RU1780752C - Способ иммунотерапии - Google Patents

Abstract

Изобретение относитс  к медицине, в частности к иммунологии. Цель - повышение эффективности лечени . Дл  этого при проведении иммунотерапии Т-активином в течение суток исследуют активность сукци- нат-дегидрогеназы лимфоцитов под воздействием вводимого препарата и дальнейшее введение осуществл ют в то врем  суток, которое соответствует наибольшему повышению исследуемого показател . 5 табл.

Description

Изобретение относитс  к медицине, а именно к способам лечени  лекарственными препаратами вторичных иммунодефици- тов, возникающих при хронических воспалительных заболевани х в послеоперационном периоде, в результате радиационного поражени  и т. п., а также аутоиммуных заболеваний.

При лечении иммуномодулирующими препаратами практически не используетс  хронотерапевтический подход, при котором следует учитывать существование суточных ритмов функциональной активности иммунной системы, Эти ритмы могут быть причиной различной чувствительности иммунокомпетентных клеток к лекарственным препаратам.

Лишь дл  небольшого числа иммуномо- дул торов эндогенного происхождени  существуют рекомендации по применению их в определенные фазы суточного цикла. Так, глюкокортикоидные гормоны рекомендуетс  вводить в утреннее, а Т-активин - вечернее врем  суток. Эти рекомендации базируютс  на принципе имитации циркадного ритма концентрации в крови здоровых людей данных веществ.

Лечебный эффект Т-активина, введенного всем больным в вечернее врем  (способ-прототип ), оставл ет желать лучшего - он составл ет 45 %.

Целью изобретени   вл етс  повышение эффективности лечени .

Поставленна  цель достигаетс  за счет того, что определ ют суточные колебани  чувствительности к препарату по изменению активности СДГ (сукцинат-дегидроге- наза) в лимфоцитах. Препарат ввод т во врем  наибольшей чувствительности.

Сущность изобретени  заключаетс  в том, что определ ют хртэнбэч тезию к Т-ак- тивину циркулирующих лимфоцитов индивидуально дл  каждого больного.

Как уже указывалось, известна  хронотерапи  препаратами тимуса по принципу имитации суточного ритма гормональной функции вилочковой железы у здоровых людей .

Известны также различные методы определени  индивидуальной чувствительности лимфоцитов различных больных к

VJ

О1

ю

-активину. До сих пор не было известно олеблетс  ли чувствительность лимфоциов на прот жении суточного цикла. За виел ми впервые показано, что такие колебани  существуют, причем, они индивидуальны дл  каждого больного. Использование этого нового свойства обеспечивает положительный эффект. Следовательно, налицо существенные отличи .

Способ выполн ют следующим обра- зйм;;-;;;;Л у : : : :- . ;. -;:;: - ..-. ,--;; ; ; ; .

Больных при поступлении в клинику обследуют с применением иммунологических методов . дценки функции Т-системы иммунитета. Н едостаточн о сть этой фун кцйи гШ казан йем дл  назначени  препарата Т-активин. Дл  /определени  оптимального режима применени  препарата исследует In vitro чувствительность к нему лимфоцитов крови. Кровь забирают у больного в 8 часов утра и в 20 часов вечера. Исследование чувствительности лимфоцитов к Т-активину целе сообразно проводить: регистрацией изменений активности цитбхймйчески вы-  вл емого фермента сукцина дёгйдрогена- зы (СДГ) в лимфоцитах как венозной, Так в капилл рной кройй; из подушечки пйльца после инкубации цельной крови с препара-ТОМ . ,;V:;:X. ;.. . .. / - ../ :/ , . -У

; Т-активин назначают больнбму в то врем , когда определ етс  наибольша  чувствительность к препарату лимфоц итов кро- в)С: .;.:;:/ ;;.; - .,.;/:. -г. , :..

: Чувствительность лимфоцитов к Т-ак- тйвину определ ют следующим способом.

0,2 мл крови набирают в пипетку, промытую гепарином и добавл ют к 0,2 мл за- буференното 0,9 % р-ра NaCI (PBS). Полученную смесь раскапывают по 0,1 мл в 2-центрифужные пробирки. В первую пробирку добавл ют равный объем PBS или среды.1.99, а во 2-ю, равный объём раствора Т-активина на PBS или среде 199 с таким расчетом, чтобы конечна  концентраци  препарата была 0,1 мкг/млдл челбвекаили 0,01 мкг/мл дл  мыши. Пробирки инкубируют в термостате в течение 1 часа при t° 37° С. После этрго их центрифугируют 10 мин. при скорости 1500 об/мин, отсасывают недостаточную жидкость, а из осадка приго- трвл; ют мазки на предметных стеклах. Мазки сразу фиксируют в 60 % ацетоне 1 мин при t° 4° С и провод т цитохимическую реакцию на вы снение активности СДГ (4). После этого  дра клеточных элементов докрашивают 1 % р-ром малахитового зеленого, промывают дистиллированной водой и исследуют под световым микроскопом при увеличении: о.к. 10, об. 90 с применением масл ной иммерсии. Активность

фермента оценивают по среднему количеству гранул формазана в 1 лимфоците. Реакцию чувствительности учитывают по достоверному увеличению фермента в пробах с Т-активином по сравнению с контрольной пробой. Ошибка метода - 15 %.

Было проведено экспериментальное исследование возможности эффективности лечени  Т-активином с учетом суточных колебаний чувствительности лимфоцитов к последнему . Эксперименты выполнены на

мышах, которым было смоделировано имму- нодефицитное состо ние: облучение в дозе 200 и тимэктоми  во взрослом состо нии. В

той и другой группе было использовано по 20 животных. Дл  определени  чувствительности к Т-активину использовались следующие концентрации препарата: 1; 0,1 и 0,01 мкг/мл. Оптимальной оказалась ковцентраци  0,01 мкг/мл (табл. 2). Инкубаци  крови . животных с данной дозой препарата вызвала достоверную активацию в утреннее врем  суток (табл. 1).;

Животные были обработаны Т-актйвином в разовых дозах 0,03 и 6,003 мкг на мышь (количество инъекций - 5). Введение препарата проводилось в утреннем и вечернем режиме инъекций. Результаты оценивались по уровню иммунного ответа на

эритроциты барана, регистрируемого по количеству антителробразующих клеток в се: , лезенке на 4-е сутки после иммунизации 5 % суспензией эритроцитов барана. Контролем служили мыши, обработанные в тех же

режимах равным объемам физиологическо- . го р-ра NaCI. В результате, после курса инъекций Т-активином в дозе 0,03 мкг на мышь иммунный ответ облученных мышей повысилс  по отношению к контролю и при утрением , и при вечернем режиме применени  препарата. У тимэктомирован- ных мышей стимулировалс  иммунный ответ только при утреннем режиме инъекций. Доза Т-активина 0,003 мкг намышь стимулировала иммунный ответ у облученных мышей только при утреннем режиме введени . У тимэктивированных животных стимул ци  иммунного ответа наблюдалась в утренней группе в 6,7 раза, а в вечерней в 1,5 раза (табл. 2). Таким образом, при терапии экспериментальных иммунодефици- тов Т-активинОм с учетом времени наивысшей чувствительности лимфоцитов к препарату оказалось возможным получить

хороший иммуностимулирующий эффект

при 10-кратном снижении дозы препарата.

Следующа  сери  экспериментов была

проведена с мышами Swiss, у которых с

возрастом спонтанно развиваетс  генетически запрограммированное аутоиммунное

заболевание с волчаночноподобным синдромом . Патогномоничными диагностическими признаками данного заболевани   вл етс  антинуклеарных наличие аутоан- титэл (AHA) в плазме крови, спленомегали , иммунокомплексный гломерулонефрит. В оценке процессе мы использовали первые два симптома. Титры AHA определ ли до и после инъекций Т-активина. Спленомега- лию по величине селезеночного индекса после курса инъекций. До начала применени  Т-активина определ ли чувствительность лимфоцитов крови к препарату в утреннее и вечернее врем . Лечение Т-зктивином проводили в разовой дозе 0,01 мкг на мышь. На курсе было использовано 10-11 инъекций через день. Введение препарата примен ли в утреннем и вечернем режимах. Состо ние животных после курса обработки Т-активи- ном оценивали следующим образом;

1)снижение титров AHA и близкий к норме селезеночный индекс - улучшение состо ни  (+);

2)неизменность титров AHA и близкий к норме, или незначительно повышенный селезеночный индекс - стабилизаци  процесса (0);

3)повышение титров AHA и повышенной селезеночный индекс - прогрессирова- ние заболевани  (-).

В 2 идентичных экспериментах было использовано в общей сложности 50 животных . По времени наивысшей чувствительности лимфоцитов кТ-активину были выделены мыши, чувствительные утром , вечером и спорные случаи, когда чувст- вительность была одинаковой утром и вечером или ее не было вообще, к спорным случа м мы относим также мышей, у которых лимфоциты реагировали на Т-активин снижением активности СДГ, вместо обычного повышени .

В результате экспериментов получены данные, представленные в табл. 5.

Коэффициент взаимной сопр женности между режимом и эффективностью лечени  составил 0,44 при Р 0,99. Таким образом, наилучшие результаты дает применение Т- активина в режиме, совпадающим со временем максимальной чувствительности лимфоцитов к препарату.

Дл  проверки возможности переноса экспериментальных данных по хронотерапии Т активином в клинику было проведено обследование и лечение по хронотерапевти- ческому принципу 22 больных с хроническими воспалительными гинекологическими заболевани ми, у которых вы влен иммунодефицит и 11 больных с раком гортани, которым была проведена операци  экстирпации

гортани, ИД вы влен до и после операции, 11 больных с раком гортани, 6 больных T3NOMO, 5 больных T3NMO (по классификации ВОЗ Тз - стади  3, N - наличие лимфо- 5 узлов, М - наличие метастазов). Всем больным была проведена операци  экстирпаци  гортани, а при наличии метастазов в лимфоузлы - лимфоаденоэктоми . ИД вы влен до и после операции. В послеопераци- 0 онном периоде всем пациентам проводилась обычна  терапи , включа  ан- тибактериал ьную, десенсибилизирующую, общеукрепл ющую. Всем этим больным было показано назначение препарата Т-акти- 5 вин. У больных до назначени  препарата определ ли состо ние Т-клеточного звена иммунитета (данные не приведены) и чувствительности его Т-активину утром и вечером по указанным выше методом. Из 3-х 0 использованных дл  инкубации концентраций Т-активина (1, 0,1 и 0,001 мкг/мл) оптимальной оказалась 0,1 мкг/мл. После этого назначали Т-активин в режиме, совпадающем или не совпадающем с временем чув- 5 ствительности лимфоцитов по СДГ. Среди больных выделены группы чувствительности к Т-активину утром, вечером и не чувствительные к препарату.

Результаты обследовани , режим и ре- 0 зультаты лечени  гинекологических больных приведены в табл. 4, больных с раком гортани в табл. 3. Эффективность гинекологических больных оценивали по следующим .критери м: нормализации показателей об- 5 щего анализа крови, температуры тела, бимануального и ультразвукового исследовани  органов малого таза. Эффективность лечени  больных с раком гортани оценивали по следующим критери м: нор- 0 мализаци  общего анализа крови, температуры тела, очищение раны от гно , , по вление живой гранул ции в ране, заживление раны. В обоих случа х учитывали динамику симптомов интоксикации: сухость 5 слизистых, слабость, тошнота, отсутствие аппетита и т. д. Положительную динамику обозначали знаком +, отсутствие положительной динамики - знаком 0 (табл. 3, 4). В таблице 5 представлен эффект хронотера- 0 пии Т-активином экспериментальных животных и людей в режимах, совпадающих и не совпадающих с максимумом чувствительности лимфоцитов к препарату по СДГ.

Сопр женность между эффективностью 5 лечени  и режимом применени  препарата оценена по критерию Пирсона X2, который составл ет 1,495 (р 0,05),

Таким образом, хронотерапи  Т-активином с учетом индивидуального времени наивысшей чувствительности лимфоцитов

крови к препарату по СДГ дает значительно лучшие результаты, чем общеприн та  схема назначени  препарата всем больным в вечернее врем . Дл  сравнени  эффективности лечени  Т-активином по способу- прототипу (только вечером) и по предлагаемому способу, нами была дополнительно проанализирована группа больных из 20 человек, которым препарат назначалс  только вечером без учета чувст- вительности к нему лимфоцитов. Положительный эффект от лечени  отмечен у 9 больных, т. е. составил 45 %, в соответствии с результатами таблицы 6. Эффект от лечени  пб предложенному способу - 75 %. Сле- довательно, предложенное решение на 30 % повышает эффективность лечени . Кроме того, способ позвол ет не проводить лечение препаратом, предварительно установив , что эффекта от лечени  не будет.

Примеры конкретного выполнени .

Пример 1. Больна  Л., 22 года, истори  болезни № 9109, находилась на обследовании и лечении во втором отделении гинекологической больницы № 1 г. Новоси- бирска с диагнозом: левосторонний саль- пингоофорит, обострение хронического двустороннего аднексита. Из анализа известно , что больна  страдает воспалением придатков в течение 5 лет, обострение забо- левани  бывают каждые 3-6 мес цев. Больной было проведено исследование Т-клеточного звена иммунитета, вы влен иммунодефицит и в соответствии (3) назначен препарат в дозе 1 мл п/к на ночь. Общий анализ крови до лечени : гемоглобин - 132 г/л; лейкоциты - 8,8 х 109; эозинофилы - 1 %; палочко дерные-3 %;сегменто дерные - 68 %; лимфоциты - 26; моноциты - 3 %; скорость оседани  эритроцитов (СОЭ) - 41 мм/час. Общий анализ крови после лечени : гемоглобин - 120 г/л; лейкоциты - 6,6 х эозинофилы - 0; палочко дерные - 3 %; сегменто дерные - 59 %; лимфоциты -32 %; моноциты - 6 %; СОЭ -40 мм/час. Бима- нуальное исследование до лечени : тело матки нормальной величины, безболезненное , придатки утолщены в спайках болезненные . Бимануальное исследование после лечени  при выписке: придатки утолщены с обеих сторон, болезненные.

УЗИ до лечени : матка обычной величины , справа от матки в области придатков толстостенное образование разнородной консистенции с преобладанием солидного компонента размером 6x4 см, аналогичное образование определ етс  и в области левых придатков размером 3x4 см.

УЗИ после лечени : образовани  остались практически тех же размеров. При выписке из стационара после проведени  лечени  у больной сократились жалобы на т нущие боли внизу живота, слабость.

Лечение было неэффективным: в общем анализе крови осталось высока  СОЭ, при бимануальном исследовании и УЗИ - исследовании положительна  динамика не отмечалась .

Через 3 мес ца после выписки боли ста-, ли интенсивными, температура тела повысилась до 38° - 38,5°С. Проводимое амбулаторное противовоспалительное лечение , эффекта не обеспечивало, и больна  вновь была госпитализирована в гинекологическую больницу № 1.

Истори  болезни N210828, диагноз: обострение двусторонне хронического аднексита , сальпингоофорит слева. Была определена чувствительность к тактивину утром и вечером (08.00 и 18.00 ч) по выше описанному методу и с учетом наличи  чувствительности утром (табл, 4, строка 1), был назначен тактивин в дозе 1,0 подкожно в 8 часов утра № 5. Субъективно, уже начина  с 3 дней лечени , нормализовалась температура тела, купировались боли, началс  проф- люенс.

Общий анализ крови до лечени : гемоглобин - 134 г/л, лейкоциты - 15,3 х 109/л, палочко дерные- 12 %, сегменто дерные - 68 %, лимфоциты - 17 %, моноциты - 3 %, СОЭ - 45 мм/час.

Общий анализ крови после лечени : гемоглобин - 130 г/л, лейкоциты - 4,8 х 109, эозинофилы - 1 %, палочко дерные- 3 %, сегменто дерные - 63 %, лимфоциты - 28 %, моноциты - 5 %, СОЭ - 13 мм/час.,

Бимануальное исследование до лечени : тело матки отдельно не пальпируетс . Интимно к матке примыкает образование размером 6x6 см, нижний полюс которого хорошо пальпируетс , а верхний полюс из- за болезненности не определ етс . Справа сзади пальпируетс  инфильтраци , доход ща  до стенок таза в виде веера.

Бимануальное исследование после лечени : тело матки нормальной величины, придатки с обеих сторон в спайках безболезненны . УЗИ после лечени : матка обычных размеров. Кистозные изменени  в  ичниках. В малом тазу патологических образований не определ етс . Лечение больной было эффективным. В общем анализе крови стали нормальными показатели общего количества лейкоцитов, снижение па- лочко дерных нейтрофилов и СОЭ до нормальных показателей. При бимануальном исследовании и УЗИ после лечени  образований не обнаружено, При повторном

осмотре через 5 мес цев наблюдаетс  стойка  ремисси .

Пример 2. Больна  Г., истори  болезни № 2353, находилась на обследовании и лечении в гинекологической больнице № 1 г. Новосибирска, с диагнозом: двусторонний сальпингоофорит. Из анализа вы снено , что больна  страдает воспалением придатков в течение 15 лет. Последний раз обострение было 1,5 года назад.

После определени  чувствительности лимфоцитов к тактивину по активности фермента СДГ, было вы влено наличие чувствительности в вечернее врем  (табл. 4, строка 11). С учетом этого назначен тактивин в 20.00 в дозе 1,0 подкожно. После проведенного лечени  тактивином был отмечен выра- женный эффект: - нормализовалась температура тела, купировались боли внизу живота, значительно улучшилось общее са- мочувствие, исчезла интоксикаци .

Общий анализ крови до лечени : гемоглобин -116 г/л, лейкоциты - 9,7 х 109, эози- нофилы - 1 %, палочко дерные - 6 %, сегменто дерные - 54 %, лимфоциты - 36 %, моноциты-3 %. СОЭ - 66 мм/час; через 8 дней лечени : гемоглобин - 130 г/л, лейкоциты-8 ,4 х 109, эозинофилы-2 %, палочко дерные - 4 %, сегменто дерные - 49 %, лимфоциты - 39 %, моноциты - 6 %, СОЭ - 18 мм/час. После лечени  тактивином: гемоглобин - 117 г/л, лейкоциты - 7,4 х 109, эозинофилы - 5 %, палочко дерные - 1 %, сегменто дерные -50 %, лимфоциты - 40 %, моноциты-4 %, СОЭ-40 мм/час.

Бимануальное исследование до лечени : тело матки увеличено до 7 недель беременности , ограниченна  в подвижности, болезненна . Придатки: слева определ етс  образование 4x5 см, болезненное, тол- стостенное, справа 3x5 см, болезненное.

После лечени : тело матки несколько отклонено вправо, увеличено до 6 недель беременности, подвижное, безболезненное . Придатки: справа - не определ ютс , безболезненные, слева и позади матки определ етс  образование 4x4, умеренно болезненное .

Через 2 мес ца после лечени : тело матки обычных размеров, безболезненное, придатки без пальпаторных изменений.

УЗИ органов малого тэза до лечени : матка увеличена до 6 недель беременности, полость раст нута гипертрофированным эндометрием. Слева и глубоко в заднем сво- де жидкостное образование, толстостенное , четкообразное 12x8 см, справа -6x2 см.

УЗИ после лечени  Т активином: матка без особенностей, отклонена вправо, в области правых придатков спаечный процесс, в области левых придатков жидкостное образование , выт нутое, неправильных контуров , размеров 7x7.

УЗИ через 2 мес ца после лечени : матка обычных размеров, в области придатков спаечный процесс.

Лечение больной было эффективным: после лечени  нормализовались показатели крови, в малом тазу образовани  не определ ютс .

После определени  чувствительности лимфоцитов к Т-активину по активности фермента СДГ было вы влено достоверно повышение активности в вечернее врем  (табл. 4, строка 11) и с учетом этого назначен Т-активин в 20.00 часов в дозе 1,0 подкожно . После второй инъекции был отмечен вы- раженный эффект: нормализовалась температура тела, купировались боли внизу живота, значительно улучшилось самочувствие , уменьшилась интоксикаци .

Пример 3. Больна  П., 26 лет, № истории болезни 11106, находилась на лечении во втором отделении гинекологической больницы № 1 г. Новосибирска с диагнозом: обострение хронического двустороннего аднексита.

Больна в течении четырех лет, обострение заболевани  бывает до 4 раз в год - лечение амбулаторное и в стационаре.

При определении чувствительности лимфоцитов к Т-активину по активности СДГ было вы влено отсутствие чувствительности (табл. 4 строка 4). Назначение препарата не показано.

Пример 4. Больной С., 35 лет находитс  в ЛОР-отделении 1 ГКБ с диагнозом: рецидив опухоли, состо ние после экстирпации гортани фарингостома. Проведена бокова  фаринготоми  справа. В послеоперационном периоде на фоне обычной терапии возникли осложнени : расхождение и нагноение швов, образование фарингосто- мы на 4-5 сутки после операции. Больному добавлено местное применение гипертонических растворов, антисептиков. Эффект в течение 8 дней отсутствовал. На 11 день после операции больному в терапию добавлен Т-активин, который вводили согласно ритма чувствительности. В 20.00 часов обычной терапевтической дозе № 5. На 3 сутки уменьшилось нагноение, а к 5 - прекратилось , на 2 сутки улучшилс  аппетит, сон. На 3 сутки в ране по вились гранул ции , на 10 сутки от начала лечени  Т-акти- вином отмечено заживление раны вторичным нат жением. Фарингостома закрылась самосто тельно (табл. 3, строка 5).

Пример 5. Мышь Ms 11 с аутоиммунным заболеванием волчаночноподобного типа. Определен титр антинуклеарных ауто- тел (AHA) в плазме крови, который был равен 1:512. Определены суточные колебани  чувствительности СДГ лимфоцитов крови к Т-активину по описанному выше методу. Оказалось, что в лимфоцитах крови, вз той утром, активность СДГ после инкубации с Т-активином повысилась с 15,7 гранул в контроле до 20,5 гранул (Р 0.05). В лимфоцитах крови, вз той вечером, активность СДГ была 17,2 гранулы в контроле и 20,3 гранул (Р 0,05). Таким образом, у данной мыши была определена наивысша  чувстви- тельность лимфоцитов к Т-активину в утреннее врем  суток. Животному был проведен курс инъекций Т-активина в разовой дозе 0,01 мкг числом 11, через день, в утреннее врем . По окончании кур са инъек- ций титр AHA у данного животного снизились до значени  1 : 64 при отсутствии спленомегалии (селезеночный индекс 3,67, т, е. в пределах нормы). Таким образом, можно констатировать, что в результате ле- чени  аутоиммунный процесс в определенной степени подвергс  обратному развитию.

Мышь № 24 с аутоиммунным заболеванием волчаночноподобного типа. Титр анти-

нуклеарных аутоантител перед применением Т-активина 1 : 128. Наивысша  чувствительность лимфоцитов крови к Т-активину по активации СДГ определена в утреннее врем  суток: 8,1 гранулы в контроле, 13,5 гранул после инкубации с Т-активином (Р 0,05). Вечером соответствующие цифры1 были: 17,2 и 18,1 (Р 0,05). Животному было сделано 11 иньекций Т-активином в разовой дозе 0,01 мкг через день в вечернее врем  суток (т. е. в режиме, противоположному ритму чувствительности у препарату). В результате титр АН А увеличилс  до 1:512, а селезеночный индекс составил 6,17, т. е. выше нормы. Таким образом, у данного животного наблюдалось прогрессирование аутоиммунного процесса, положительного эффекта от применени  Т-активина не отмечено . Ф о р м у л а и з о б р ет е н и  

Способ иммунотерапии, включающий введение Т-активина, отличающийс  тем, что, с целью повышени  эффективности лечени , в течение суток определ ют активность сукцинат-дегидрогеназы лимфоцитов под действием Т-активина и дальнейшее введение препарата осуществл ют в то врем  суток, которое соответствует наибольшему повышению активности исследуемого показател .

Таблица

Чувствительность лимфоцитов крови мышей к Т-активину в утреннее и вечернее врем  суток (по показателю активации СДГ по среднему количеству гранул в 1

лимфоците)

х -Среднее количество гранул, достоверно отличающихс  от контрол  (к) ( ,05; критерий Вилкоксона-Манна-Уитни)

Таблица2

Количество АОК в селезенке (хЮ3) на 4-е сутки после иммунизации эритроцитами барана у мышей с экспериментальными иммунодефицитами после курса инъекций Т- активина

х - Количество АОК в селезенке (хЮ3), подчеркнуты значени , достоверно отличающиес  от контрол  при Р 0,05 (критерий Вилкоксоена-Манна-Уитни)

,Т а б л и

Результаты обследовани  и эффективности хронотерапии Т-активином больных раком гортани

- среднее количество гранул в 1 лимфоците, достоверно отличающиес  от контрол 

(Р.0,05), критерий Вилкоксона-Манна-Уитни + - эффект положительный

-- эффект отсутствует

ц а 3

Результаты обследовани  и эффективности хронотерапии Т-актиеином больных хроническими воспалительными заболевани ми

х - среднее количество гранул в 1 лимфоците, достоверно отличающиес  от контрол 

(Р 0,05), критерий Вилкокса-Манна-Уитни + - эффект положительный - - эффект отсутствует

Результаты хронотерапии Т - активином экспериментальных животных и больных хроническими воспалительнвми и ЛОР - онкологическими заболевани ми

Таблица1

Таблицаб