 8-CYCLOPENTIL-6-Ethyl-3- [Substituted] -5,8-Dihydro-4H-1,2,3A, 7,8-PENTAASE-AC-INDACENES AND INTERMEDIATE COMPOUNDS USEFUL FOR IT - Google Patents
METHOD FOR PRODUCING 8-CYCLOPENTIL-6-Ethyl-3- [Substituted] -5,8-Dihydro-4H-1,2,3A, 7,8-PENTAASE-AC-INDACENES AND INTERMEDIATE COMPOUNDS USEFUL FOR ITInfo
- Publication number
- RU2000111018A RU2000111018A RU2000111018/04A RU2000111018A RU2000111018A RU 2000111018 A RU2000111018 A RU 2000111018A RU 2000111018/04 A RU2000111018/04 A RU 2000111018/04A RU 2000111018 A RU2000111018 A RU 2000111018A RU 2000111018 A RU2000111018 A RU 2000111018A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- derivative
- reaction mixture
- methoxybenzyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 monosubstituted hydroxy Chemical group 0.000 claims 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 18
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 6
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N Nitroxyl Chemical class O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- TUPZMLLDXCWVKH-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-b]pyridin-3-one Chemical class C1=CN=C2C(=O)N=NC2=C1 TUPZMLLDXCWVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 4
- LKIMDXQLHFCXQF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-1H-pyridin-2-one Chemical class COC1=CC=CN=C1O LKIMDXQLHFCXQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 4
- 150000005299 pyridinones Chemical class 0.000 claims 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 4
- JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2-oxoacetic acid Chemical compound CCOC(=O)C(O)=O JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M Potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N Sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 claims 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 claims 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SACSRXVRYAIYQN-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutanehydrazide Chemical compound CC(C)(C)CC(=O)NN SACSRXVRYAIYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IYDQMLLDOVRSJJ-UHFFFAOYSA-N Triethyloxonium tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CC[O+](CC)CC IYDQMLLDOVRSJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical class [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000004386 ocular blood flow Effects 0.000 claims 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims 2
- 230000001590 oxidative Effects 0.000 claims 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 2
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 2
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- SOGBOGBTIKMGFS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CS1 SOGBOGBTIKMGFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JBFHTYHTHYHCDJ-UHFFFAOYSA-N γ-caprolactone Chemical compound CCC1CCC(=O)O1 JBFHTYHTHYHCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MVZVDAGWAAZJPE-UHFFFAOYSA-N 1,2-xylene;1,3-xylene;1,4-xylene Chemical compound CC1=CC=C(C)C=C1.CC1=CC=CC(C)=C1.CC1=CC=CC=C1C MVZVDAGWAAZJPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PHIVEUQACADDGU-UHFFFAOYSA-N CHEMBL218103 Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C(C)(C)C)C=2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 PHIVEUQACADDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 claims 1
- ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N Calcium hypochlorite Chemical compound [Ca+2].Cl[O-].Cl[O-] ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006228 Dieckmann condensation reaction Methods 0.000 claims 1
- ZQXBWTKQLUQQDQ-UHFFFAOYSA-N N1=NC2=CC=CC2=C2N=NN=C21 Chemical compound N1=NC2=CC=CC2=C2N=NN=C21 ZQXBWTKQLUQQDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N Potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 claims 1
- QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N TEMPO Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1[O] QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N TFA trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 1
- NXHFZUVHADJHDW-UHFFFAOYSA-N cyclopentylhydrazine Chemical compound NNC1CCCC1 NXHFZUVHADJHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FPQRIFDTYLBNHV-UHFFFAOYSA-N cyclopentylhydrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NNC1CCCC1 FPQRIFDTYLBNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RZMZBHSKPLVQCP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(N)=O RZMZBHSKPLVQCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 1
- 239000011953 free-radical catalyst Substances 0.000 claims 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N oxamic acid Chemical class NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 1
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 claims 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 claims 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 1
- 0 *CC1=CC(C2CCCC2)C2=C1C*=C2O Chemical compound *CC1=CC(C2CCCC2)C2=C1C*=C2O 0.000 description 2
Claims (1)
и его фармацевтически приемлемых солевых форм, в которой R1 является членом, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода; (C1-С6)алкила; (C1-C4)алкокси; (C1-С4)алкокси (С1-С4)алкила; (С2-С8)алкенила; (С3-С7)циклоалкила и его 1'-метила; (С3-С7)циклоалкил (С1-С2)алкила; насыщенной или ненасыщенной (С4-C7)гетероциклической (СН2)n группы, где n является целым числом, выбранным из 0, 1 и 2, включающей один или два гетероатома, независимо выбранные из О, S, S(= O)2, N, NR3, O вместе с N или NR3, S или S(= O)2 вместе с N или NR3, и N или NR3 вместе с N или NR3; где R3 является водородом или (С1-С4) алкилом; или R1 является группой формулы (1.1.0)
в которой а является целым числом, выбранным из 1 до 5, включительно;
b и с являются, каждый независимо, целым числом, выбранным из 0 и 1;
R5 является членом, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода, гидрокси, (С1-С4)алкила, (С2-С4)алкенила, (C1-С4)алкокси, (С3-С6)циклоалкокси, галогена, трифторметила, CO2R3a, CONR3aR3b NR3aR3b, NO2 и SO2NR3aR3b; где
R3a и R3b являются, каждый независимо, выбранными из группы, состоящей из водорода и (С1-С4)алкила;
Z представляет О, S, S(= O)2, C(= O) или NR3; и
Y представляет -(С1-С4)алкилен- или -(С2-С4)алкенилен-, любой из которых является необязательно монозамещенным гидрокси; где каждая вышеперечисленная алкильная, алкенильная, циклоалкильная, алкоксиалкильная и гетероциклическая группа является замещенной от 0 до 3 заместителями, включающими член, независимо выбранный из группы, состоящей из (С1-С2)алкила, трифторметила и галогена;
включающий
(а) нагревание реакционной смеси γ-капролактона и п-метоксибензиламина без растворителя, посредством чего получается амидное производное, N-защищенное n-метоксибензилом, формулы (2.0.0)
(в) восстановление указанного амидного производного формулы (2.0.0), посредством чего получается производное, N-защищенное п-метоксибензилом, формулы (3.0.0)
(с) ацилирование указанного производного аминоспирта формулы (3.0.0) этиловым эфиром хлорангидрида щавелевой кислоты, посредством чего получается этиловый эфир оксаминовой кислоты, N-защищенный п-метоксибензилом, формулы (4.0.0)
(d) окисление указанного этилового эфира оксаминовой кислоты формулы (4.0.0), посредством чего получается производное оксаламидкетона N-защищенного п-метоксибензилом, формулы (5.0.0)
(е) циклизацию указанного производного оксаламидкетона формулы (5.0.0), посредством чего получается производное пиридинона, N-защищенное п-метоксибензилом, формулы (6.0.0)
(f) O-метилирование указанного производного пиридинона формулы (6.0.0), посредством чего получается производное 3-метоксипиридинона, N-защищенное п-метоксибензилом, формулы (7.0.0)
(g) обработку указанного производного 3-метоксипиридинона формулы (7.0.0) циклопентилгидразином, посредством чего получается производное пиразолопиридинона N-защищенное п-метоксибензилом, формулы (8.0.0)
(h) снятие защитной группы с указанного производного пиразолопиридинона формулы (8.0.0) удалением указанной п-метоксибензильной группы из него, посредством чего получается производное лактама формулы (9.0.0)
(i) этерификацию указанного производного лактама формулы (9.0.0), посредством чего получается соответствующее производное иминоэфира (имидат) формулы (10.0.0)
(j) обpaботку указанного производного иминоэфира (имидата) формулы (10.0.0) гидразидом карбоновой кислоты формулы (11.0.0)
где R1 имеет то же самое значение, как изложено выше; посредством чего получается указанное производное 8-циклопентил-6-этил-3-[замещенного] -5,8-дигидро-4Н-1,2,3а, 7,8-пентааза-ас-индацена формулы (1.0.0).1. The method of obtaining the derivative of 8-cyclopentyl-6-ethyl-3- [substituted] -5,8-dihydro-4H-1,2,3a, 7,8-pentaaza-as-inda-price of the formula (1.0.0)
and its pharmaceutically acceptable salt forms, in which R 1 is a member independently selected from the group consisting of hydrogen; (C 1 -C 6 ) alkyl; (C 1 -C 4 ) alkoxy; (C 1 -C 4 ) alkoxy (C 1 -C 4 ) alkyl; (C 2 -C 8 ) alkenyl; (C 3 -C 7 ) cycloalkyl and its 1'-methyl; (C 3 -C 7 ) cycloalkyl (C 1 -C 2 ) alkyl; saturated or unsaturated (C 4 -C 7 ) heterocyclic (CH 2 ) n groups, where n is an integer selected from 0, 1 and 2, including one or two heteroatoms independently selected from O, S, S (= O) 2 , N, NR 3 , O together with N or NR 3 , S or S (= O) 2 together with N or NR 3 , and N or NR 3 together with N or NR 3 ; where R 3 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl; or R 1 is a group of formula (1.1.0)
in which a is an integer selected from 1 to 5, inclusive;
b and c are each independently an integer selected from 0 and 1;
R 5 is a member independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 2 -C 4 ) alkenyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 3 -C 6 ) cycloalkoxy, halogen, trifluoromethyl, CO 2 R 3a , CONR 3a R 3b NR 3a R 3b , NO 2 and SO 2 NR 3a R 3b ; Where
R 3a and R 3b are each independently selected from the group consisting of hydrogen and (C 1 -C 4 ) alkyl;
Z represents O, S, S (= O) 2 , C (= O) or NR 3 ; and
Y represents - (C 1 -C 4 ) alkylene- or - (C 2 -C 4 ) alkenylene-, any of which is optionally monosubstituted hydroxy; where each of the above alkyl, alkenyl, cycloalkyl, alkoxyalkyl and heterocyclic groups is substituted with from 0 to 3 substituents comprising a member independently selected from the group consisting of (C 1 -C 2 ) alkyl, trifluoromethyl and halogen;
including
(a) heating the reaction mixture of γ-caprolactone and p-methoxybenzylamine without a solvent, whereby an amide derivative N-protected by n-methoxybenzyl of the formula (2.0.0) is obtained
(c) recovering said amide derivative of formula (2.0.0), whereby an N-protected p-methoxybenzyl derivative of formula (3.0.0) is obtained
(c) acylating said amino alcohol derivative of the formula (3.0.0) with oxalic acid ethyl ester, whereby an oxamic acid ethyl ester N-protected with p-methoxybenzyl of the formula (4.0.0) is obtained
(d) oxidizing said oxamino acid ethyl ester of formula (4.0.0), whereby a N-protected p-methoxybenzyl oxalamide ketone derivative is obtained, of formula (5.0.0)
(e) cyclizing said oxalamide ketone derivative of formula (5.0.0), whereby a pyridinone derivative N-protected with p-methoxybenzyl, of formula (6.0.0) is obtained
(f) O-methylation of said pyridinone derivative of formula (6.0.0), whereby a 3-methoxypyridinone derivative N-protected with p-methoxybenzyl, of formula (7.0.0) is obtained
(g) treating said 3-methoxypyridinone derivative of formula (7.0.0) with cyclopentylhydrazine, whereby a pyrazolopyridinone derivative N-protected with p-methoxybenzyl, of formula (8.0.0) is obtained
(h) removing a protecting group from said pyrazolopyridinone derivative of formula (8.0.0) by removing said p-methoxybenzyl group from it, whereby a lactam derivative of formula (9.0.0) is obtained
(i) the esterification of said lactam derivative of the formula (9.0.0), whereby the corresponding iminoether derivative (imidate) of the formula (10.0.0) is obtained
(j) treating said iminoether derivative (imidate) of formula (10.0.0) with a carboxylic acid hydrazide of formula (11.0.0)
where R 1 has the same meaning as described above; whereby the indicated 8-cyclopentyl-6-ethyl-3- [substituted] -5,8-dihydro-4H-1,2,3a, 7,8-pentaaza-as-indacene derivative of the formula (1.0.0) is obtained.
R1 представляет 2-тиофен или трет-бутил; где реакционная смесь образуется раствором указанного соединения формулы (9.0.0) в 1-бутаноле и гидразидом 2-тиофенкарбоновой кислоты, или альтернативно, гидразидом 2,2-диметилпропанкарбоновой кислоты; и в котором указанная реакционная смесь нагревается при температуре от 85o до 95oС, предпочтительно при 90oС, в течение от 36 до 60 ч, предпочтительно, 48 ч.2. The method according to claim 1, wherein in step (j) for said carboxylic acid hydrazide of the formula (11.0.0)
R 1 represents 2-thiophene or tert-butyl; wherein the reaction mixture is formed by a solution of said compound of formula (9.0.0) in 1-butanol and 2-thiophenecarboxylic acid hydrazide, or alternatively, 2,2-dimethylpropanecarboxylic acid hydrazide; and wherein said reaction mixture is heated at a temperature of from 85 ° to 95 ° C. , preferably at 90 ° C. , for 36 to 60 hours, preferably 48 hours
5. Способ получения производного 8-циклопентил-6-этил-3-[замещенного] -5,8-дигидро-4Н-1,2,3а, 7,8-пентааза-ас-индацена формулы (1.0.0)
и его фармацевтически приемлемых солевых форм, в которой: R1 является членом, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода; (C1-С6)алкила; (C1-C4)алкокси; (С1-С4)алкокси (C1-C4)алкила; (С2-С8)алкенила; (С3-С7)циклоалкила и его 1'-метила; (С3-С7)циклоалкил(С1-С2)алкила; насыщенной или ненасыщенной (С4-C7)гетероциклической-(СH2)n -группы, где n является целым числом, выбранным из 0, 1 и 2, включающей один или два гетероатома, независимо выбранных из О, S, S(= O)2, N, NR3, O вместе с N или NR3, S или S(= O)2 вместе с N или NR3, и N или NR3 вместе с N или NR3; где R3 является водородом или (С1-С4)алкилом; или R1 является группой формулы (1.1.0)
в которой а является целым числом, выбранным из 1 до 5, включительно;
b и с являются, каждый независимо, целым числом, выбранным из 0 и 1;
R5 является членом, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода, гидрокси, (С1-С4)алкила, (С2-С4)алкенила, (С1-С4)алкокси, (С3-С6)циклоалкокси, галогена, трифторметила, CO2R3a, CONR3aR3b, NR3aR3b, NO2 и SO2NR3aR3b; где
R3a и R3b являются, каждый независимо, выбранными из группы, состоящей из водорода и (С1-С4)алкила;
Z представляет О, S, S(= O)2, C(= O) или NR3; и
Y представляет -(С1-С4)алкилен- или -(С2-С4)алкенилен-, любой из которых является необязательно монозамещенным гидрокси; где каждая вышеперечисленная алкильная, алкенильная, циклоалкильная, алкоксиалкильная или гетероциклическая группа является замещенной от 0 до 3 заместителями, включающими член, независимо выбранный из группы, состоящей из (C1-С2)алкила, трифторметила и галогена; включающий; (а) нагревание реакционной смеси γ-капролактона и п-метоксибензиламина без растворителя до температуры в интервале от 80o до 85oС в течение 16 ч, посредством чего получается производное амида, N-защищенное п-метоксибензилом, формулы (2.0.0)
(b) восстановление указанного производного амида формулы (2.0.0) с использованием в качестве восстановителя боргидрида натрия, NaBH4; совместно с источником протонов, включающим уксусную кислоту или раствор указанной уксусной кислоты в тетрагидрофуране (TNF), оба вместе в растворителе, состоящем из тетрагидрофурана, THF; в котором после того, как указанный боргидрид натрия добавляется к указанному THF, указанный амид формулы (2.0.0) добавляется в виде твердого вещества в указанную реакционную смесь, которая после этого охлаждается; указанная уксусная кислота в THF добавляется в указанную реакционную смесь, которая затем нагревается до температуры слабого флегмообразования в интервале 60o до 70oС в течение периода 16 ч; водородный газ удаляется как побочный продукт, и непрореагировавший амид удаляется экстракцией этилацетатом после добавления 1н НСl, чтобы разложить избыточный реагент; и после того рН указанной реакционной смеси поднимается до 11, чтобы дать возможность проэкстрагировать продукт формулы (3.0.0) в этилацетат и сохранить для использования на следующей стадии; посредством чего получается производное аминоспирта, N-защищенное п-метоксибензилом, формулы (3.0.0);
(с) ацилирование указанного производного аминоспирта формулы (3.0.0) этиловым эфиром хлорангидрида щавелевой кислоты в виде раствора в этилацетате в соответствии с условиями реакции Шоттена-Баумана для обработки водного раствора гидрокарбоната натрия; где реакция, имеющая место, является экзотермической, вследствие чего указанный этиловый эфир хлорангидрида щавелевой кислоты, добавляется на протяжении от 20 до 30 минут, и указанная температура реакции поддерживается от 0o до 5oС, пока указанная реакция не завершится через 1-2 ч; после чего указанная реакционная смесь перемешивается при температуре от 20o до 25oС в течение 16 ч, чтобы дать возможность удалить непрореагировавший этиловый эфир хлорангидрида щавелевой кислоты разложением; посредством чего получается производное этилового эфира оксаминовой кислоты, N-защищенное п-метоксибензилом, формулы (4.0.0)
(d) окисление указанного производного этилового эфира оксаминовой кислоты формулы (4.0.0) с использованием окислительного агента, гипохлорита натрия, в присутствии катализатора 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси, свободного радикала (TEMPO), в котором указанный раствор гипохлорита натрия готовят в свежем виде при проведении указанного окисления, включающего: растворение гипохлорита кальция и карбоната натрия в воде и доведение рН полученного раствора до 9,5 гидрокарбонатом натрия, с последующим фильтрованием указанного раствора для удаления оставшегося побочного продукта, карбоната кальция, из указанного раствора; и далее где реакционная смесь образуется в виде раствора указанного соединения формулы (4.0.0) в хлористом метилене, CH2Cl2; при добавлении к бромистому калию, КВr, растворенному в воде, к которому указанный TEMPO катализатор добавляется, и указанная реакционная смесь охлаждается до температуры от 0o до 5oС; после чего указанный окислительный агент, гипохлорит натрия, медленно добавляется, в то время как указанная реакционная смесь поддерживается при температуре от 10o до 15oС; посредством чего получается производное оксаламидкетона, N-защищенное п-метоксибензилом, формулы (5.0.0)
(е) циклизацию указанного производного оксаламидкетона формулы (5.0.0) в условиях реакции конденсации Дикмана, где реакция проводится в присутствии относительно сильного основания, состоящего из трет-бутилата калия в тетрагидрофуране, ди-изо-пропилового простого эфира, метил-трет-бутилового простого эфира или толуола: где указанное основание добавляется постепенно на протяжении периода свыше 30 мин, в то время как температура указанной реакционной смеси сохраняется ниже 35oС, и указанная реакция завершается через 1,0 час, если указанная реакционная смесь находится при 20-25oС; посредством чего получается производное пиридинона, N-защищенное п-метоксибензилом, формулы (6.0.0)
(f) O-метилирование указанного производного пиридинона формулы (6.0.0) метилированием диметилсульфатом; где реакционная смесь образуется диметилформамидным (DMF) растворителем в присутствии карбоната цезия, Cs2CO3, постепенным добавлением указанного диметилсульфата на протяжении периода свыше 30 мин, в то время как температура указанной реакционной смеси сохраняется от 20o до 25oС; и после этого указанная реакционная смесь поддерживается при указанной температуре и перемешивается в течение 16 ч; посредством чего получается 3-производное метоксипиридинона, N-защищенное п-метоксибензилом, формулы (7.0.0)
(g) обработку указанного производного 3-метоксипиридинона формулы (7.0.0) дигидрохлоридом циклопентилгидразина; где реакционная смесь образуется тетрагидрофурановым (THF) растворителем, и нагревание указанной реакционной смеси до 88oС в течение 12 ч, в то время как через указанную реакционную смесь продувается азот для удаления метанола, THF и НСl; посредством чего получается производное пиразолопиридинона N-защищенное п-метоксибензилом, формулы (8.0.0)
где указанное соединение формулы (8.0.0) может использоваться в следующей стадии способа без дальнейшей обработки, или альтернативно, может быть очищено в виде соли п-толуолсульфоновой кислоты или бензолсульфоновой кислоты растворением указанного соединения формулы (8.0.0) в этилацетате и последующей обработкой его безводной п-толуолсульфоновой кислотой, растворенной в этилацетате, или безводной бензолсульфоновой кислотой, растворенной в этилацетате; после чего соответствующая соль кристаллизуется из таким образом образованной реакционной смеси, которая затем охлаждается и фильтруется для получения чистой тозилатной или бензолсульфонатной соли;
(h) снятие защитной группы с указанного производного пиразолопиридинона формулы (8.0.0) удалением указанной п-метоксибензильной группы из него; где реакционная смесь сохраняется при температуре 55oС; после чего трифторуксусная кислота (TFA) добавляется медленно, причем начальное добавление TFA вызывает условия экзотермической реакции, которые требуют внешнего охлаждения; после этого метансульфоновая кислота, СН3SО3Н, добавляется в указанную реакционную смесь, температура которой поднимается до 70oС, при этой температуре указанная реакционная смесь поддерживается в течение 2 ч; и после этого указанная реакционная смесь охлаждается до температуры от 20o до 25oС; посредством чего получается производное лактама формулы (9.0.0)
(i) этерификацию указанного производного лактама формулы (9.0.0) с использованием тетрафторбората триэтилоксония, (СН3СН2)3ОВF4; где реакционная смесь создается медленным прибавлением раствора тетрафторбората триэтилоксония, (СН3СН2)3 OBF4 в хлористом метилене к суспензии указанного производного лактама формулы (9.0.0) в хлористом метилене на протяжении периода свыше 40 мин; и после этого, поддерживанием указанной реакционной смеси при температуре от 18o до 22oС, в течение периода 21 ч; посредством чего получается соответствующее соединение иминоэфира (имидат) формулы (10.0.0)
(j) обработку указанного производного иминоэфира (имидата)формулы (10.0.0) гидразидом карбоновой кислоты формулы (11.0.0)
где R1 представляет 2-тиофен или трет-бутил; где реакционная смесь образуется раствором указанного соединения формулы (9.0.0) в 1-бутаноле и гидразидом 2-тиофенкарбоновой кислоты, или альтернативно, гидразидом 2,2-диметилпропанкарбоновой кислоты; и указанная реакционная смесь нагревается при температуре 90oС на протяжении периода свыше 48 ч; посредством чего получается 8-циклопентил-6-этил-3-тиофен-2-ил-5,8-дигидро-4Н-1,2,3а, 7,8-пентааза-ас-индацен формулы (1.0.1) и 8-циклопентил-6-этил-3-t-бутил-5,8-дигидро-4Н-1,2,3а, 7,8-пентааза-ас-индацен формулы (1.0.2)
6. Улучшенный способ получения производного 8-циклопентил-6-этил-3-[замещенного] -5,8-дигидро-4Н-1,2,3а, 7,8-пентааза-ас-индацена формулы (1.0.0)
и его фармацевтически приемлемых солевых форм, где R1 является таким, как определено в п. 1; включающий
(а) этерификацию производного лактама формулы (9.0.0)
посредством чего получается соответствующее производное имноэфира (имидат) формулы (10.0.0)
(b) обработку указанного производного иминоэфира (имидата) формулы (10.0.0) гидразидом карбоновой кислоты формулы (11.0.0)
где R1 является таким, как определено в п. 1; посредством чего получается указанное производное 8-циклопентил-6-этил-3-[замещенного] -5,8-дигидро-4Н-1,2,3а, 7,8-пентааза-ас-индацена формулы (1.0.0).4. The method according to p. 2, which produces 8-cyclopentyl-6-ethyl-3-thiophen-2-yl-5,8-dihydro-4H-1,2,3a, 7,8-pentaaz-as-indacene formulas (1.0.1) and 8-cyclopentyl-6-ethyl-3-t-butyl-5,8-dihydro-4H-1,2,3a, 7,8-pentaaza-as-indacene of the formula (1.0.2)
5. A method of obtaining a derivative of 8-cyclopentyl-6-ethyl-3- [substituted] -5,8-dihydro-4H-1,2,3a, 7,8-pentaaz-as-indacene of the formula (1.0.0)
and its pharmaceutically acceptable salt forms, in which: R 1 is a member independently selected from the group consisting of hydrogen; (C 1 -C 6 ) alkyl; (C 1 -C 4 ) alkoxy; (C 1 -C 4 ) alkoxy (C 1 -C 4 ) alkyl; (C 2 -C 8 ) alkenyl; (C 3 -C 7 ) cycloalkyl and its 1'-methyl; (C 3 -C 7 ) cycloalkyl (C 1 -C 2 ) alkyl; saturated or unsaturated (C 4 -C 7 ) heterocyclic- (CH 2 ) n group, where n is an integer selected from 0, 1 and 2, including one or two heteroatoms independently selected from O, S, S (= O) 2 , N, NR 3 , O together with N or NR 3 , S or S (= O) 2 together with N or NR 3 , and N or NR 3 together with N or NR 3 ; where R 3 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl; or R 1 is a group of formula (1.1.0)
in which a is an integer selected from 1 to 5, inclusive;
b and c are each independently an integer selected from 0 and 1;
R 5 is a member independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 2 -C 4 ) alkenyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 3 -C 6 ) cycloalkoxy, halogen, trifluoromethyl, CO 2 R 3a , CONR 3a R 3b , NR 3a R 3b , NO 2 and SO 2 NR 3a R 3b ; Where
R 3a and R 3b are each independently selected from the group consisting of hydrogen and (C 1 -C 4 ) alkyl;
Z represents O, S, S (= O) 2 , C (= O) or NR 3 ; and
Y represents - (C 1 -C 4 ) alkylene- or - (C 2 -C 4 ) alkenylene-, any of which is optionally monosubstituted hydroxy; where each of the above alkyl, alkenyl, cycloalkyl, alkoxyalkyl or heterocyclic group is substituted with from 0 to 3 substituents comprising a member independently selected from the group consisting of (C 1 -C 2 ) alkyl, trifluoromethyl and halogen; including; (a) heating the reaction mixture of γ-caprolactone and p-methoxybenzylamine without solvent to a temperature in the range of 80 ° to 85 ° C for 16 hours, whereby an amide derivative N-protected with p-methoxybenzyl of the formula (2.0.0) is obtained
(b) recovering said amide derivative of the formula (2.0.0) using sodium borohydride, NaBH 4 as a reducing agent; together with a proton source comprising acetic acid or a solution of said acetic acid in tetrahydrofuran (TNF), both together in a solvent consisting of tetrahydrofuran, THF; in which after said sodium borohydride is added to said THF, said amide of formula (2.0.0) is added as a solid to said reaction mixture, which is then cooled; said acetic acid in THF is added to said reaction mixture, which is then heated to a low reflux temperature in the range of 60 ° to 70 ° C. over a period of 16 hours; hydrogen gas is removed as a by-product and the unreacted amide is removed by extraction with ethyl acetate after adding 1N HCl to decompose the excess reagent; and thereafter, the pH of said reaction mixture rises to 11 to enable the product of formula (3.0.0) to be extracted into ethyl acetate and stored for use in the next step; whereby an amino alcohol derivative N-protected with p-methoxybenzyl of the formula (3.0.0) is obtained;
(c) acylating said amino alcohol derivative of formula (3.0.0) with oxalic acid ethyl ester as a solution in ethyl acetate in accordance with the conditions of the Schotten-Baumann reaction to treat an aqueous solution of sodium bicarbonate; where the reaction taking place is exothermic, whereby said oxalic acid ethyl ester ethyl ester is added over a period of 20 to 30 minutes, and the reaction temperature is maintained at 0 ° to 5 ° C. until the reaction is completed after 1-2 hours ; after which the specified reaction mixture is stirred at a temperature of from 20 o to 25 o C for 16 hours to enable the removal of unreacted oxalic acid ethyl ester by decomposition; whereby the N-protected p-methoxybenzyl ethyl ester derivative of oxamic acid is obtained, of the formula (4.0.0)
(d) oxidizing said oxaminate ethyl ester derivative of formula (4.0.0) using an oxidizing agent, sodium hypochlorite, in the presence of a 2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy free radical catalyst (TEMPO), wherein said a solution of sodium hypochlorite is prepared fresh during the specified oxidation, including: dissolving calcium hypochlorite and sodium carbonate in water and adjusting the pH of the resulting solution to 9.5 with sodium bicarbonate, followed by filtering the solution to remove a by-product of calcium carbonate from said solution; and further where the reaction mixture is formed in the form of a solution of the specified compound of formula (4.0.0) in methylene chloride, CH 2 Cl 2 ; when added to potassium bromide, KBr dissolved in water, to which said TEMPO catalyst is added, and said reaction mixture is cooled to a temperature of from 0 ° to 5 ° C; after which the specified oxidizing agent, sodium hypochlorite, is slowly added, while the specified reaction mixture is maintained at a temperature of from 10 o to 15 o C; whereby an oxalamide ketone derivative N-protected with p-methoxybenzyl of the formula (5.0.0) is obtained
(f) cyclizing said oxalamide ketone derivative of formula (5.0.0) under the conditions of the Dieckmann condensation reaction, where the reaction is carried out in the presence of a relatively strong base consisting of potassium tert-butylate in tetrahydrofuran, di-iso-propyl ether, methyl tert-butyl ether or toluene, wherein said base is added gradually over a period of over 30 minutes, while said reaction mixture temperature is kept below 35 o C, and said reaction is completed after 1.0 hour, unless specified ReA Zion mixture is at 20-25 o C; whereby a pyridinone derivative N-protected with p-methoxybenzyl of the formula (6.0.0) is obtained
(f) O-methylation of said pyridinone derivative of formula (6.0.0) with methylation with dimethyl sulfate; where the reaction mixture is formed by a dimethylformamide (DMF) solvent in the presence of cesium carbonate, Cs 2 CO 3 , the gradual addition of the specified dimethyl sulfate over a period of more than 30 minutes, while the temperature of the specified reaction mixture remains from 20 o to 25 o C; and then said reaction mixture is maintained at said temperature and stirred for 16 hours; whereby a 3-derivative of methoxypyridinone, N-protected with p-methoxybenzyl, of the formula (7.0.0) is obtained
(g) treating said 3-methoxypyridinone derivative of formula (7.0.0) with cyclopentylhydrazine dihydrochloride; where the reaction mixture is formed by a tetrahydrofuran (THF) solvent, and heating said reaction mixture to 88 ° C. for 12 hours, while nitrogen is blown through said reaction mixture to remove methanol, THF and HCl; whereby a pyrazolopyridinone derivative N-protected with p-methoxybenzyl of the formula (8.0.0) is obtained
where the specified compound of formula (8.0.0) can be used in the next step of the method without further processing, or alternatively, can be purified as a salt of p-toluenesulfonic acid or benzenesulfonic acid by dissolving the specified compound of formula (8.0.0) in ethyl acetate and its subsequent processing anhydrous p-toluenesulfonic acid dissolved in ethyl acetate or anhydrous benzenesulfonic acid dissolved in ethyl acetate; after which the corresponding salt crystallizes from the reaction mixture thus formed, which is then cooled and filtered to obtain a pure tosylate or benzenesulfonate salt;
(h) removing a protecting group from said pyrazolopyridinone derivative of formula (8.0.0) by removing said p-methoxybenzyl group from it; where the reaction mixture is stored at a temperature of 55 o C; after which trifluoroacetic acid (TFA) is added slowly, with the initial addition of TFA causing exothermic reaction conditions that require external cooling; then methanesulfonic acid, CH 3 SO 3 H, is added to the specified reaction mixture, the temperature of which rises to 70 o C, at this temperature the specified reaction mixture is maintained for 2 hours; and then the specified reaction mixture is cooled to a temperature of from 20 o to 25 o C; whereby a lactam derivative of the formula (9.0.0) is obtained
(i) the esterification of the specified lactam derivative of the formula (9.0.0) using triethyloxonium tetrafluoroborate, (CH 3 CH 2 ) 3 OBF 4 ; where the reaction mixture is created by slowly adding a solution of triethyloxonium tetrafluoroborate, (CH 3 CH 2 ) 3 OBF 4 in methylene chloride to a suspension of said lactam derivative of the formula (9.0.0) in methylene chloride over a period of more than 40 minutes; and thereafter, maintaining said reaction mixture at a temperature of from 18 ° to 22 ° C. for a period of 21 hours; whereby the corresponding iminoether compound (imidate) of the formula (10.0.0) is obtained
(j) treating said iminoether derivative (imidate) of formula (10.0.0) with a carboxylic acid hydrazide of formula (11.0.0)
where R 1 represents 2-thiophene or tert-butyl; wherein the reaction mixture is formed by a solution of said compound of formula (9.0.0) in 1-butanol and 2-thiophenecarboxylic acid hydrazide, or alternatively, 2,2-dimethylpropanecarboxylic acid hydrazide; and said reaction mixture is heated at a temperature of 90 ° C. for a period of over 48 hours; whereby 8-cyclopentyl-6-ethyl-3-thiophen-2-yl-5,8-dihydro-4H-1,2,3a, 7,8-pentaaza-ac-indacene of the formula (1.0.1) and 8 are obtained -cyclopentyl-6-ethyl-3-t-butyl-5,8-dihydro-4H-1,2,3a, 7,8-pentaaza-as-indacene of the formula (1.0.2)
6. An improved method for preparing the 8-cyclopentyl-6-ethyl-3- [substituted] -5,8-dihydro-4H-1,2,3a, 7,8-pentaaza-as-indacene derivative of the formula (1.0.0)
and pharmaceutically acceptable salt forms thereof, wherein R 1 is as defined in claim 1; including
(a) the esterification of a lactam derivative of the formula (9.0.0)
whereby the corresponding derivative of the imoester (imidate) of the formula (10.0.0) is obtained
(b) treating said iminoether derivative (imidate) of formula (10.0.0) with a carboxylic acid hydrazide of formula (11.0.0)
where R 1 is as defined in paragraph 1; whereby the indicated 8-cyclopentyl-6-ethyl-3- [substituted] -5,8-dihydro-4H-1,2,3a, 7,8-pentaaza-as-indacene derivative of the formula (1.0.0) is obtained.
и его фармацевтически приемлемых солевых форм, где R1 является таким, как определено п. 1, включающий обработку производного имноэфира (имидата) формулы (10.0.0)
гидразидом карбоновой кислоты формулы (11.0.0)
где R' является таким, как определено в п. 1, посредством чего получается указанное производное 8-циклопентил-6-этил-3-[замещенного] -5,8-дигидро-4Н-1,2,3а, 7,8-пентааза-ас-индацена формулы (1.0.0).7. An improved method for preparing the 8-cyclopentyl-6-ethyl-3- [substituted] -5,8-dihydro-4H-1,2,3a, 7,8-pentaaza-as-indacene derivative of the formula (1.0.0)
and its pharmaceutically acceptable salt forms, wherein R 1 is as defined in claim 1, comprising treating an imoester derivative (imidate) of formula (10.0.0)
carboxylic acid hydrazide of the formula (11.0.0)
where R 'is as defined in claim 1, whereby the specified 8-cyclopentyl-6-ethyl-3- [substituted] -5,8-dihydro-4H-1,2,3a, 7,8- derivative is obtained pentaaza-as-indacene formulas (1.0.0).
9. Соединение, включающее производное иминоэфира (имидат) формулы (10.0.0)
и его фармацевтически приемлемые солевые формы.8. Compounds comprising a functional unit selected from the group consisting of tosylate and besylate salts of the pyrazolopyridinone derivative N-protected by p-methoxybenzyl, formulas (8.1.0) and (8.1.1), respectively, as follows
9. A compound comprising an iminoether derivative (imidate) of the formula (10.0.0)
and its pharmaceutically acceptable salt forms.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13194999P | 1999-04-30 | 1999-04-30 | |
| US60/131,949 | 1999-04-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2000111018A true RU2000111018A (en) | 2002-01-10 |
| RU2189985C2 RU2189985C2 (en) | 2002-09-27 |
Family
ID=22451736
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000111018/04A RU2189985C2 (en) | 1999-04-30 | 2000-04-28 | Method of synthesis of derivative of 8-cyclo-pentyl-6-ethyl-3- (substituted)-5,8-dihydro-4h-1,2,3a,7,8-pentaaza-ac-indacene (variants) and intermediate compounds |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6326495B2 (en) |
| EP (1) | EP1048667B1 (en) |
| JP (1) | JP3510560B2 (en) |
| KR (1) | KR100346619B1 (en) |
| CN (2) | CN1249064C (en) |
| AR (1) | AR029450A1 (en) |
| AT (2) | ATE252582T1 (en) |
| AU (1) | AU761391B2 (en) |
| BR (1) | BR0002070A (en) |
| CA (1) | CA2307080C (en) |
| DE (2) | DE60015819T2 (en) |
| DK (2) | DK1048667T3 (en) |
| ES (2) | ES2207464T3 (en) |
| HK (2) | HK1031881A1 (en) |
| HU (1) | HUP0001700A3 (en) |
| ID (1) | ID25705A (en) |
| IL (1) | IL135809A0 (en) |
| IN (1) | IN192746B (en) |
| MX (1) | MXPA00004214A (en) |
| PL (1) | PL339985A1 (en) |
| PT (2) | PT1048667E (en) |
| RU (1) | RU2189985C2 (en) |
| TR (1) | TR200001161A2 (en) |
| TW (1) | TWI256392B (en) |
| ZA (1) | ZA200002057B (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2287208B1 (en) | 2009-08-13 | 2012-05-09 | China Petroleum & Chemical Corporation | A catalyst component for olefin polymerization and a catalyst comprising the same |
| US8884010B2 (en) | 2010-09-08 | 2014-11-11 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Method for producing pyridazinone compounds and intermediate thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUT74170A (en) | 1993-07-06 | 1996-11-28 | Pfizer | Bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines |
| PL319758A1 (en) | 1994-10-20 | 1997-08-18 | Pfizer | Bicyclic tetrahydropyrasole pyridines and their application as medicines |
| ATE214700T1 (en) | 1995-06-06 | 2002-04-15 | Pfizer | TRIZYCLIC 5,6-DIHYDRO-9H-PYRAZOLO(3,4-C)-1,2,4-TRIAZOLO(4 3-ALPHA)PYRIDINES |
-
2000
- 2000-03-01 US US09/516,549 patent/US6326495B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-07 DE DE60015819T patent/DE60015819T2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-07 DK DK00302947T patent/DK1048667T3/en active
- 2000-04-07 ES ES00302947T patent/ES2207464T3/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-07 EP EP00302947A patent/EP1048667B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-07 AT AT00302947T patent/ATE252582T1/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-07 ES ES03024166T patent/ES2232805T3/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-07 PT PT00302947T patent/PT1048667E/en unknown
- 2000-04-07 PT PT03024166T patent/PT1380585E/en unknown
- 2000-04-07 AT AT03024166T patent/ATE282039T1/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-07 DK DK03024166T patent/DK1380585T3/en active
- 2000-04-07 DE DE60006026T patent/DE60006026T2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-24 IN IN447DE2000 patent/IN192746B/en unknown
- 2000-04-24 IL IL13580900A patent/IL135809A0/en unknown
- 2000-04-25 TW TW089107724A patent/TWI256392B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-26 JP JP2000125351A patent/JP3510560B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-26 ZA ZA200002057A patent/ZA200002057B/en unknown
- 2000-04-27 TR TR2000/01161A patent/TR200001161A2/en unknown
- 2000-04-27 AR ARP000102007A patent/AR029450A1/en unknown
- 2000-04-28 HU HU0001700A patent/HUP0001700A3/en unknown
- 2000-04-28 RU RU2000111018/04A patent/RU2189985C2/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-28 CN CNB031476457A patent/CN1249064C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-28 CA CA002307080A patent/CA2307080C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-28 MX MXPA00004214A patent/MXPA00004214A/en active IP Right Grant
- 2000-04-28 CN CNB001081403A patent/CN1160353C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-28 ID IDP20000356D patent/ID25705A/en unknown
- 2000-04-28 AU AU30180/00A patent/AU761391B2/en not_active Ceased
- 2000-04-29 KR KR1020000023025A patent/KR100346619B1/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-30 PL PL00339985A patent/PL339985A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-05-02 BR BR0002070-2A patent/BR0002070A/en not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-10 HK HK01102535A patent/HK1031881A1/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-07-27 HK HK04105520A patent/HK1062678A1/en not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI679204B (en) | Preparation of benzoxazinoids, and intermediates and crystal forms thereof | |
| JP4268871B2 (en) | Method for producing pyrimidinone compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| RU2394026C2 (en) | Method for optical separation of amlodipine | |
| RU2000111018A (en) | METHOD FOR PRODUCING 8-CYCLOPENTIL-6-Ethyl-3- [Substituted] -5,8-Dihydro-4H-1,2,3A, 7,8-PENTAASE-AC-INDACENES AND INTERMEDIATE COMPOUNDS USEFUL FOR IT | |
| NO167863B (en) | ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY ACTIVE, CONDENSED, HETEROCYCLIC TETRAHYDROAMINOQINOLINOLS. | |
| JPWO2007091391A1 (en) | Improved process for producing nitroguanidine derivatives | |
| ES2251194T3 (en) | PROCEDURE FOR OBTAINING N-METHYL-N - ((1S) -1-PHENYL-2 - ((3S) -3-HYDROXYPYROLIDIN-1-IL) ETHYL) -2,2-ENANTIOMERALLY PURE DIFENYLACETAMIDE. | |
| JP4908706B2 (en) | Benzofuran derivatives | |
| EP2070899A1 (en) | Deprotection of N-BOC compounds | |
| JP2007161714A (en) | Method for producing irinotecan | |
| KR20010043033A (en) | Novel Octahydro-6,10-Dioxo-6H-Pyridazino[1,2-a][1,2]Diazepin-1-Carboxylic Acid Derivatives, Preparation Method and Use for Preparing Therapeutically Active Compounds | |
| EP3980419A1 (en) | Alternative process for the preparation of 4-phenyl-5-alkoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1h-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-carboxylic acid | |
| AU2006259938B2 (en) | Process for the preparation of sulfonic acid salts of oxabispidines | |
| KR20200088570A (en) | Process for Preparation of Fimasartan and Intermediate for Preparing the Same | |
| JP2001261653A5 (en) | ||
| WO2000010983A1 (en) | Process for preparing regiospecific substituted pyrazine isomers | |
| AR029450A1 (en) | PROCEDURE TO PREPARE 8-CYCLOPENTIL-6-ETIL-3- (REPLACED) -5,8-DIHIDRO-4H-1,2,3A, 7,8-PENTAAZA-AS-INDACENOS AND INTERMEDIATE COMPOUNDS USED IN THIS | |
| CA2263692C (en) | Synthesis of cisapride | |
| JP2005320310A (en) | Method for producing 3-o-alkylascorbic acid | |
| KR20230174902A (en) | Preparation for Benzoamine derivatives | |
| KR100230900B1 (en) | Pyrrolidine derivatives and process for preparing the same | |
| KR100606625B1 (en) | Method for producing 4-[2',5'-diamino-6'-halopyrimidine-4'-ylamino]-cyclopent-2-enylmethanols | |
| JP4441260B2 (en) | Process for producing 4-amino-4-phenylpiperidines | |
| JP2002069072A (en) | Spiropyrrolidone derivative and method for producing the same | |
| JP2000327652A (en) | Phthalonitrile derivative and its production |