RU114858U1

RU114858U1 - DRUG CONTAINER

Info

Publication number: RU114858U1
Application number: RU2011130370/15U
Authority: RU
Inventors: Сергей Константинович Гордеев; Олег Иванович Киселев; Светлана Борисовна Корчагина; Элла Германовна Деева
Original assignee: Общество с ограниченной ответственностью "Нанолек"
Priority date: 2011-07-21
Filing date: 2011-07-21
Publication date: 2012-04-20

Abstract

1. Лекарственный контейнер для хранения и выделения лекарств в организм человека и животных в виде блока, включающего пористую неорганическую основу и размещенное в порах неорганической основы лекарственное средство, отличающийся тем, что неорганическая основа выполнена из пористого карбида кремния, содержание пор в котором составляет 50-70% от объема контейнера, доля открытых пор составляет не менее 80% от их общего объема, а размер пор менее 20 мкм. ! 2. Лекарственный контейнер по п.1, отличающийся тем, что размер пор неорганической основы менее 1 мкм. ! 3. Лекарственный контейнер по п.1, отличающийся тем, что контейнер имеет форму цилиндра диаметром 3-20 мм и толщиной 1-30 мм. ! 4. Лекарственный контейнер по п.1, отличающийся тем, что контейнер имеет форму призмы с размерами сторон 1-20 мм. ! 5. Лекарственный контейнер по п.1, отличающийся тем, что имеет форму эллипсоида с размером осей 1-20 мм. 1. A medicinal container for storing and releasing drugs into the human and animal body in the form of a block including a porous inorganic base and a drug placed in the pores of the inorganic base, characterized in that the inorganic base is made of porous silicon carbide, the pore content of which is 50 70% of the container volume, the proportion of open pores is at least 80% of their total volume, and the pore size is less than 20 microns. ! 2. A medicinal container according to claim 1, characterized in that the pore size of the inorganic base is less than 1 micron. ! 3. A medicinal container according to claim 1, characterized in that the container has the shape of a cylinder with a diameter of 3-20 mm and a thickness of 1-30 mm. ! 4. A medicinal container according to claim 1, characterized in that the container is in the form of a prism with side dimensions of 1-20 mm. ! 5. A medicinal container according to claim 1, characterized in that it has the shape of an ellipsoid with an axis size of 1-20 mm.

Description

Полезная модель относится к области медицины и биотехнологий, а также к области нанобиотехнологий, связанных с направленной доставкой лекарств в живых организмах.The utility model relates to the field of medicine and biotechnology, as well as to the field of nanobiotechnology related to targeted drug delivery in living organisms.

Направленная доставка лекарств в организме человека (животных) в последние годы приобретает все большую актуальность. Действительно, при доставке лекарств непосредственно к пораженному болезнью органу достигается сразу ряд преимуществ:Targeted drug delivery in the human body (animals) in recent years has become increasingly important. Indeed, upon delivery of drugs directly to the organ affected by the disease, a number of advantages are achieved immediately:

Лекарственное средство действует непосредственно на нужный орган, при этом требуется значительно меньшие количества лекарств, чем при введении его через кровь. Кроме того, вводимое таким образом лекарство не воздействует на другие органы пациента, т.к. оно сконцентрировано только в необходимой области, поэтому устраняется необходимость приема дополнительных лекарственных препаратов, снижающих воздействие основного лекарства на здоровые органы (прежде всего на печень и почки).The drug acts directly on the desired organ, while significantly less quantities of drugs are required than when administered through the blood. In addition, the drug administered in this way does not affect other organs of the patient, because it is concentrated only in the necessary area, therefore, the need to take additional medications that reduce the effect of the main drug on healthy organs (primarily on the liver and kidneys) is eliminated.

Однако задача направленной доставки лекарств технически довольно сложная. Она требует создания контейнеров, которые могли бы содержать относительно большие количества лекарств, обеспечивать их постепенное выделение в организм человека для пролонгированного действия лекарств. Сам контейнер должен быть биосовместим с живыми тканями, а хранящееся в нем лекарство не должно терять своей активности.However, the task of targeted drug delivery is technically quite complex. It requires the creation of containers that could contain relatively large amounts of drugs, to ensure their gradual release into the human body for the prolonged action of drugs. The container itself must be biocompatible with living tissues, and the medicine stored in it should not lose its activity.

Известен контейнер для хранения и выделения лекарств, описанный в патенте США №7172770 (класс A61K 9/10, A61K 47/02) [опубл. 6.02.07]. Описанный контейнер представляет собой блок из мезопористого оксида алюминия (неорганическая основа контейнера), содержащий витамин E (лекарственное средства) в порах оксида алюминия. Оксид алюминия содержит в своей структуре поры размером от 7-8,5 нм и имеет удельную поверхность около 300 м²/г. Такая структура обеспечивает хорошее удержание лекарственных препаратов, например таких как витамин E, и возможность выделения лекарства в требуемом месте. Например, в условиях среды, соответствующей среде желудка человека (pH=1,2) происходит быстрое выделение витамина E из контейнера.A known container for storage and isolation of drugs described in US patent No. 7172770 (class A61K 9/10, A61K 47/02) [publ. 02/06/07]. The described container is a block of mesoporous alumina (inorganic base of the container) containing vitamin E (drugs) in the pores of aluminum oxide. Alumina contains in its structure pores ranging in size from 7-8.5 nm and has a specific surface area of about 300 m ² / g. This structure provides a good retention of drugs, such as vitamin E, and the ability to isolate the drug in the right place. For example, under environmental conditions corresponding to the environment of the human stomach (pH = 1.2), vitamin E is rapidly released from the container.

Контейнер получают в ходе многостадийной технологии, включающей растворение в соответствующем растворителе витамина Е вместе с солями алюминия, длительное (несколько дней) перемешивание и выдерживание раствора при строго заданных температурных условиях, отгонку растворителя и высушивание продукта.The container is obtained in the course of a multi-stage technology, including dissolving vitamin E in an appropriate solvent together with aluminum salts, prolonged (several days) mixing and keeping the solution under strictly specified temperature conditions, distilling off the solvent and drying the product.

Недостатками известного технического решения использование оксида алюминия как неорганической основы контейнера, имеющего ограниченную биосовместимость, а также возможность использования контейнера только с ограниченным классом лекарств, преимущественно с витамином E.The disadvantages of the known technical solution is the use of aluminum oxide as the inorganic base of the container having limited biocompatibility, as well as the possibility of using the container only with a limited class of drugs, mainly with vitamin E.

Известен лекарственный контейнер, описанный в заявке US №2007/02705068 A1, которое является по нашему мнению наиболее близким аналогом (прототипом). Контейнер состоит из пористой неорганической основы и лекарственных средств, сконцентрированных в порах основы. В качестве неорганической основы использованы оксиды титана и кремния. Неорганическая основа имеет поры размером 0,4-2 нм. Пористость основы 0,01-0,52 мл/г (или 1-54% об.). Лекарственный контейнер, в соответствии с известным техническим решением, может быть носителем различных лекарственных средств. Известный лекарственный контейнер предназначен для перорального и трансдермального применения - т.е. для доставки лекарственных препаратов в желудочно-кишечный тракт или доставки в кровь через кожу пациента.Known drug container described in the application US No. 2007/02705068 A1, which is, in our opinion, the closest analogue (prototype). The container consists of a porous inorganic base and drugs concentrated in the pores of the base. As an inorganic base, titanium and silicon oxides are used. The inorganic base has pores of 0.4-2 nm in size. The porosity of the base of 0.01-0.52 ml / g (or 1-54% vol.). The drug container, in accordance with the known technical solution, can be a carrier of various drugs. The known drug container is intended for oral and transdermal use - i.e. for the delivery of drugs to the gastrointestinal tract or delivery to the blood through the skin of the patient.

Недостатками известного технического решения являются: недостаточная биосовместимость лекарственного контейнера, ограничивающая способы его использования, а также недостаточно высокая пористость неорганической основы, ограничивающая объем содержащегося в контейнере лекарственного средства.The disadvantages of the known technical solutions are: insufficient biocompatibility of the drug container, limiting the methods of its use, as well as insufficiently high porosity of the inorganic base, limiting the volume of the drug contained in the container.

Задачей полезной модели является повышение эффективности лекарственного контейнера, расширение классов применяемых лекарств.The objective of the utility model is to increase the effectiveness of the drug container, expanding the classes of drugs used.

Поставленная цель решается за счет того, что лекарственный контейнер для хранения и выделения лекарств в организм человека и животных в виде блока, включающего неорганическую основу и размещенного в порах лекарственного средства, отличающийся тем, что неорганическая основа выполнена из пористого карбида кремния, содержание пор в котором составляет 50-70% от объема контейнера, доля открытых пор составляет не менее 80% от их общего объема, а размер пор менее 20 мкм.This goal is achieved due to the fact that the drug container for storing and releasing drugs into the human and animal body in the form of a block comprising an inorganic base and placed in the pores of the drug, characterized in that the inorganic base is made of porous silicon carbide, the pore content of which makes up 50-70% of the volume of the container, the proportion of open pores is at least 80% of their total volume, and the pore size is less than 20 microns.

Содержание пор в неорганической основе (карбиде кремния) более 70% об. значительно снижает прочность основы, что недопустимо. Применение неорганической (кремниевой) основы с пористостью менее 50% об. нецелесообразно, т.к. объем содержащегося в контейнере лекарственного средства оказывается низким.The pore content in the inorganic base (silicon carbide) is more than 70% vol. significantly reduces the strength of the base, which is unacceptable. The use of an inorganic (silicon) base with a porosity of less than 50% vol. impractical since the volume of drug contained in the container is low.

Пористая структура неорганической основы построена из открытых, т.е. сообщенных с внешней поверхности пор. При доли открытых пор менее 80% эффективность контейнера существенно снижается за счет уменьшения объема лекарственного средства.The porous structure of the inorganic base is constructed from open, i.e. communicated from the outer surface of the pores. When the proportion of open pores is less than 80%, the effectiveness of the container is significantly reduced due to a decrease in the volume of the drug.

Размер пор в неорганической основе более 20 мкм приводит к быстрому выделению лекарственного средства из контейнера, что не обеспечивает его эффективность.The inorganic base pore size of more than 20 μm leads to the rapid release of the drug from the container, which does not ensure its effectiveness.

Предпочтительной является кремниевая основа с размером пор менее 1 мкм. В этом случае выделение лекарственного средства из объема контейнера происходит медленно за счет существенного уменьшения эффективного коэффициента диффузии в узких порах.A silicon base with a pore size of less than 1 μm is preferred. In this case, the release of the drug from the container volume is slow due to a significant decrease in the effective diffusion coefficient in narrow pores.

Форма и размеры лекарственного контейнера задаются формой и размерами неорганической основы. Для практического использования более предпочтительными являются форма цилиндра диаметром 3-20 мм и толщиной 1-30 мм, форма призмы с размерами сторон 1-20 мм и форма эллипсоида (в том числе сферы) с размером осей 1-20 мм.The shape and dimensions of the drug container are determined by the shape and dimensions of the inorganic base. For practical use, a cylinder shape with a diameter of 3-20 mm and a thickness of 1-30 mm, a prism shape with a side size of 1-20 mm and an ellipsoid shape (including a sphere) with an axis size of 1-20 mm are more preferred.

Сущность предлагаемого технического решения состоит в следующем. Контейнер представляет собой блок, состоящий из пористой карбидокремниевой основы и лекарственное средство, размещенное в порах карбидокремниевой основы. Особенностью карбидокремниевой основы является большое количество очень мелких пор. Размеры пор - менее 20 мкм (предпочтительно - менее 1 мкм). Поры составляют 50-70% от объема неорганической (карбидокремниевой) основы и в них размещается лекарственное средство. Более 80% от общего объема пор такой основы являются открытыми, т.е. сообщаются с поверхностью контейнера. Поэтому объем лекарственного средства в контейнере составляет 40-70% от объема контейнера. Карбидокремниевая неорганическая основа может быть сформирована, например, методом внутреннего силицирования заготовки блока требуемой формы, сформованного из порошка кремния и детонационного наноалмаза, при высоких температурах - как это описано в заявке на изобретение РФ №2009108220. Выбор размера исходных частиц кремния и режимы силицирования обеспечивают получение карбидокремниевой неорганической основы требуемой структуры. Важным обстоятельством является то, что лекарственный контейнер имеет именно карбидокремниевую основу, т.к. карбид кремний обладает хорошей биосовместимостью с живыми тканями.The essence of the proposed technical solution is as follows. The container is a block consisting of a porous silicon carbide base and a drug placed in the pores of the silicon carbide base. A feature of the silicon carbide base is a large number of very small pores. Pore sizes are less than 20 microns (preferably less than 1 micron). Pores make up 50-70% of the volume of the inorganic (silicon carbide) base and the drug is placed in them. More than 80% of the total pore volume of such a base are open, i.e. communicate with the surface of the container. Therefore, the volume of the drug in the container is 40-70% of the volume of the container. A silicon carbide inorganic base can be formed, for example, by internal siliconizing a blank of a block of the desired shape, molded from silicon powder and detonation nanodiamonds, at high temperatures - as described in the application for the invention of the Russian Federation No. 2009108220. The choice of the size of the initial silicon particles and the siliconizing regimes provide a silicon carbide inorganic base of the required structure. An important circumstance is that the drug container has precisely a silicon carbide base, since silicon carbide has good biocompatibility with living tissues.

Размер пор неорганической основы - менее 20 мкм, предпочтительнее - менее 1 мкм, например 100-200 нм, существенно расширяет классы возможных к применению лекарственных средств в отличие от прототипа (где указан размер пор 0,4-2 нм). Могут быть использованы в качестве лекарственных средств пептиды, белки, компоненты сыворотки крови, плазмы, рекомбинантные бели типа интерферонов, вакцины и антигены, которые имеют относительно большие размеры с учетом их конформации и сольватной оболочки. Проведение иммунизации таким путем является наиболее функциональной стимуляцией специфического иммунного ответа.The pore size of the inorganic base is less than 20 microns, more preferably less than 1 micron, for example 100-200 nm, significantly expands the classes of drugs that can be used, unlike the prototype (where the pore size is 0.4-2 nm). Peptides, proteins, components of blood serum, plasma, recombinant leucorrhoea such as interferons, vaccines and antigens, which are relatively large in view of their conformation and solvation membrane, can be used as medicines. Carrying out immunization in this way is the most functional stimulation of a specific immune response.

Лекарственное средство размещается в порах основы. Введение лекарства в поры может быть осуществлено различными способами, наиболее предпочтительным из которых является пропитка основы растворами лекарств.The drug is placed in the pores of the base. The introduction of drugs into the pores can be carried out in various ways, the most preferred of which is the impregnation of the base with solutions of drugs.

При помещении такого контейнера лекарственных средств в биологическую среду (биологические растворы, кровь, живой организм) происходит медленное выделение лекарства из контейнера. Малая скорость выделения лекарств определяется малым размером пор в кремниевой неорганической основе, которые существенно тормозят массообмен между лекарственным средством, размещенным в порах, и внешней средой. Поэтому такой контейнер способен в течение длительного времени выделять лекарство. Карбидокремниевая основа придает контейнеру прочность, поэтому применение таких контейнеров возможно также в составе (или взамен) имплантатов при компенсации костных дефектов в восстановительной хирургии.When such a container of drugs is placed in a biological environment (biological solutions, blood, a living organism), the drug is slowly released from the container. The low rate of drug release is determined by the small pore size in the silicon inorganic base, which significantly inhibits the mass transfer between the drug placed in the pores and the external environment. Therefore, such a container is capable of secreting a drug for a long time. Silicon carbide base gives the container strength, therefore the use of such containers is also possible in the composition (or in exchange) of implants for compensation of bone defects in reconstructive surgery.

Для пояснения сущности полезной модели приведем вариант получения контейнера. В качестве исходного материала используют порошки кремния, имеющего размеры частиц, например, 0,1-100 мкм и порошки наноалмаза, полученные детонационным синтезом с размером частиц 4-6 нм. Смесь порошков формуют в требуемую форму контейнера (цилиндр, призма, эллипсоид), например, прессованием в металлических формах. В ходе формования частицы уплотняются. Затем полученная заготовка помещается в высокотемпературную печь и термообрабатывается в вакууме или среде инертных газов при температуре, обеспечивающей химическое взаимодействие кремния и углерода (наноалмаза) с образованием карбида кремния. Особенность происходящего процесса состоит в формировании пористого каркаса из наноструктурного карбида кремния с пористостью 50-70% об. Этот материал и представляет собой неорганическую основу контейнера. Затем поры в неорганической основе заполняется лекарственным средством. Заполнение, предпочтительно, осуществляют пропиткой лекарственными веществами из растворов. Возможно использование и других методов, например адсорбции.To clarify the essence of the utility model, we present an option for obtaining a container. Silicon powders having a particle size of, for example, 0.1-100 microns and nanodiamond powders obtained by detonation synthesis with a particle size of 4-6 nm are used as starting material. A mixture of powders is formed into the desired shape of the container (cylinder, prism, ellipsoid), for example, by compression in metal molds. During molding, the particles are compacted. Then, the obtained billet is placed in a high-temperature furnace and heat treated in vacuum or inert gas at a temperature that ensures the chemical interaction of silicon and carbon (nanodiamonds) with the formation of silicon carbide. A feature of the process is the formation of a porous framework of nanostructured silicon carbide with a porosity of 50-70% vol. This material is the inorganic base of the container. Then the pores in an inorganic basis is filled with a drug. Filling is preferably carried out by impregnation with medicinal substances from solutions. You can use other methods, such as adsorption.

Пример реализации предлагаемого решения.An example of the implementation of the proposed solution.

Контейнер лекарственный в виде блока цилиндрической формы диаметром 20 мм и высотой 2 мм имеет неорганическую основу из пористого карбида кремния с общей пористостью 67% (Объем пор рассчитан по отношению кажущейся плотности блока и плотности карбида кремния). Объем открытых пор, определенных по водопоглощению блока - 63% от объема блока, что составляет 94% от общего объема пор в блоке. Средний диаметр пор, определенный методом ртутной порометрии составляет 70 нм.The medicinal container in the form of a cylindrical block with a diameter of 20 mm and a height of 2 mm has an inorganic base of porous silicon carbide with a total porosity of 67% (Pore volume is calculated by the ratio of the apparent density of the block and the density of silicon carbide). The volume of open pores determined by the water absorption of the block is 63% of the volume of the block, which is 94% of the total pore volume in the block. The average pore diameter determined by mercury porosimetry is 70 nm.

Неорганическую основу контейнера (описанный выше блок) помещают в раствор лекарственного препарата: водного раствора левофлоксацина гемигидрата (концентрация - 5 г/л) и выдерживают 1 час для пропитки неорганической основы лекарством. После этого контейнер с введенным лекарственным препаратом извлекают из раствора. Активность действия изготовленного контейнера лекарств определяли по задержке роста колоний золотистого стафилококка. В эксперименте установлено, что зона задержки роста стафилококка составляет в диаметре 40-46 мм, что в 1,5 раз больше (по площади) зоны задержки, обеспечиваемой стандартными тест-пробами левофлоксацина (с содержанием 5 мг).The inorganic base of the container (block described above) is placed in a solution of a medicinal product: an aqueous solution of levofloxacin hemihydrate (concentration - 5 g / l) and incubated for 1 hour to impregnate the inorganic base with medicine. After that, the container with the injected drug is removed from the solution. The activity of the manufactured drug container was determined by growth retardation of Staphylococcus aureus colonies. It was established in the experiment that the staphylococcus growth inhibition zone is 40-46 mm in diameter, which is 1.5 times larger (in area) than the delay zone provided by standard test samples of levofloxacin (with a content of 5 mg).

Таким образом, применение контейнера для хранения и выделения лекарств, предложенного в данном техническом решении, обеспечивает высокую активность лекарств, введенных в него. Важно, что пористая структура неорганической основы может быть заполнена различными лекарствами, что расширяет области применения контейнера.Thus, the use of a container for storing and isolating drugs proposed in this technical solution provides a high activity of drugs introduced into it. It is important that the porous structure of the inorganic base can be filled with various drugs, which expands the scope of the container.

Claims

1. A medicinal container for storing and releasing drugs into the human and animal body in the form of a block comprising a porous inorganic base and a drug placed in the pores of the inorganic base, characterized in that the inorganic base is made of porous silicon carbide, the pore content of which is 50- 70% of the volume of the container, the proportion of open pores is at least 80% of their total volume, and the pore size is less than 20 microns.

2. The drug container according to claim 1, characterized in that the pore size of the inorganic base is less than 1 μm.

3. The drug container according to claim 1, characterized in that the container has the shape of a cylinder with a diameter of 3-20 mm and a thickness of 1-30 mm.

4. The drug container according to claim 1, characterized in that the container has a prism shape with side sizes of 1-20 mm.

5. The drug container according to claim 1, characterized in that it has an ellipsoid shape with an axis size of 1-20 mm.