RS65663B1

RS65663B1 - Acetil leucin za upotrebu u lečenju sindroma nemirnih nogu

Info

Publication number: RS65663B1
Application number: RS20240709A
Authority: RS
Inventors: Mallory Factor; Michael Strupp
Original assignee: Intrabio Ltd
Priority date: 2018-02-15
Filing date: 2019-02-14
Publication date: 2024-07-31
Also published as: LT3752141T; HUE067240T2; IL276576B2; MA51836B1; IL276576B1; RU2020130199A; SG11202007721YA; JP2021513977A; RU2020130199A3; EP3752141B1; CN111712239A; MX2020008504A; PT3752141T; US11660279B2; IL276576A; FI3752141T3; ES2983441T3; MA51836A; ZA202004849B; DK3752141T3

Description

Opis

[0001] Ova prijava zahteva pravo prvenstva od američke privremene prijave patenta br.62/631,383, podnete 15. februara, 2018. godine.

[0002] Sindrom nemirnih nogu (RLS), takođe poznat kao Willis-Ekborn-ova bolest, je neurološki poremećaj koji se javlja kod oko 10% odraslih, sa većom prevalencijom kod žena i starijih osoba. RLS karakteriše preplavljujući nagon za kretanjem tela, obično praćen neugodnim ili čudnim senzacijama. Najčešće pogađa noge, posebno između kolena i članaka, ali može zahvatiti i druge delove tela kao što su ruke, torzo ili čak fantomske udove. Senzacije koje prate RLS mogu varirati od bola ili nelagodnosti u mišićima, do "svraba koji ne može da se počeše", neprijatnog "čudnog trnjenja koje ne prestaje" ili čak osećaja "gmizanja". Ove senzacije se mogu pojaviti ili pojačati tokom mirne budnosti, kao što su tokom opuštanja, čitanja, učenja ili pokušaja spavanja. Na primer, sedenje ili ležanje (npr. čitanje, putovanje avionom, gledanje televizije) može da izazove ove senzacije i nagon za kretanjem.

[0003] Dijagnostički kriterijumi za RLS mogu uključivati prisustvo 1) nagona za kretanjem udova sa i bez senzacija; 2) pogoršanje u stanju mirovanja; 3) poboljšanje aktivnošću; i 4) pogoršanje u večernjim ili noćnim satima. Simptomi RLS-a mogu znatno da otežavaju spavanje, a takođe mogu da dovedu do značajnih dnevnih teškoća kao što su prekomerna pospanost tokom dana, kao i depresija i anksioznost. Rasprostranjeni simptom RLS-a (ali nije isključivo vezan za RLS) poznat je kao periodični pokreti nogu tokom spavanja (PLMS), koji se najčešće javljaju u donjim udovima i povezani su sa poremećajem sna. Pokreti se često javljaju svakih 20-40 sekundi i obično su u vidu kratkih trzaja mišića, naglih pokreta ili podizanja stopala. Pokreti se često grupišu u epizode koje mogu da traju od nekoliko minuta do nekoliko sati.

[0004] Neprijatne ili neugodne senzacije povezane sa RLS-om često privremeno nestaju kretanjem, kao što su kontinuirani brzi pokreti nogu gore-dole, ili brzo pomeranje noge jedne prema drugoj pa zatim u suprotnom smeru. Senzacije i potreba za kretanjem mogu da se vrate odmah nakon prestanka kretanja ili kasnije.

[0005] RLS može početi u bilo kojem uzrastu, uključujući detinjstvo, i za većinu pojedinaca je progresivna bolest. Primarni RLS se smatra idiopatskim ili bez poznate etiologije. Primarni RLS može biti progresivan i može da se pogoršava sa godinama. Porodična istorija RLS-a je česta, što ukazuje na genetsku ili naslednu vezu. RLS kod dece često biva pogrešno dijagnostikovan kao bolovi u rastu. Sekundarni RLS obično je povezan sa osnovnim medicinskim stanjem ili upotrebom određenih lekova. Sekundarni RLS često počinje kasnije u životu i može biti povezan sa bržim napredovanjem, ali se može rešiti kada se leči osnovno stanje. Ispitivanjima se došlo do pretpostavke da patofiziologija RLS-a može biti povezana sa abnormalnostima u dopaminergičkom sistemu i metabolizmu gvožđa.

[0006] Ozbiljnost RLS-a varira i može da se meri pomoću jedne ili više različitih skala. Široko korišćena skala za ocenjivanje poznata kao Skala međunarodne studijske grupe za proučavanje sindroma nemirnih nogu ("IRLS") razvijena je od strane Međunarodne studijske grupe za proučavanje sindroma nemirnih nogu ("IRLSSG") (http://www.irlssg.org/) (Walters et al., Validation of the International Restless Legs Syndrome Study Group rating scale for restless legs syndrome. Sleep Medicine.2003 Apr 01;4(2):121-32). IRLS je skala sa 10 stavki, gde se ocene kreću od 0 (bez simptoma) do 40. Ocene >30 se smatraju veoma teškim, ocene 21-30 teškim, ocene 11-20 umerenim, a ≤10 blagim. Upotreba ove skale je uobičajena za kliničku procenu, istraživanja i terapijska ispitivanja sa RLS-om.

[0007] Blagi RLS može da dovede samo do manjih neprijatnosti; međutim, teški RLS može imati razarajući uticaj na kvalitet života. Može da ometa radne ili društvene aktivnosti, smanji funkcionalnost i emocionalno blagostanje. Poremećaj spavanja uzrokovan RLS-om može da dovede do loše dnevne funkcionalnosti, anksioznosti i depresije. Dodatne dugoročne komplikacije usled poremećaja sna mogu uključivati nepovoljne kardiovaskularne događaje. Nedostatak sna i dnevni umor su česti razlozi zbog kojih pacijenti sa RLS-om traže lečenje. Primarni cilj lečenja RLS-a je upravljanje simptomima i poboljšanje funkcionalnosti pacijenta, dnevnog umora i kvaliteta života.

[0008] Lečenje RLS-a se često sprovodi levodopom ili agonistima dopamina, kao što su pramipeksol ili ropinirol. Međutim, ovi lekovi su obično povezani sa neželjenim efektima. Jedna značajna komplikacija lečenja dugotrajnom upotrebom dopaminergičkih agenasa je pojava pogoršanja simptoma pod uticajem leka, poznatog kao augmentacija. Augmentaciju karakterišu intenzivniji simptomi koji se javljaju ranije, sa kraćim latentnim periodom, i mogu da se prošire na druge delove tela (obično na ruke, ali ponekad i na trup i lice). Takođe su zabeleženi poremećaji kontrole impulsa kod značajnog broja pacijenata sa RLS-om koji dugotrajno koriste ove lekove.

[0009] Stoga postoji potreba za efektivnijim lečenjem RLS-a i njegovih simptoma bez neželjenih dejstava povezanih sa postojećom terapijom lekovima.

[0010] Ovo otkrivanje se bavi tom potrebom i opisuje acetil-leucin za lečenje RLS-a. Ovaj pronalazak je definisan u priloženim patentnim zahtevima.

[0011] U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje acetil-leucin, ili neku od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, za upotrebu u lečenju sindroma nemirnih nogu (RLS) ili jednog ili više simptoma povezanih sa RLS-om kod subjekata koji imaju primarni RLS.

[0012] U drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje acetil-leucin, ili neku farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u postupku smanjenja, inhibicije, ili otklanjanje jednog ili više simptoma primarnog sindroma nemirnih nogu (RLS) kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu pomenuti postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine acetil-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli subjektu.

[0013] Acetil-leucin u racematnom obliku (acetil-DL-leucin) i njegove soli se koriste u terapiji vrtoglavice, naročito Menierove vrtoglavice i vrtoglavice inflamatornog (vestibularni neuritis) ili toksičnog porekla. Na primer, acetil-leucin se na tržištu nalazi pod imenom Tanganil® u obliku racemata od strane kompanije Pierre Fabre Medicament kao lek protiv vrtoglavice. Klinički rezultati Tanganil®-a koje su prijavili različiti autori pokazuju poboljšanje simptomatologije vrtoglavice kod više od 95% slučajeva, uključujući i nestanak napada vrtoglavice.

[0014] Acetil-DL-leucin se koristi u Francuskoj za lečenje akutne vrtoglavice od 1957. godine. FDG-µPET studija na modelu pacova sa akutnom unilateralnom labirintektomijom (Zwergal et al., 2016 Brain Struct Funct; 221(1): 159-70) pokazala je značajan efekat L-enantiomera, N-acetil-L-leucina, na posturalnu kompenzaciju putem aktivacije vestibulo-cerebelumskog sistema i deaktivacije posterolateralnog talamusa (Gunther et al., 2015 PLoS One; 10(3): e0120891). Simptomatsko poboljšanje cerebelarne ataksije korišćenjem acetil-DL-leucina prikazano je u seriji slučajeva sa pacijentima sa cerebelarnom ataksijom (Strupp et al., 2013 J Neurol; 260(10): 2556-61). Druge serije slučajeva nisu pronašle korist (Pelz et al. (2015) J Neurol; 262(5): 1373-5). Kvantitativna analiza hoda pokazala je da acetil-DL-leucin poboljšava temporalnu varijabilnost hoda kod pacijenata sa cerebelarnom ataksijom (Schniepp et al., 2015) Cerebellum; 3:8). U jednomesečnom istraživanju sa 12 pacijenata sa Niemann-Pick tipom C (NPC), pokazano je simptomatsko poboljšanje ataksije (Bremova et al., 2015) Neurology; 85(16):

1368-75). Dalje, PET studija na pacijentima sa ataksijom koji su uzimali acetil-DL-leucin pokazala je povećani metabolizam u srednjem mozgu i donjem moždanom stablu kod respondera(Becker-Bense et al., (2015) apstrakta EAN). Buchfuhrer se odnosi na strategije za lečenje sindroma nemirnih nogu (Neurotherapeutics.2012 Oct;9(4):776-90. doi: 10.1007/s13311-012-0139-4.)

[0015] Ipak acetil-leucin nije poznat kao lek za lečenje sindroma nemirnih nogu (RLS). Kao što je navedeno u ovim primerima, u skladu sa ovim otkrivanjem je utvrđeno da acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti korišćen u terapiji RLS-a, na primer, čime se značajno smanjuje ozbiljnost RLS-a kod pacijenta.

[0016] U jednom načinu ostvarivanja, ovo otkrivanje obezbeđuje acetil-leucin, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja RLS ili jedan ili više simptoma povezanih sa RLS kod subjekta kom je to potrebno. U jednom načinu ostvarivanja, ovo otkrivanje uključuje acetilleucin, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja RLS ili jednog ili više simptoma povezanih sa RLS kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu terapijski efektivne količine acetil-leucina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0017] U jednom načinu ostvarivanja, acetil-leucin ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so je otkrivena za upotrebu u postupku za smanjenje, inhibiciju, ili otklanjanje jednog ili više simptoma povezanih sa RLS kod subjekta kom je to potrebno.

[0018] U jednom načinu ostvarivanja, ovo otkrivanje uključuje acetil-leucin ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u postupku za smanjenje, inhibiciju, ili otklanjanje jednog ili više simptoma povezanih sa RLS kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu terapijski efektivne količine acetil-leucina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0019] U drugom načinu ostvarivanja ovog otkrivanja, otkriven je acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u postupku smanjenja, inhibicije, ili otklanjanja jednog ili više simptoma sindroma nemirnih nogu (RLS) kod subjekta kom je to potrebno, koji obuhvata davanje terapijski efektivne količine acetil-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli subjektu.

[0020] "Subjekat", kako se ovde koristi, može biti kičmenjak, sisar ili domaća životinja. Stoga, kompozicije prema ovom otkrivanju mogu da se koriste za lečenje bilo kog sisara, na primer stoke (npr. konja, krave, ovce ili svinje), kućnih ljubimaca (npr. mačke, psa, zeca ili zamorca), laboratorijskih životinja (npr. miša ili pacova), ili se mogu koristiti u drugim veterinarskim primenama. U jednom načinu ostvarivanja, subjekat je ljudsko biće. Pojmovi "subjekat" i "pacijent" se koriste kao sinonimi.

[0021] Kako se ovde koriste, oblici jednine "neki", "jedan," i "taj" uključuju i svoj par u množini. Pojmovi "približno" i "oko" znače da je vrednost skoro ista kao referentni broj ili vrednost, uključujući prihvatljiv stepen greške za izmerenu količinu, uzimajući u obzir prirodu ili preciznost merenja.

[0022] Kako se ovde koriste, pojmovi "približno" i "oko" bi trebalo generalno da se shvate tako da obuhvataju ± 20% naznačene količine, učestalosti ili vrednosti. Ovde navedene brojčane količine su približne osim ako nije drugačije navedeno, što znači da se pojam "oko" ili "približno" može podrazumevati kada nije izričito naveden.

[0023] Pojmovi "daje", "davanje" ili "koji se daje" kako se ovde koriste odnose se na (1) pružanje, davanje, doziranje i/ili propisivanje od strane lekara opšte prakse ili njegovog ovlašćenog zaposlenog ili pod njegovim nadzorom kompozicije prema ovom otkrivanju, i (2) unošenje, uzimanje ili konzumiranje od strane pacijenta ili samog lica kompozicije prema ovom otkrivanju.

[0024] Pozivanja na "acetil-leucin" uključuju njegove farmaceutski prihvatljive soli, čak i ako nisu izričito navedene.

[0025] Acetil-leucin može biti u racemskom obliku, što znači da jedinjenje obuhvata približno jednake količine enantiomera. Alternativno, može biti prisutan u enantiomernom višku bilo L-enantiomera ili D-enantiomera. Acetil-leucin može biti u obliku jednog enantiomera, bilo L-enantiomera ili D-enantiomera. U jednom načinu ostvarivanja, jednoenantiomerski oblik je L-enantiomer.

[0026] Racemski i enantiomerski oblici se mogu dobiti u skladu sa poznatim postupcima u ovoj oblasti.

[0027] "Farmaceutski prihvatljiva so" kako je ovde naznačeno, je bilo koji preparat koji je pogodan za upotrebu u farmaceutskoj primeni. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju, ali bez ograničenja na, aminske soli, kao što su N,N'-dibenziletilendiamin, hhloroprokain, holin, amonijak, dietanolamin i drugi hidroksialkilamini, etilendiamin, N-metilglukamin, prokain, N-benzilfentilamin, 1-para-hloro- benzil-2-pirolidin-1'-ilmetilbenzimidazol, dietilamin i drugi alilamini, piperazin, tris(hidroksimetil)aminometan i njemu slični; soli alkalnih metala, kao što su litijum, kalijum, natrijum i njima slični; soli zemljanih alkalnih metala, kao što su barijum, kalcijum, magnezijum i njima slični; soli prelaznih metala, kao što su cink, aluminijum i njima slični; druge metalne soli, kao što su natrijum vodonik fosfat, dinatrijum fosfat i njima slični; mineralne kiseline, kao što su hlorovodonici, sulfati i njima slični; i soli organskih kiselina, kao što su acetati, laktati, maleati, tartrati, citrati, askorbati, sukcinati, butirati, valerati, fumarati i njima slični.

[0028] Acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, se može formulisati i primeniti subjektu u skladu sa poznatim načinima u ovoj oblasti. Na primer, acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, se mogu formulisati kao farmaceutski preparat. Farmaceutski preparat može da sadrži acetil-leucin, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljivi nosač. Pozivanje na farmaceutski preparat obuhvata aktivni agens sam po sebi (npr. acetil-leucin, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so) ili u obliku farmaceutskog preparata.

[0029] Farmaceutski preparat može da poprimi različite oblike u zavisnosti, posebno, od načina na koji će se koristiti. Stoga, na primer, može biti u obliku praha, tablete, kapsule, tečnosti, masti, kreme, gela, hidrogela, aerosola, spreja, miscelarnog rastvora, transdermalnih flastera, lipozomske suspenzije ili bilo kog drugog pogodnog oblika koji se može dati osobi ili životinji kojoj je potrebno lečenje.

[0030] "Farmaceutski prihvatljiv nosač", kako se ovde koristi, je svako jedinjenje ili kombinacija poznatih jedinjenja koje su poznate stručnjacima iz ove oblasti kao korisne za formulaciju farmaceutskih preparata. Važno je napomenuti da bi nosač farmaceutskog preparata trebalo da bude takav da ga subjekat koji ga prima podnosi.

[0031] U jednom načinu ostvarivanja, farmaceutski prihvatljiv nosač može biti u čvrstom stanju, a kompozicija može biti u obliku praha ili tablete. Čvrsti farmaceutski prihvatljiv nosač može uključivati, ali bez ograničenja na, jednu ili više supstanci koje takođe mogu delovati kao aromatični agensi, puferi, lubrikanti, stabilizatori, solubilizatori, agensi za suspenziju, ovlaživači, emulgatori, boje, sredstva za punjenje, sredstva za klizanje, pomoćna sredstva za kompresiju, inertna sredstva za vezivanje, zaslađivači, konzervansi, boje, premazi ili agensi za disperziju tableta. Nosač takođe može biti materijal za inkapsulaciju. Kod praškova, nosač može biti fino podeljeni čvrsti materijal koji je u smeši sa fino podeljenim aktivnim agensima prema ovom pronalasku. U tabletama, aktivni agens može da se meša sa nosačem koji ima potrebna svojstva za kompresiju u odgovarajućim razmerama i može da se sabije u željenom obliku i veličini. Na primer, praškovi i tablete mogu da sadrže do 99% aktivnih agensa. Pogodni čvrsti nosači uključuju, na primer, kalcijum fosfat, magnezijum stearat, talk, šećere, laktozu, dekstrin, skrob, želatinu, celulozu, polivinilpirolidon, voskove niske tačke topljenja i smole za jonsku razmenu. U drugom načinu ostvarivanja, farmaceutski prihvatljiv nosač može biti gel, a kompozicija može biti u obliku krema ili sličnog proizvoda.

[0032] Nosač može da uključuje, ali bez ograničenja na, jedan ili više ekscipijenasa ili razblaživača.

Primeri takvih ekscipijenasa su želatin, guma arabika, laktoza, mikrokristalna celuloza, skrob, natrijum skrob glikolat, kalcijum hidrogen fosfat, magnezijum stearat, talk, koloidni silicijum dioksid, i slično.

[0033] U drugom načinu ostvarivanja, farmaceutski prihvatljiv nosač može biti tečnost. U jednom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija je u obliku rastvora. Tečni nosači se koriste u pripremi rastvora, suspenzija, emulzija, sirupa, eliksira i kompozicija pod pritiskom. Acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti rastvoren ili suspendovan u farmaceutski prihvatljivom tečnom nosaču kao što su voda, organski rastvarač, njihova mešavina ili farmaceutski prihvatljiva ulja ili masti. Tečni nosač može da sadrži druge odgovarajuće farmaceutske aditive kao što su solubilizatori, emulgatori, puferi, konzervansi, zaslađivači, aromatični agensi, agensi za suspenziju, zgušnjivači, boje, regulatori viskoznosti, stabilizatori ili osmo-regulatori. Prikladni primeri tečnih nosača za oralnu i parenteralnu primenu uključuju vodu (delimično sa dodacima kako je prethodno navedeno, npr. derivatima celuloze kao što je rastvor natrijum karboksimetil celuloze), alkohole (uključujući monohidrične i polihidrične alkohole, npr. glikole) i njihove derivate, kao i ulja (npr. frakcionisano kokosovo ulje i ulje kikirikija). Za parenteralnu primenu, nosač može biti i uljani estar kao što su etil oleat i izopropil miristat. Sterilni tečni nosači su korisni u kompozicijama u sterilnoj tečnoj formi za parenteralnu primenu. Tečni nosač za kompozicije pod pritiskom može biti halogenisani ugljovodonik ili drugo farmaceutski prihvatljivo reaktivno gorivo.

[0034] Tečne farmaceutske kompozicije, koje su sterilni rastvori ili suspenzije, mogu se koristiti, na primer, intramuskularnom, intratekalnom, epiduralnom, intraperitonealnom, intravenskom i potkožnom injekcijom. Aktivni agens može biti pripremljen kao sterilna čvrsta kompozicija koja se može rastvoriti ili suspendovati u trenutku primene pomoću sterilne vode, fiziološkog rastvora ili druge odgovarajuće sterilne injektabilne podloge.

[0035] Kompozicije mogu da se daju oralno u obliku sterilnog rastvora ili suspenzije koja sadrži druge solute ili agense za suspenziju (na primer, dovoljno fiziološkog rastvora ili glukoze da bi rastvor bio izotoničan), žučne soli, akaciju, želatin, sorbitan monoleat, polisorbat 80 (oleatni esteri sorbitola i njegovih anhidrida kopolimerizovani sa etilen oksidom) i slično. Kompozicije takođe mogu da se daju oralno u tečnom ili čvrstom obliku. Kompozicije pogodne za oralnu primenu uključuju čvrste oblike, kao što su tablete, kapsule, granule, tablete i praškove, i tečne oblike, kao što su rastvori, sirupi, eliksiri i suspenzije. Oblici koji su korisni za parenteralnu primenu uključuju sterilne rastvore, emulzije i suspenzije.

[0036] Kompozicije alternativno mogu da se primenjuju inhalacijom (na primer, intranazalno). Takođe mogu da se formulišu za topikalnu upotrebu. Na primer, kreme ili masti se mogu nanositi na kožu.

[0037] Acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da se ugradi u uređaj za sporo ili odloženo oslobađanje. Takvi uređaji se, na primer, mogu umetnuti na ili ispod kože, pri čemu se lek oslobađa tokom nedelja ili čak meseci. Ovi uređaji mogu biti od koristi kada je potrebno dugoročno lečenje acetil-leucinom prema ovom otkrivanju, koje može da zahteva čestu primenu (na primer, barem jednom dnevno).

[0038] U jednom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija je čvrsti oralni dozni oblik, kao što je tableta. U tabletama, aktivni agens može da se meša sa vehikulumom, kao što je farmaceutski prihvatljiv nosač, koji ima potrebna svojstva za sabijanje u odgovarajućim razmerama i može biti oblikovan u željeni oblik i veličinu. Tablete mogu da sadrže do 99mas.% aktivnih agenasa.

[0039] Farmaceutske kompozicije u čvrstom oralnom doznom obliku, kao što su tablete mogu se pripremiti bilo kojim postupkom poznatim u farmaceutskoj oblasti. Farmaceutske kompozicije obično se pripremaju mešanjem aktivnog sastojka sa konvencionalnim farmaceutski prihvatljivim nosačima.

[0040] Tableta se može formulisati kao što je poznato u ovoj oblasti. Na primer, Tanganil® uključuje pšenični skrob, preželatinizovani kukuruzni skrob, kalcijum karbonat i magnezijum stearat kao ekscipijense. Isti ili slični ekscipijensi mogu da se koriste sa ovim otkrivanjem.

[0041] Sastav svake tablete Tanganil® od 700 mg je sledeći: 500 mg acetil-DL-leucina, 88 mg pšeničnog skroba, 88 mg preželatinizovanog kukuruznog skroba, 13 mg kalcijum karbonata i 11 mg magnezijum stearata. Iste tablete, na primer, mogu da se koriste sa ovim otkrivanjem.

[0042] Kao što je već bilo reči, acetil-leucin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu biti formulisani i mogu da se primenjuju kao farmaceutska kompozicija u različitim oblicima. Na primer, acetil-leucin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu biti formulisani kao farmaceutska kompozicija kako bi se olakšala isporuka kroz krvno-moždanu barijeru. Kao dodatni primer, acetil-leucin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu biti formulisani kao farmaceutska kompozicija za zaobilazak krvnomoždane barijere.

[0043] U jednom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija je formulisana za nanoisporuku, npr., sistema koloidnih nosača lekova. Pogodni primeri uključuju ali bez ograničenja na lipozome, nanočestice (npr. polimerne, lipidne i anorganske nanočestice), nanogelove, dendrimere, micelije, nanoemulzije, polimerske vezikule, eksozome i kvantne tačke.. Pogledati, npr., Patel et al., "Crossing the Blood-Brain Barrier: Recent Advances in Drug Delivery to the Brain," CNS Drugs 31:109-133 (2017); Kabanov et al., "New Technologies for Drug Delivery across the Blood Brain Barrier," Curr Pharm Des., 10(12):1355-1363 (2004); Cheng et al., "Highly Stabilized Curcumin Nanoparticles Tested in an In Vitro Blood-Brain Barrier Model and in Alzheimer's Disease Tg2576 Mice," The AAPS Journal, vol.15, no.2, pp.324-336 (2013); Lähde et al. "Production of L-Leucin Nanoparticles under Various Conditions Using an Aerosol Flow Reactor Method," Journal of Nanomaterials, vol.2008, article ID 680897 (2008).

[0044] U jednom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija se formuliše za direktnu isporuku u centralni nervni sistem (CNS), na primer putem injekcije ili infuzije. Formulacije i postupci direktne isporuke u CNS su poznate u ovoj oblasti. Pogledati, na primer, američki patent br.9,283,181. Primeri takve primene uključuju, ali bez ograničenja na, intranazalnu, intraventrikularnu, intratekalnu, intrakranijalnu isporuku, kao i isporuku putem presađivanja nazalne sluzokože.

[0045] U jednom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija je formulisana za (i primenjuje se putem) intranazalne isporuke. Pogledati, npr., Hanson et al., "Intranasal delivery bypasses the bloodbrain barrier to target therapeutic agents to the central nervous system and treat neurodegenerative disease," BMC Neurosci.9(Suppl 3):S5 (2008). U jednom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija je formulisana za (i primenjuje se putem) isporuku putem kalema nazalne sluzokože. U jednom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija je formulisana za (i primenjuje se putem) intracerebroventrikularne injekcije ili infuzije. U drugom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija je formulisana za (i primenjuje se putem) intratekalne intracisternalne injekcije ili infuzije. U jednom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija je formulisana za (i primenjuje se putem) intratekalne lumbalne injekcije ili infuzije.

[0046] Razne tehnike mogu da se koriste uključujući, bez ograničenja na, injekciju kroz trepanacijski otvor ili cisternu ili lumbalnu punkciju ili slično, kako je poznato u ovoj oblasti. Različiti uređaji, bilo interni (npr. ugrađeni) ili eksterni, mogu da se koriste za isporuku, kao što je poznato u ovoj oblasti, kao što su pumpe, kateteri, rezervoari, itd. U jednom načinu ostvarivanja, interval primene je jednom u dve nedelje.

[0047] U jednom načinu ostvarivanja, interval primene jedan put svakog meseca. U jednom načinu ostvarivanja, interval primene je jednom svaka dva meseca. U jednom načinu ostvarivanja, interval primene je dva puta mesečno. U jednom načinu ostvarivanja, interval primene je jednom svake nedelje. U jednom načinu ostvarivanja, interval primene je dva ili nekoliko puta nedeljno. U jednom načinu ostvarivanja, interval primene je na dnevnom nivou. U jednom načinu ostvarivanja, primena je kontinuirana, kao što je kontinuirana infuzija.

[0048] Na sličan način, acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu da se primenjuju u dozi ili količini kako je ovde opisano; doza može da se prilagodi prema načinu ostvarivanja (npr. direktna isporuka do CNS-a).

[0049] Ovo otkrivanje opisuje acetil-leucin, i njegove farmaceutski prihvatljive soli, uključujući kompozicije i postupke za lečenje RLS-a ili jednog ili više simptoma povezanih sa RLS-om kod subjekta kom je to potrebno.

[0050] "Subjekat kom je to potrebno", kako se ovde koristi, može biti bilo koji subjekat koji ima RLS ili jedan ili više simptoma povezanih sa RLS-om, i može takođe uključivati bilo koji subjekat ili pacijenta koji je u riziku ili se veruje da je u riziku od razvoja RLS-a ili jednog ili više simptoma povezanih sa RLS-om. Subjekat može imati ili ne mora imati dijagnozu RLS-a. Na primer, subjekat možda još uvek nema dijagnozu (kliničku ili drugačiju) RLS-a, ali može imati jedan ili više simptoma RLS-a. Subjekat može imati genetski, biohemijski ili drugi sličan identifikacioni marker RLS-a ili osnovnog stanja sa kojim je RLS može biti povezan. Kod subjekta kom je to potrebno može postojati sumnja da ima ili je u riziku RLS-a. Na primer, subjekat može imati genetsku predispoziciju za RLS (npr. subjekat može imati jednog ili više članova porodice sa RLS-om).

[0051] "Terapijski efektivna količina" agensa je bilo koja količina koja, kada se primeni kod subjekta, dovodi do željenog efekta, koji u ovom otkrivanju može biti terapijski i/ili profilaktički. Doza može da se odredi prema različitim parametrima, kao što su specifični oblik acetil-leucina koji se koristi; uzrast, telesna masa i stanje pacijenta koji se leči; način primene; i potreban režim. Lekar će moći da odredi potreban način primene i dozu za svakog pojedinačnog pacijenta. Na primer, dnevna doza može biti od oko 10 do oko 225 mg po kg telesne mase, od oko 10 do oko 150 mg po kg, ili od oko 10 do oko 100 mg po kg telesne mase.

[0052] Kako se ovde koristi, "lečenje" se odnosi na bilo koji znak uspeha u sprečavanju ili ublažavanju povrede, patologije ili stanja RLS-a i/ili sprečavanju ili ublažavanju jednog ili više simptoma povezanih sa RLS-om, uključujući bilo koji objektivni ili subjektivni parametar kao što su smanjenje, remisija, inhibicija ili eliminacija simptoma ili sticanje povrede, patologije ili stanja podnošljivijim za subjekta; usporavanje stope degeneracije, opadanja ili pogoršanja poremećaja; ili poboljšanje fizičkog ili mentalnog blagostanja subjekta kom je to potrebno. Lečenje RLS-a ili jednog ili više simptoma povezanih sa RLS-om može biti zasnovano na objektivnim i/ili subjektivnim parametrima, uključujući rezultate fizičkih pregleda, neuroloških pregleda i/ili psihijatrijskih procena.

[0053] "Sindrom nemirnih nogu" (tj., "RLS") kako se ovde koristi, uključuje bilo koji oblik RLS-a, uključujući primarni RLS i sekundarni RLS. U jednom načinu ostvarivanja, RLS je primarni RLS. U drugom načinu ostvarivanja, RLS je sekundarni RLS. U jednom načinu ostvarivanja, RLS je sekundarna bolesti ili medicinsko stanje. Primeri takvih bolesti ili medicinskih stanja uključuju nedostatak gvožđa, insuficijenciju bubrega, uremiju, perifernu neuropatiju, proširene vene, neurodegenerativnu bolest, stres, nedostatak sna, fibromialgiju, hiper ili hipotireozu, trudnoću, pušenje cigareta, nedostatak vitamina (npr. nedostatak vitamina B-12), nedostatak minerala (npr. nedostatak magnezijuma), amiloidozu, lajamsku bolest, oštećenje spinalnih nerava, reumatoidni artritis i Sjögren-ov sindrom. U jednom načinu ostvarivanja, RLS je sekundaran u odnosu na lek ili supstancu. Primeri takvih lekova ili supstanci uključuju alkohol, kofein, antiepileptike (npr. fenitoin), antidepresive (npr. amitriptilin, paroksetin), lekove za visok krvni pritisak (npr. beta-blokatore), antipsihotike i lekove za skidanje sa drugih lekova (npr. vazodilatatore, sedative, antidepresive). Primeri neurodegenerativnih bolesti uključuju Parkinsonovu bolest, Hantingtonovu bolest, naslednu spastičnu parapareziju, lateralnu amiotrofičnu sklerozu (ALS), Alchajmerovu bolest, demenciju sa Levijevim telima, multi-sistemsku atrofiju, progresivnu supranuklearnu paralizu i kortikobazalnu degeneraciju. U jednom načinu ostvarivanja, neurodegenerativna bolest je bolest motornog neurona (npr. progresivna bulbarna paraliza, pseudobulbarna paraliza, primarna lateralna skleroza, amiotrofična lateralna skleroza, progresivna mišićna atrofija, Hantingtonova bolest, multipla skleroza, Parkinsonova bolest, Kanavanova bolest, frontotemporalna lobarna degeneracija, narkolepsija, Pelizaeus-Merzbacher-ova bolest i spinalna mišićna atrofija). U jednom načinu ostvarivanja, neurodegenerativna bolest je parkinsonizam, uključujući primarni ili idiopatski, sekundarni ili stečeni, nasledni parkinsonizam i Parkinson plus sindrome ili multisistemsku degeneraciju. U jednom načinu ostvarivanja, bolest ili medicinsko stanje je povezano sa disfunkcijom dopaminergičkog sistema, kao što je gubitak dopaminergičkih ćelija.

[0054] "Simptom" povezan sa RLS-om uključuje bilo koji klinički ili laboratorijski pokazatelj povezan sa RLS-om. Simptomi RLS-a su često, ali ne moraju biti, manifestacije bolesti koje subjekat može da oseti ili primeti. Simptomi povezani sa RLS-om uključuju, ali bez ograničenja na, senzacije u potkolenicama, periodične pokrete nogu tokom spavanja (PLMS), neprijatne senzacije u nogama, nagon za kretanjem, nemir, poremećaje spavanja, prekomernu pospanost tokom dana i slično.

[0055] U jednom načinu ostvarivanja, acetil-leucin ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so se koristi u postupku za smanjenje, inhibiciju ili eliminaciju jednog ili više simptoma povezanih sa RLS-om kod subjekata kojima je to potrebno. Postupak uključuje davanje subjektu terapijski efektivne količine acetilleucina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom načinu ostvarivanja, jedan ili više simptoma se biraju od bilo koje ili kombinacije senzacija u potkolenicama, periodičnih pokreta nogu tokom spavanja, neprijatnih senzacija u nogama, nagona za kretanjem, nemira, prekomerne pospanosti tokom dana i poremećaja spavanja.

[0056] Težina RLS-a ili jednog ili više simptoma RLS-a može se procenjivati, na primer, pomoću poznate skale, indeksa, ocene ili bodovanja. Na primer, skala, indeks, ocena, bodovanje ili drugi odgovarajući test može odgovarati težini RLS-a u celini ili težini jednog ili više simptoma povezanih sa RLS-om. U jednom načinu ostvarivanja, lečenje ovde opisano poboljšava takvu ocenu sa vrednosti ili stepena karakterističnog za subjekat sa simptomima na vrednost ili stepen karakterističan za subjekat bez simptoma. U jednom načinu ostvarivanja, ovde opisano lečenje poboljšava takvu procenu u odnosu na osnovnu liniju. Osnovna linija može biti, na primer, stanje subjekta pre započinjanja bilo koje terapije za RLS ili pre započinjanja terapije za RLS acetil-leucinom ili nekom njegovom farmaceutski prihvatljivom solju. Alternativno, osnovna linija može biti, na primer, stanje subjekta nakon određenog vremenskog perioda na terapiji za RLS.

[0057] U jednom načinu ostvarivanja, terapija acetil-leucinom ili nekom njegovom farmaceutski prihvatljivom solju kako je ovde opisano snižava međunarodnu skalu za ocenjivanje sindroma nemirnih nogu ("IRLS") subjekta u odnosu na osnovnu liniju. U jednom načinu ostvarivanja, IRLS je smanjen u odnosu na osnovnu liniju za najmanje 10%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40% ili najmanje 50%. U jednom načinu ostvarivanja, IRLS je smanjen za najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 80%, najmanje 90% ili 100%.

[0058] U jednom načinu ostvarivanja, acetil-leucin ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu se primenjivati, na primer, u dozi koja je u opsegu od oko 500 mg do oko 15 g dnevno ili od oko 500 mg do oko 10 g dnevno, kao što je doza od oko 1.5 g do oko 10 g dnevno, opciono putem oralno u čvrstom ili oralno u tečnom obliku. Acetil-leucin ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se primenjuju, na primer, u dozi sličnoj dozi leka Tanganil®, koji se propisuje odraslima u dozi od 1.5 g do 2 g dnevno, 3-4 tablete u dve doze, jutarnjoj i večernjoj.

[0059] Ako se primenjuje samo jedan enantiomer, doze se, shodno tome, mogu smanjiti. Na primer, ako se primenjuje samo acetil-L-leucin ili samo acetil-D-leucin, doza može biti u opsegu od oko 250 mg do oko 15 g dnevno, od oko 250 mg do oko 10 g dnevno, ili od oko 250 mg do oko 5 g dnevno, na primer od oko 0.75 g do oko 5 g dnevno.

[0060] U jednom načinu ostvarivanja, doza koja se primenjuje je u opsegu od oko 1 g do oko 15 g dnevno, od oko 1 g do oko 10 g dnevno ili od oko 1.5 g do oko 7 g dnevno. Može biti od oko 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ili 14 g do oko 15 g dnevno. Može biti od oko 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 g do oko 10 g dnevno. Može biti više od oko 1.5 g dnevno, ali manje od oko 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6 ili 5 g dnevno. U jednom načinu ostvarivanja, doza je u opsegu od oko 4 g do oko 6 g dnevno. U jednom načinu ostvarivanja, doza je u opsegu od oko 4 g do oko 5 g dnevno. U jednom načinu ostvarivanja, doza je oko 4.5 g dnevno. U jednom načinu ostvarivanja, doza je oko 5 g dnevno. U jednom načinu ostvarivanja, ove doze se primenjuju u čvrstoj oralnoj doznoj formi, naročito tabletama. U drugom načinu ostvarivanja, ove doze su za acetil-leucin kada je u racemskoj formi. Doze za acetil-leucin kada je prisutan enantiomerni višak mogu biti niže od ovih navedenih, na primer, za oko 50% niže. Gore navedeni opsezi doza kada su prepolovljeni takođe su eksplicitno obuhvaćeni ovim otkrivanjem.

[0061] U jednom načinu ostvarivanja, ukupna dnevna doza može biti raspoređena na više primena, tj. primena može biti dva ili više puta dnevno kako bi se postigla ukupna dnevna doza. Primera radi, potreban broj tableta za obezbeđivanje ukupne dnevne doze acetil-leucina može da se podeli na dve primene (na primer, ujutro i uveče) ili tri primene (na primer, ujutro, u podne i uveče). Svaka doza se može adekvatno primenjivati sa ili bez hrane. Na primer, acetil-leucin može da se primenjuje otprilike 1 ili 2 sata pre obroka, kao što je najmanje oko 20 minuta, najmanje oko 30 minuta, najmanje oko 40 minuta ili najmanje oko 1 sat pre obroka, ili se može primeniti otprilike 1, otprilike 2 ili otprilike 3 sata posle obroka, uz čekanje najmanje oko 20 minuta, najmanje oko 30 minuta, najmanje oko 1 sat, najmanje oko 1.5 sata, najmanje oko 2 sata ili najmanje oko 2.5 sata posle obroka. Na primer, ukupna dnevna doza od 4.5 g acetil-DL-leucina može da se primeni kao tri tablete Tanganil® (ili ekvivalenta) pre, za vreme ili posle doručka, tri dodatne tablete pre, za vreme ili posle ručka i tri dodatne tablete pre, za vreme ili posle večere.

[0062] Primena acetil-leucina u skladu sa ovim otkrivanjem može da se započne pre ili nakon što se kod subjekta uoči genetski, biohemijski ili drugi slični identifikacioni marker RLS-a ili medicinskog stanja ili bolesti sa kojom je RLS povezan. Primena može da se započne u vreme kada se uoči genetski, biohemijski ili drugi slični identifikacioni marker RLS-a. Na sličan način, primena može da se započne u vreme kada se subjektu postavi dijagnoza RLS-a.

[0063] Trajanje terapije može biti, na primer, oko sedam dana ili više, oko dve nedelje ili više, oko tri nedelje ili više, oko mesec dana ili više, oko šest nedelja ili više, oko sedam nedelja ili više, ili oko dva meseca ili više. U jednom načinu ostvarivanja, trajanje terapije je oko tri meseca ili više, oko četiri meseca ili više, oko pet meseci ili više, ili oko šest meseci ili više. Trajanje terapije može biti oko godinu dana ili više, oko dve godine ili više, oko četiri godine ili više, oko pet godina ili više, ili oko deset godina ili više. Trajanje terapije može biti tokom života pacijenta.

[0064] Sve moguće kombinacije doznog oblika, količina doze, rasporeda doziranja i trajanje terapije su predviđeni i obuhvaćeni ovim otkrivanjem. U jednom načinu ostvarivanja, doza je od oko 4 g do oko 10 g dnevno, uzeta u jednoj, dve ili tri primene dnevno, tokom trajanja terapije od oko dva meseca ili više. U drugom načinu ostvarivanja, doza je više od 4 g, ali ne više od 5 g dnevno, uzeta u jednoj, dve ili tri primene dnevno, tokom trajanja terapije od oko šest meseci ili više. Oblik doziranja može biti čvrsta oralna dozna forma, naročito tablete.

[0065] Ovde opisane farmaceutske kompozicije mogu da se koriste kao monoterapija (npr., upotreba samo aktivnog agensa) za lečenje RLS-a kod subjekta. Alternativno, farmaceutske kompozicije mogu da se koriste kao adjuvans ili u kombinaciji sa drugim poznatim terapijama, npr., za lečenje RLS-a i/ili za lečenje osnovnog medicinskog stanja ili bolesti.

[0066] Takođe je obezbeđen postupak lečenja RLS-a ili jednog ili više simptoma povezanih sa RLS-om kod subjekata kojima je to potrebno, pri čemu taj postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine acetil-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli subjektu.

[0067] U jednom načinu ostvarivanja, davanje terapijski efektivne količina acetil-leucina, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli subjektu kom je to potrebno umanjuje, inhibira, ili eliminiše jedan ili više simptoma povezanih sa RLS. U jednom načinu ostvarivanja, jedan ili više simptoma su izabrani od bilo kog, ili kombinacije senzacija u potkolenici, periodičnih pokreta nogu tokom spavanja, neprijatnih senzacija u nogama, nagona za kretanjem, nemira, prekomerne pospanosti tokom dana, i poremećaja spavanja.

[0068] Ovde je takođe otkriven komplet za lečenje RLS kod subjekta, koji obuhvata sredstva za dijagnostikovanje ili prognoziranje RLS, andacetil-leucina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0069] Taj komplet dodatno može da obuhvata pufere ili vodene rastvore. Komplet dodatno može da obuhvata uputstva za upotrebu teacetil-leucina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema postupku ovog otkrivanja.

[0070] Sve ovde opisane karakteristike (uključujući sve prateće patentne zahteve, apstrakt i crteže), i/ili sve faze bilo kog navedenog postupka, mogu da se kombinuju sa bilo kojim od gore navedenih aspekata u bilo kojoj kombinaciji, osim u kombinacijama gde su barem neke od tih karakteristika i/ili faza međusobno isključive.

Primeri

Pacijent 1

[0071] Pacijent je u ovo studiji slučaj žena od 55 godina koja pokazuje slabost u gornjem delu nogu. Ona je imala postepenu parezu fleksora glave koja je počela sa njenih 42 godina i dijagnostikovana joj je (genetski potvrđena) miotonična distrofija tipa 2. Prilikom konsultacija sa 55 godina, nije prijavila senzorne simptome, ali se žalila na sindrom nemirnih nogu tokom noći i tokom odmora tokom dana, što se javljalo tokom poslednje dve godine. Prethodno lečenje dopaminskim agonistima nije donelo ublažavanje simptoma. Nivo kreatin kinaze u serumu bio je blago povišen, do 400 IU/L. Pacijentkinja je procenjena pomoću RLS dijagnostičkog indeksa (RLS-DI) (pogledati Walters et al., Sleep Med 2003;4(2):121-132). Njena ocena međunarodne skale za ocenjivanje sindroma nemirnih nogu (IRLS) bila je 36, što je ukazivalo na težak oblik RLS. Pacijentkinja je počela sa terapijom acetil-DL-leucinom u dozi od 3 g dnevno tokom prve nedelje, a zatim je od druge nedelje prešla na dozu od 5 g dnevno. Nakon 14 dana na acetil-DL-leucinu, IRLS se smanjio na 26, a nakon još 5 nedelja, ocena se dalje smanjila na 9. Prekid terapije od 4 nedelje nakon 12 nedelja terapije doveo je do ponovnog porasta IRLS na 28.

Ponovno uvođenje terapije brzo je smanjilo ocenu na 8 u roku od 2 nedelje. Nastavak terapije duže od 22 nedelje doveo je do stabilizacije IRLS ocene na 8.

Pacijent 2

[0072] Pacijent u ovoj studiji slučaja je žena od 72 godine koja pokazuje slabost u gornjem delu nogu. Ona je imala postepenu parezu fleksora glave koja je počela sa njenih 48 godina i dijagnostikovana joj je (genetski potvrđena) miotonična distrofija tipa 2 pre 15 godina. Prilikom konsultacija sa 72 godine, nije prijavila senzorne simptome, ali se žalila na sindrom nemirnih nogu tokom noći i tokom odmora tokom dana, što se javljalo tokom poslednjih osam godina. Prethodno lečenje dopaminskim agonistima, L-dopom, pregabalinom i opioidima nije donelo trajno ublažavanje simptoma. Nivo kreatin kinaze u serumu bio je blago povišen, 300 IU/L. Merenja gvožđa i sva dodatna laboratorijska ispitivanja su bila normalna. Pacijentkinja je procenjena pomoću RLS dijagnostičkog indeksa (RLS-DI), a njen IRLS rezultat bio je 32, što je ukazivalo na umereni do teški oblik sindroma nemirnih nogu. Počela je terapiju acetil-DL-leucinom u dozi od 3 g dnevno tokom prve nedelje, a zatim je od druge nedelje prešla na dozu od 5 g dnevno. Nakon 14 dana na acetil-DL-leucinu, IRLS se smanjio na 22, a nakon još 5 nedelja, IRLS se dalje smanjila na 7. Nastavak terapije duže od 28 nedelja je doveo do stabilizacije IRLS ocene na 8.

Pacijent 3

[0073] Pacijent u ovoj studiji slučaja je muškarac od 73 godine koji pokazuje blagu proksimalnu slabost gornjih i donjih ekstremiteta, koja se postepeno razvijala od njegove 50. godine. Pacijentu je pre 16 godina dijagnostikovana (genetski potvrđeno) MiCardle miopatija. Prilikom konsultacija sa 73 godine, nije prijavio senzorne simptome, ali se žalio na jak umor i manjak snage. Takođe je prijavio sindrom nemirnih nogu tokom noći i tokom odmora tokom dana, što traje poslednjih 12 godina. Prethodno lečenje dopaminskim agonistima, L-dopom i pregabalinom nije donelo trajno ublažavanje simptoma. Nivo kreatin kinaze u serumu bio je blago povišen na 200 IU/L; međutim, pacijent je imao 5 epizoda rabdomiolize tokom poslednjih 20 godina. Ponovljena merenja gvožđa i sva dodatna laboratorijska ispitivanja su bila normalna. Pacijent je procenjen pomoću RLSDI i njegov IRLS rezultat bio je 34, što je ukazivalo na težak oblik sindroma nemirnih nogu. Počeo je terapiju acetil-DL-leucinom u dozi od 3 g dnevno tokom prve nedelje, a zatim od druge nedelje prešao na dozu od 5 g dnevno. Tokom 21 dana na acetil-DL-leucinu, IRLS se smanjio na 20, a nakon dodatnih 10 nedelja, ocena se dalje smanjila na 10. Nastavak terapije duže od 30 nedelja doveo je do stabilizacije IRLS ocene na 10. Pored toga, umor pacijenta je smanjen (prema skali za procenu težine umora po kojoj je 9 (minimum) do 63 (maksimum), sa 53 na 28).

Claims

Pacijent 4

[0074] Pacijent u ovoj studiji slučaja je žena od 59 godina koja pokazuje simptome sindroma nemirnih nogu (RLS) čija etiologija nije poznata. Prilikom konsultacija sa 59 godina, nije prijavila senzorne simptome, ali se žalila na sindrom nemirnih nogu tokom noći i tokom odmora tokom dana, što traje najmanje 15 godina. Prethodno lečenje dopaminskim agonistima, L-dopom i pregabalinom nije donelo trajno ublažavanje. Merenja gvožđa i sva dodatna laboratorijska ispitivanja su normalna. Pacijentkinja je procenjena pomoću RLS dijagnostičkog indeksa (RLS-DI), a njen IRLS rezultat bio je 32, što je ukazivalo na umereni do težak oblik sindroma nemirnih nogu. Počela je terapiju acetil-DL-leucinom u dozi od 3 g dnevno tokom prve nedelje, a zatim je od druge nedelje prešla na dozu od 5 g dnevno. Nakon 14 dana na acetil-DL-leucinu, IRLS se smanjio na 8, a nakon dodatne 2 nedelje, IRLS se dalje smanjila na 6.

Nastavak terapije duže od 4 nedelje je doveo do stabilizacije IRLS ocene na 6.

Patentni zahtevi

1. Acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u postupku lečenja sindroma nemirnih nogu (RLS) ili jednog ili više simptoma povezanih sa RLS kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu je RLS primarni RLS.
2. Acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu terapijski efektivne količine teacetil-leucina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
3. Acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema zahtevu 2, pri čemu se davanje izvodi tokom vremena i Međunarodna skala za ocenjivanje sindroma nemirnih nogu (IRLS) subjekta smanjuje se za najmanje 10% nakon davanja u odnosu na osnovnu liniju.
4. Acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema zahtevu 3, pri čemu se Međunarodna skala za ocenjivanje sindroma nemirnih nogu (IRLS) subjekta smanjuje za najmanje 50% nakon davanja u odnosu na osnovnu liniju.
5. Acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-4, pri čemu acetil-leucin predstavlja acetil-DL-leucin.
6. Acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-4, pri čemu acetil-leucin ima enantiomerni višak L-enantiomera ili D-enantiomera.
7. Acetil-leucin, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-6, pri čemu postupak obuhvata davanje acetil-leucina subjektu kom je to potrebno u terapijski efektivnoj količini od 1 g do 15 g dnevno, 1 g do oko 10 g dnevno, 1.5 g do 7 g dnevno, 4 g do 6 g dnevno, ili 4 g do 5 g dnevno.
8. Acetil-leucin, ili neka farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u postupku smanjenja, inhibicije ili otklanjanja jednog ili više simptoma primarnog sindroma nemirnih nogu (RLS) kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu pomenuti postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine acetil-leucina ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli subjektu.
9. Acetil-leucin, ili neka farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema zahtevu 8, pri čemu je jedan ili više simptoma odabrano od senzacija u potkolenici, periodičnih pokreta nogu tokom spavanja, neprijatnih senzacija u nogama, nagona za kretanjem, nemira, pospanosti tokom dana i poremećaja spavanja.
10. Acetil-leucin, ili neka farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema zahtevu 8 ili 9, pri čemu acetilleucin predstavlja acetil-DL-leucin.
11. Acetil-leucin, ili neka farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema zahtevu 8 ili 9, pri čemu acetilleucin ima enantiomerni višak L-enantiomera ili D-enantiomera.
12. Acetil-leucin, ili neka farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema bilo kom od zahteva 8-11, pri čemu terapijski efektivna količina od 1 g do 15 g dnevno, 1 g do 10 g dnevno, 1.5 g do 7 g dnevno, 4 g do 6 g dnevno, ili 4 g do 5 g dnevno.