RU1816211C

RU1816211C - Антибактериальное средство дл инъекций

Info

Publication number: RU1816211C
Authority: RU
Inventors: Нина Алексеевна Ващенкова; Елена Валентиновна Лазарева; Людмила Бенедиктовна Алтухова; Елена Николаевна Падейская; Лариса Дмитриевна Шипилова; Татьяна Анатольевна Гуськова; Надежда Николаевна Аркатова; Михаил Самуилович Гойзман; Елена Михайловна Граник; Марина Викторовна Королева; Светлана Алексеевна Шарова
Original assignee: Центр по химии лекарственных средств (ЦХЛС-ВНИХФИ)
Priority date: 1979-12-27
Filing date: 1979-12-27
Publication date: 1993-05-15

Abstract

Использование: в медицине дл иньек- ций. Сущность изобретени : антибактериальное средство в виде раствора дл инъекций, содержащего, мас.%: сульфамо- нометоксин 4,5-5,5, триметоприм 1,8-2,2, N-метилглюкамин 4,5-5,5, глицерин 14,3- 17,5, пропиленгликоль 28,6-35,0, спирт этиловый 14,3-17,5 и вода дл инъекций остальное. 9 табл.

Description

Изобретение относитс к медицине, именно к антибактериальному средству дл инъекций.

Лечение бактериальных инфекций, в том.числе гнойных процессов различной этиологии и опасных высококонтагиозных инфекционных заболеваний, в насто щее врем существенно осложн етс возникновением резистентности бактерий к извест- ным препаратам; изменением этиологического профил гнойных процессов с увеличением числа заболеваний, вы званных устойчивыми к сульфаниламидам и антибиотикам аэробными и анаэробными бактери ми; значительным увеличением числа т желых генерализованных форм бактериальных заболеваний с высокой летальностью , что св зано с резким снижением защитных сил организма при различных формах иммунодефицитных состо ний.

Современные антибактериальные средства при монотерапии не обеспечивают успешного лечени указанных т желых заболеваний.

В св зи с этим одним из важнейших направлений современной химиотерапии

бактериальных инфекций вл етс разработка комбинированных лекарственных средств, таких, например, как сульфатен, содержащее комбинацию сульфамономе- токсина (СММ) и триметоприма (ТрМП) и имеющее существенные преимущества пе- ред известным препаратом ко-тримоксазо- лом (бисептолом).

Особую роль в терапии комбинированными препаратами призваны сыграть инъ- екционные формы, обеспечивающие быстрое достижение необходимых терапевтических концентраций препаратов в крови.

Известны комбинированные антибактериальные средства дл инъекций на основе таких сульфаниламидов, как сульфаметокса- зол (СМОЗ), сульфадиметоксин, сульфафу- разол и сульфадоксин, в комбининации с ТрМП.

В состав средства, кроме активных ингредиентов вход т щелочные компоненты, поливинилпирролидон, пропиленгликоль, спирты и другие солюбилизаторы.

Однако дл получени терапевтического эффекта необходимо использовать высокиедозы сульфаниламидов,

09

hO

ногокомпонентность средства усложн ет ехнологию его приготовлени , оно содерит р д вспомогательных веществ, введеие которых в организм нельз считать елательным. Кроме того, рабочие значе-. ни рН (до 11), обусловленные избытком сновных компонентов, высоки. Избыток сновных компонентов с учетом отсутстви в средстве сильных оснований с рКа 12 добно оценивать коэффициентом избыточной основности , где W количество, молей избыточных основных компонентов-с рКа 12 на единицу массы (объема) лекарственного средства; S - количество молей свободного сульфаниламида на единицу массы (объема) лекарственного средства. Величина рКа ТрМП в 50%-иом этаноле при 25°С составл ет 6,72+0,03. Это делает необходимым при расчете коэффициента избыточной основности учитывать наличие в растворе ТрМП.

Известен также раствор .дл инъекций, септрин дл инфузий, предназначенный дл внутривенного капельного введени после предварительного разбавлени содержимого одной ампулы объемом 5 мл изотоническим раствором хлорида натри или 5%-ным раствором глюкозы до объема 125-250 мл.

Септрин дл инфузий содержит, мас.%:

СМОЗ (мол. масса 253,28) 8,0, ТрМП (мол масса 290,32) 1,6, гидроксид натри (мол. масса 40,00) 1,3, диэтаноламин (мол,масса 105,14)0,3, спирт этиловый 95%- ный 10,5, спирт бензиловый 1,0, пропиленг- ликоль 40,0 метабисульфит натри (мол. масса 190,00) 0,1, вода дл инъекций (рН раствора 9,5-11,0) остальное.

Коэффициент избыточной основности ,6, где $(8/253,28-1,3/40,00- 0,1/19000),00000138 моль/г и ,6/290,32+0,3/105,14),OOOQ8364 моль/г.

Величина коэффициента В недостаточно устойчива, поскольку величина S весьма мала и может подвергатьс технологическим флуктуаци м.

К недостаткам инъекционного раствора Септрин относ тс необходимость использовани сравнительно больших доз (разовых, суточных, курсовых) активных компонентов, многокомпонентность раствора и высокий рН (до 11,0), обусловленный высоким коэффициентом избыточной основности .

С целью повышени активности предложено антибактериальное средство, содержащее следующие компоненты, мас.%: СММ (мол. масса 280,30)4,5-5.5, ТрМП 1,80

5

0

5

0

5

0

5

0

5

1.82,

2,2, N-метилглюкамин (мол. масса 195,21) 4,5-5,5, глицерин 14,3-17,5, пропиленгли- коль 28,6-35,0, спирт этиловый 14,3-17,5, вода дл инъекций (рН раствора 9,2-9,8) остальное .

Коэффициент избыточной основности предлагаемого средства мало подвержен колебани ми равен В

W (3490,32. )/100

S( ,30 )/100

В предлагаемом антибактериальном средстве в качестве сульфаниламида использован СММ; в качестве солеобразую- щих компонентов N-метилглюкамин и ТрМП (с учетом его значительной основности); в качестве солюбилизаторов - смесь спирта, пропиленгликол и глицерина.

Количественные соотношени компонентов позвол ют создать нужную концентрацию ТрМП и сульфаниламида и обеспечить получение прозрачного и стабильного раствора с рН 9,8, пригодного дл промышленного выпуска в качестве лекарственного средства дл инъекций. Созданна нова инъекционна форма сульфатона обладает пролонгированным действием, поскольку дл СММ врем снижени его концентрации в крови в два раза (Tso) составл ет 30 ч. Введение его в дозе 0,5 г один раз или по 0,25 г два раза в сутки обеспечивает на прот жении 24 ч терапевтическую концентрацию препарата в крови. Рекомендуема средн суточна доза активных компонентов инъекционного сульфатона в 2,7 раза ниже, чем соответствующа доза активных компонентов, прин та дл инъекционного септрина; соответственно снижаютс и курсовые дозы. Доза сульфаниламидного компонента в этом случае снижаетс в 3,2 раза, доза ТрМП в 1,6 раза.

Снижение разовой, суточной и курсовой доз средства улучшает его переносимость и существенно снижает риск развити нежелательных реакций. Снижение рН и уменьшение числа вспомогательных компонентов улучшает переносимость лекарственного средства.

Предлагаемое антибактериальное средство дл инъекций готов т следующим образом: N-метилглюкамин раствор ют в воде дл инъекций, в полученный раствор добавл ют СММ и перемешивают до полного растворени (раствор 1).

В смеси пропиленгликол . глицерина и спирта этилового 95%-ного раствор ют ТРМП при 40-50°С. Полученный раствор охлаждают до 20-22°С (раствор 2).

Раствор 1 добавл ют небольшими п ор- ци ми при перемешивани к раствору 2. затем прибавл ют воду дл инъекций до номинальной массы и снова перемешивают.

Полученный раствор фильтруют через мембранную пластину с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы по 5 мл и запаивают в токе азота. Стерилизуют при 120°С в течение 8 мин.

Состав антибактериального средства, полученного в примерах 1-7, и его характеристики приведены в табл. 1.

Готовое антибактериальное средство дл инъекций представл ет собой светло- желтую прозрачную жидкость.

Срок хранени препарата два года.

Экспериментальное изучение сульфа- тона дл инъекций проведено в опытах ин виво на модел х острых бактериальных инфекций по общеприн тым методам с ис- пользованиеммоделей с внутрибрюшинным, интраназальным и инт- рацеребральным заражением. Опыты показывают , что сочетание СММ С ТрМП (сульфатон) активнее действует, чем сочета- ние СМОЗ с ТрМП (септрин) как по показател м выживаемости и продолжительности жизни (табл. 2), так и по стерилизующему действию (снижение высеваемости, табл. 3), что позвол ет получить равный по степени терапевтический эффект в дозах в 5-10 раз меньших.

Расширенное экспериментальное изучение сульфатона дл инъекций показало его высокую эффективность при паренте- ральном введении на модели пневмококковой инфекции как при п тидневном, так и при однократном введении (фиг, 4), высокую эффективность на модели клебсиеллезной септицемии, пневмонии и клебсиеллезного геморрагического менингита (табл. 5-7), на модел х септицемии, вызванных брюшнотифозной (табл. 8,9) и синегнойной палочкой (табл. 10).

Полученные данные обосновывают показани к клиническому применению препарата при бактериальных заболевани х различной этиологии, причем в значительно меньших дозах, чем септрин (ко-тримокса- зол).

Сульфатон дл инъекций относитс к малотоксичным препаратам, Его ЛДю дл мышей при введении в вену и внутрибрю- шинно 420 (385-455) и 910 (805-1015) мг/кг; дл крыс при введении в вену и внутрибрю- шинно 425 (371-484) и 700 (533-889) мг/кг соответственно.

В хроническом мес чном опыте на кроликах сульфатон дл инъекций в дозах, близких к терапевтической дозе человека (30 мг/кг), не вызывал каких-либо патологических изменений в организме животных. Важно также, что сульфатон дл инъекций при парентеральном и пероральном введении в равных дозах в хроническом опыте на кроликах не отличаетс по токсичности.

Claims

Формула изобретени Антибактериальное средство дл инъекций , содержащее сульфаниламид, триме- топрим, спирт этиловый, пропиленгликоль и воду дл инъекций, отличающеес тем, что, с целью повышени активности и снижени потенциальной токсичности, оно дополнительно содержит IM-метилглюкамин и глицерин, а в качестве сульфаниламида - сульфамонометоксин при следующем соотношении компонентов, мас.%: сульфамонометоксин 4,5-5,5, триметоприм 1,8-2,2, N-метилглюкамин 4,5-5,5, глицерин 14,3- 17,4, пропиленгликоль 28,6-35,0, спирт этиловый 14,3-17,5, вода дл инъекций остальное.

Таблица 1

Таблица 2

Модель пневмококковой инфекции; лечение peros один раз в сутки в течение 5 дней; в

каждой группе по 30 мышей

ТаблицаЗ

Модель пневмококковой инфекции; лечение per os один раз в сутки в течение 5 дней; высевы через 24 ч после окончани лечени ; в каждой группе

по 20 мышей

В числителе - число положительных высевов; в знаменателе - общее число высевов.

.Таблица4

Модель экспериментальной инфекции мышей, вызванной Streptococcus pneumoniae (ИД- 10DLM, внутрибрюшинно); лечение - подкожно 0,15 мл сульфатона дл инъекций; в каждой

группе по 30 мышей

Примечание. ИД - инфицирующа доза. СДЖ - суммарна длительность жизни.

Таблица 5

Модель клебсиеллезной септикопиемы мышей вызванной Kl.pneumoniae 444 (ИД - 2-106 КОЕ внутрибрюшинно); лечение - подкожно 0,15 мл сульфатона дл инъекций; в каждой

группе по 10 мышей

,Таблицаб

Модель клебсиеллезной пневмонии, вызванной Kl.pneumoniae 444 (ИД-2-705 КОЕ интрана- зально); лечение - подкожно 0,15 мл сульфатона дл инъекций; в каждой группе по 30 мышей

Модель клебсиеллезного менингознцефалита, вызванного Kl.pneumoniae 444 (ИД-2.5-10 КОЕ интрацеребрально); лечение - подкожно 0,15 мл сульфатона дл инъекций

Таблица 7

Ј

4 (ИД-2.5-10 нъекций

Таблица 8

Модель септикопиемии, вызванной S.typht 4446 (ИД-1-107 КОЕ); лечение - однократно, подкожно 0,15 мл сульфатона дл инъекций

Таблица 9

Модель брюшнотифозной септикопиемии мышей; лечение-внутривенно однократно содержимое ампулы (5 мл), растворенное в 120 мл 5%-ного раствора глюкозы; в каждой группе по 20 мышей (на каждую мышь 0,5 мл раствора сульфатона )