RS64879B1 - Postupci za lečenje ili prevenciju spinalne mišićne atrofije - Google Patents

Postupci za lečenje ili prevenciju spinalne mišićne atrofije

Info

Publication number
RS64879B1
RS64879B1 RS20231128A RSP20231128A RS64879B1 RS 64879 B1 RS64879 B1 RS 64879B1 RS 20231128 A RS20231128 A RS 20231128A RS P20231128 A RSP20231128 A RS P20231128A RS 64879 B1 RS64879 B1 RS 64879B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
antisense compound
salt
dose
human subject
equivalent
Prior art date
Application number
RS20231128A
Other languages
English (en)
Inventor
Kenneth Swope Loveday
Fengju Judy Bai
Lilly East
Wildon R Farwell
Original Assignee
Biogen Ma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=71995097&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS64879(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Biogen Ma Inc filed Critical Biogen Ma Inc
Publication of RS64879B1 publication Critical patent/RS64879B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1136—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against growth factors, growth regulators, cytokines, lymphokines or hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/712—Nucleic acids or oligonucleotides having modified sugars, i.e. other than ribose or 2'-deoxyribose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7125—Nucleic acids or oligonucleotides having modified internucleoside linkage, i.e. other than 3'-5' phosphodiesters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays or needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G01N33/6896—Neurological disorders, e.g. Alzheimer's disease
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/346—Spatial arrangement of the modifications having a combination of backbone and sugar modifications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
    • C12N2310/3525—MOE, methoxyethoxy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/33—Alteration of splicing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/34—Allele or polymorphism specific uses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/35—Special therapeutic applications based on a specific dosage / administration regimen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cell Biology (AREA)

Description

Oblast tehnike
Ovo otkriće se uopšteno odnosi na lečenje spinalne mišićne atrofije i efikasne režime doziranja.
Osnov
Spinalna mišićna atrofija (SMA) je genetski, neurodegenerativni poremećaj koji karakteriše gubitak spinalnih motornih neurona u prednjem rogu kičmene moždine, što rezultuje atrofijom voljnih mišića udova i trupa. SMA je autozomno-recesivna bolest koja se javlja u ranom uzrastu i ima incidencu od 8.5 do 10.3 na 100000 živorođenih, najčešći je monogenetski uzrok smrtnosti odojčadi i glavni uzrok dečijeg morbiditeta u Sjedinjenim Državama. Prirodna istorija SMA uključuje 4 glavna prepoznata fenotipa koji zavise od uzrasta u kome se bolest javlja i postignutih motoričkih sposobnosti. SMA tipa I (infantilna forma SMA) je najteži oblik koji se javlja pri rođenju ili u roku od 6 meseci i obično rezultuje smrću u roku od 2 godine. Deca sa SMA tipa I nisu u stanju da sede ili hodaju. SMA sa kasnijim početkom može da se podeli na SMA tipa II i tipa III. SMA tipa II (prisutna u uzrastu između 6 i 18 meseci) je srednji oblik i pacijenti su u stanju da sede, ali ne mogu da stoje ili hodaju. Pacijenti sa SMA tipa III obično razvijaju SMA nakon 18 meseci starosti i sposobni su da sede i hodaju, ali mogu da postanu ozbiljno i progresivno onesposobljeni. Kod pacijenata sa SMA koja se javlja kod odraslih ili SMA tipa IV početak bolesti se javlja nakon 18 godina i oni imaju normalan životni vek.
Molekularna osnova SMA je gubitak obe kopije gena za preživljavanje motornog neurona 1 (SMN1), koji kodira protein koji je deo multi-proteinskog kompleksa za koji se smatra da je uključen u biogenezu i recikliranje snRNP. Gotovo identičan gen, SMN2, postoji u dupliranom regionu na hromozomu 5q13 i modulira težinu bolesti. Ekspresija normalnog gena SMN1 rezultuje isključivo ekspresijom proteina za preživljavanje motornog neurona (SMN). Iako SMN1 i SMN2 imaju potencijal da kodiraju isti protein, SMN2 sadrži translaciono tihu mutaciju na poziciji 6 egzona 7, što rezultuje neefikasnim uključivanjem egzona 7 u transkripte SMN2. Dakle, dominantni oblik SMN2 je skraćena verzija, kojoj nedostaje egzon 7, koja je nestabilna i neaktivna (Cartegni and Krainer, Nat. Genet., 30:377-384 (2002)). Ekspresija gena SMN2 rezultuje u približno 10-20% proteina SMN i 80-90% nestabilnog/nefunkcionalnog proteina SMNdelta7. Protein SMN igra dobro uspostavljenu ulogu u sklapanju splajsozoma i takođe može da posreduje u prelasku iRNK u akson i nervni završetak neurona.
Ljudi imaju promenljiv broj kopija gena SMN2 (0 do 8 kopija). Broj kopija SMN2 i rezultujuća količina SMN proteina pune dužine izražena kod pacijenata sa SMA koreliraju sa težinom bolesti SMA, pa je stoga SMN2 ključni modifikator fenotipa bolesti.
Antisens tehnologija je efikasno sredstvo za modulaciju ekspresije jednog ili više specifičnih genskih proizvoda, uključujući proizvode alternativnog splajsovanja, i jedinstveno je korisna u brojnim terapijskim, dijagnostičkim i istraživačkim primenama. Princip koji stoji iza antisens tehnologije je da antisens jedinjenje, koje se hibridizuje sa ciljnom nukleinskom kiselinom, modulira aktivnosti ekspresije gena, kao što su transkripcija, splajsovanje ili translacija kroz jedan od brojnih antisens mehanizama. Specifičnost sekvence antisens jedinjenja čini ih izuzetno atraktivnim kao alat za validaciju ciljnog molekula i funkcionalizaciju gena, i kao terapeutike za selektivno moduliranje ekspresije gena uključenih u bolest. Određena antisens jedinjenja komplementarna sa SMN2 pre-iRNK su poznata u tehnici. Videti npr. WO 2007/002390.
SPINRAZA<®>je antisens jedinjenje odobreno u Sjedinjenim Državama, Evropi i drugim zemljama i regionima širom sveta za lečenje SMA kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata u preporučenoj dozi od 12 mg. U odobrenoj dozi od 12 mg, SPINRAZA® ima robustan bezbednosni profil i nudi ogromnu korist pacijentima sa SMA. U kontekstu važnosti rane intervencije, posebno kod pacijenata sa najtežim oblicima SMA, podnosilac zahteva je smatrao da bi brže postizanje i održavanje viših koncentracija leka SPINRAZA<®>kod pacijenata sa SMA bilo korisno.
R.S. Finkel et al. (The Lancet, 2016, vol. 388, no. 10063, pages 3017-3026) otkriva otvorenu kliničku studiju faze 2, eskalirajuće doze koja procenjuje bezbednost i podnošljivost, farmakokinetiku i kliničku efikasnost višestrukih intratekalnih doza nusinersena (ekvivalenti doze od 6 mg i 12 mg) kod pacijenata sa infantilnom formom spinalne mišićne atrofije.
Sledeći članak koji su objavili R.S. Finkel et al. (The New England Journal of Medicine, 2017, vol. 377, no. 18, pages 1723-1732) opisuje randomizovano, dvostruko slepo, placebokontrolisano, ispitivanje efikasnosti i bezbednosti faze 3 nusinersena kod odojčadi sa spinalnom mišićnom atrofijom, pri čemu je doza nusinersena prilagođena procenjenoj zapremini cerebrospinalne tečnosti za uzrast odojčeta na dan doziranja, tako da odojče dobija dozu ekvivalentnu dozi od 12 mg za osobu starosti 2 godine ili stariju.
WO 2014/110291 A1 otkriva jedinjenja, kompozicije i postupke za modulaciju splajsovanja SMN2 iRNK kod subjekta, pri čemu se jedinjenja i kompozicije koriste u lečenju bolesti i poremećaja uključujući spinalnu mišićnu atrofiju.
Izlaganje suštine
Ova prijava se odnosi na antisens jedinjenje opisano ovde ili njegovu so za upotrebu u lečenju SMA. Ovo otkriće sadrži režime doziranja antisens jedinjenja opisanih ovde koji brzo postižu i održavaju veće koncentracije antisens jedinjenja kod pacijenata sa SMA (u odnosu na odobreni režim doziranja SPINRAZA<®>) i na taj način dodatno povećavaju efikasnost lečenja.
U jednom aspektu, otkriće sadrži antisens jedinjenje opisano ovde ili njegovu so za upotrebu u lečenju spinalne mišićne atrofije (SMA) kod humanog subjekta kome je to potrebno. Lečenje uključuje davanje antisens jedinjenja ili njegove soli humanom subjektu u najmanje dve doze opterećenja antisens jedinjenja koje ima sledeću strukturu:
ili njegove soli. Primena se vrši intratekalnom injekcijom (npr. intratekalna bolus injekcija) i obuhvata davanje prve doze opterećenja ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli koja je ekvivalentna 50 mg antisens jedinjenja; i druge doze opterećenja ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli koja je ekvivalentna 50 mg antisens jedinjenja, primenjenog 10 do 20 dana (npr.
10 do 18 dana, 12 do 16 dana, ili oko 14 dana) nakon primene prve doze opterećenja.
Lečenje može da poveća nivoe informacione ribonukleinske kiseline (iRNK) za preživljavanje motornog neurona 2 (SMN2) koja sadrži egzon 7 kod humanog subjekta koji ima mutacije u hromozomu 5q koje su povezane sa nedostatkom SMN proteina.
U nekim primerima izvođenja, gore navedeno lečenje dalje uključuje davanje humanom subjektu intratekalnom injekcijom (npr. intratekalna bolus injekcija) najmanje jedne doze održavanja, pri čemu je najmanje jedna doza održavanja ekvivalentna 28 mg antisens jedinjenja.
Lečenje može dalje da obuhvata davanje humanom subjektu intratekalnom injekcijom (npr. intratekalna bolus injekcija) doza održavanja ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli, počevši oko 3 do 6 meseci (npr. oko 4 do 5 meseci; ili oko 4 meseca) nakon primene druge doze opterećenja i nastavljajući jednom na oko 3 do 6 meseci (npr. oko 4 do 5 meseci; ili oko 4 meseca) nakon toga, pri čemu je svaka doza održavanja ekvivalentna 28 mg antisens jedinjenja.
U nekim slučajevima, druga doza opterećenja se primenjuje oko 14 dana nakon primene prve doze opterećenja. U nekim primerima izvođenja druga doza opterećenja se primenjuje 14 dana nakon primene prve doze opterećenja.
U određenim slučajevima, gore navedeno lečenje dalje obuhvata davanje humanom subjektu intratekalnom injekcijom (npr. intratekalna bolus injekcija) treće doze opterećenja ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli koja je ekvivalentna oko 50 mg antisens jedinjenja, primenjene oko 10 do 20 dana (npr. oko 10 do 18 dana, oko 12 do 16 dana ili oko 14 dana) nakon primene druge doze opterećenja; i jedne ili više doza održavanja ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli, počevši od oko 3 do 6 meseci (npr. oko 4 do 5 meseci; ili oko 4 meseca) nakon primene treće doze opterećenja i nastavljajući jednom na otprilike svakih 3 do 6 meseci (npr. oko 4 do 5 meseci; ili oko 4 meseca) nakon toga, pri čemu je svaka doza održavanja ekvivalentna oko 28 mg antisens jedinjenja. U nekim slučajevima, druga doza opterećenja se primenjuje oko 14 dana nakon primene prve doze opterećenja, a treća doza opterećenja se primenjuje oko 14 dana nakon primene druge doze opterećenja. U određenim slučajevima, druga doza opterećenja se primenjuje 14 dana nakon primene prve doze opterećenja, a treća doza opterećenja se primenjuje 14 dana nakon primene druge doze opterećenja.
U nekim slučajevima, gore navedeno lečenje dalje obuhvata davanje humanom subjektu intratekalnom injekcijom (npr. intratekalna bolus injekcija) treće doze opterećenja ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli koja je ekvivalentna oko 50 mg antisens jedinjenja, primenjene oko 10 do 20 dana (npr. oko 10 do 18 dana, oko 12 do 16 dana ili oko 14 dana) nakon primene druge doze opterećenja; četvrte doze opterećenja ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli koja je ekvivalentna oko 50 mg antisens jedinjenje, primenjene oko 10 do 20 dana (npr. oko 10 do 18 dana, oko 12 do 16 dana ili oko 14 dana) nakon primene treće doze opterećenja; i jedne ili više doza održavanja ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli, počevši od oko 3 do 6 meseci (npr. oko 4 do 5 meseci; ili oko 4 meseca) nakon primene četvrte doze opterećenja i nastavljajući jednom na oko svakih 3 do 6 meseci (npr. oko 4 do 5 meseci; ili oko 4 meseca) nakon toga, pri čemu je svaka doza održavanja ekvivalentna oko 28 mg antisens jedinjenje. U nekim slučajevima, druga doza opterećenja se primenjuje oko 14 dana nakon primene prve doze opterećenja, treća doza opterećenja se daje oko 14 dana nakon primene druge doze opterećenja, a četvrta doza opterećenja se daje oko 14 dana nakon primene treće doze opterećenja. U drugim slučajevima, druga doza opterećenja se primenjuje 14 dana nakon primene prve doze opterećenja, treća doza opterećenja se daje 14 dana nakon primene druge doze opterećenja, a četvrta doza opterećenja se daje 14 dana nakon primene treće doze opterećenja.
U drugom aspektu, otkriće obezbeđuje antisens jedinjenje ili njegovu so za upotrebu u lečenju SMA kod humanog subjekta kome je to potrebno. Lečenje uključuje davanje humanom subjektu antisens jedinjenja koje ima sledeću strukturu:
ili njegove soli. Humanom subjektu koji se leči prethodno je data jedna ili više doza ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli, pri čemu je jedna ili više prethodno primenjenih doza bila ekvivalentna 12 mg antisens jedinjenja. Lečenje uključuje davanje humanom subjektu intratekalnom injekcijom (npr. intratekalnom bolus injekcijom) doze opterećenja ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli, koja je ekvivalentna 50 mg antisens jedinjenja, primenjene oko 4 meseca nakon primene poslednje prethodno primenjene doze ekvivalentne 12 mg antisens jedinjenja; i doza održavanja ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli počevši oko 4 meseca nakon primene doze opterećenja i nastavljajući jednom na oko 4 meseca nakon toga, pri čemu je svaka doza održavanja ekvivalentna 28 mg antisens jedinjenja.
Lečenje može dodatno da poveća nivoe SMN2 iRNK koja sadrži egzon 7 kod humanog subjekta koji ima mutacije u hromozomu 5q koje su povezane sa nedostatkom SMN proteina.
U nekim slučajevima, humanom subjektu je prethodno dato najmanje četiri (npr.4, 5, 6, 7, 8, 9, 10), najmanje pet, najmanje šest, najmanje sedam, najmanje osam, najmanje devet ili najmanje deset doza ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli, pri čemu je svaka od najmanje četiri, pet, šest, sedam, osam, devet ili deset prethodno primenjenih doza ekvivalentna oko 12 mg antisens jedinjenja.
U nekim primerima izvođenja humani subjekt ima infantilnu formu SMA (SMA tipa I); SMA sa kasnijim početkom (SMA tipa II ili SMA tipa III); ili adultnu formu SMA (SMA tipa IV). U drugim slučajevima, humani subjekt je presimptomatski za SMA.
U nekim primerima izvođenja, humanom subjektu se daje ovde opisano antisens 25 jedinjenje ili njegova so korišćenjem igle za spinalnu anesteziju.
U nekim slučajevima, ovde opisano antisens jedinjenje ili njegova so se primenjuje u zapremini injekcije od 5.0 mL.
U nekim slučajevima, ovde opisano antisens jedinjenje ili njegova so se rastvara u fosfatnom puferisanom fiziološkom rastvoru (PBS). U drugim slučajevima, ovde opisano antisens jedinjenje ili njegova so se rastvara u veštačkoj cerebrospinalnoj tečnosti (aCSF).
U određenim slučajevima, so antisens jedinjenja je natrijumova so.
U jednom slučaju, so antisens jedinjenja ima sledeću strukturu:
Lečenje može dalje da obuhvata korak detektovanja nivoa neurofilamenta kod humanog subjekta pre i/ili posle početka lečenja. Nivoi neurofilamenta mogu da se koriste, na primer, da bi se utvrdilo da li subjekt kome je dato ovde opisano antisens jedinjenje ili njegova so reaguje na lečenje, i da bi se odredilo odgovarajuće buduće lečenje subjekta.
Lečenje može da podrazumeva (i) merenje prvog nivoa neurofilamenta u prvom biološkom uzorku dobijenom od humanog subjekta pre početka lečenja; (ii) davanje ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli humanom subjektu bilo kojim od ovde opisanih postupaka; i (iii) merenje nivoa neurofilamenta u sledećem (npr. drugom) biološkom uzorku dobijenom od humanog subjekta nakon primene najmanje jedne doze opterećenja.
Lečenje može da podrazumeva (i) merenje prvog nivoa neurofilamenta u prvom biološkom uzorku dobijenom od humanog subjekta pre početka lečenja; (ii) davanje ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli humanom subjektu bilo kojim od ovde opisanih postupaka lečenja; i (iii) merenje nivoa neurofilamenta u sledećem (npr. drugom) biološkom uzorku dobijenom od humanog subjekta nakon primene svih doza opterećenja.
Lečenje može da podrazumeva (i) merenje prvog nivoa neurofilamenta u prvom biološkom uzorku dobijenom od humanog subjekta pre početka lečenja; (ii) davanje ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli humanom subjektu bilo kojim od ovde opisanih postupaka lečenja; i (iii) merenje nivoa neurofilamenta u sledećem (npr. drugom) biološkom uzorku dobijenom od humanog subjekta nakon primene svih doza opterećenja i najmanje jedne doze održavanja ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli.
U jednom primeru, naknadni (npr. drugi) nivo neurofilamenta je niži od prvog nivoa neurofilamenta (npr. drugi nivo neurofilamenta je smanjen za najmanje 50% u poređenju sa prvim nivoom neurofilamenta) i lečenje može dalje da uključuje davanje ili druge doze opterećenja ili druge doze održavanja, svaka kao što je ovde opisano, u odgovarajućim intervalima doziranja, kako je ovde opisano.
U drugom primeru, naknadni (npr. drugi) nivo neurofilamenta je jednak ili viši od prvog nivoa neurofilamenta, i lečenje može dalje da obuhvata davanje dodatnih doza antisens jedinjenja ili njegove soli kako je ovde opisano, humanom subjektu, pri čemu je svaka od daljih doza antisens jedinjenja ili njegove soli u povećanoj količini i/ili u skraćenom intervalu doziranja u poređenju sa poslednjom dozom primenjenom pre merenja sledećeg (npr. drugog) nivoa neurofilamenta.
Neurofilament može biti teški lanac neurofilamenta (NF-H, npr. pNF-H), srednji/intermedijarni lanac (NF-M) ili laki lanac (NF-L).
Prvi i drugi biološki uzorci mogu da budu krv, serum, plazma ili cerebrospinalna tečnost. Termin “oko” u kontekstu količine, npr., oko X mg znači /- 10%, tako da “oko 50 mg” obuhvata 45 mg do 55 mg. Termin “oko” u kontekstu X dana znači /-3 dana, tako da “oko 10 dana” obuhvata 7 do 13 dana. Termin “oko” u kontekstu X meseci znači /- 1 nedelja, tako da “oko 4 meseca” obuhvata nedelju pre i posle oznake 4 meseca.
Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji se ovde koriste imaju isto značenje kao što obično razume stručnjak u oblasti kojoj ovaj pronalazak pripada. Iako pri praktikovanju ili testiranju ovog pronalaska mogu da se koriste metode i materijali slični ili ekvivalentni onima opisanim ovde, u nastavku su opisane ilustrativne metode i materijali. U slučaju konflikta, preovladaće ova prijava, uključujući definicije. Materijali, metode i primeri su samo ilustrativni i nisu namenjeni da budu ograničavajući.
Ostale karakteristike i prednosti pronalaska će biti vidljive iz sledećeg detaljnog opisa i patentnih zahteva.
Kratak opis crteža
Slika 1 prikazuje odnos između Ctrough(minimalna koncentracija leka na kraju intervala doziranja nakon uspostavljanja stacionarne raspodele) u CSF i CHOP-INTEND (promena u odnosu na početnu vrednost) sa fiksnim E0 i Emax (E = efikasnost). Isprekidana (duga), puna i isprekidana (kraća) linija predstavljaju predviđeni odnos PK/PD kada je Emax fiksirana na 10, 25, odnosno 40. Podela zapaženih podataka se zasniva na 10 kvantila vrednosti Ctroughu CSF. Prazni i ispunjeni krugovi predstavljaju uočenu srednju vrednost, odnosno predviđenu promenu u CHOP-INTEND u odnosu na početnu vrednost.
Detaljan opis
Ovo otkriće se odnosi na antisens jedinjenje ili njegovu so za upotrebu u lečenju SMA korišćenjem efikasnih režima doziranja antisens jedinjenja ili njegove soli, svaki kao što je ovde opisano. Antisens jedinjenje ili njegova so su korisni za lečenje SMA kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata.
Pacijenti sa SMA (tip I, II, III, IV i pre-simptomatski) mogu da postignu veće poboljšanje u motoričkoj funkciji i razvoju motoričkih prekretnica sa izloženošću antisens lekovima koja je veća od koncentracija postignutih trenutnim režimom doziranja leka SPINRAZA®.
Antisens jedinjenja
Antisens jedinjenje za upotrebu u pronalasku ima nukleobaznu sekvencu: TCACTTTCATAATGCTGG (SEQ ID NO: 1), gde svaki nukleozid ima modifikaciju 2’-O-(2-metoksietil) (MOE); svaka internukleozidna veza u oligonukleotidu je fosforotioatna veza; i svako “C” u sekvenci je 5-metil-citozin.
Oblik slobodne kiseline ovog antisens jedinjenja (koji se takođe naziva nusinersen) prikazan je u nastavku:
U nekim slučajevima se koristi so ovog antisens jedinjenja (npr. farmaceutski prihvatljiva so). U nekim slučajevima so može da bude natrijumova (takođe se naziva natrijum nusinersen ili natrijumova so nusinersena). U drugim slučajevima, so može da bude kalijumova.
Ilustrativna so ovog antisens jedinjenja prikazana je u nastavku:
Antisens jedinjenje je nusinersen, a njegova natrijumova so je natrijum nusinersen ili natrijumova so nusinersena. 2.40 mg nusinersena ekvivalentno je 2.53 mg natrijumove soli nusinersena. Doza natrijum nusinersena koja je ekvivalentna 50 mg nusinersena je 52.71 mg natrijumove soli nusinersena. Doza natrijum nusinersena koja je ekvivalentna 28 mg nusinersena je 29.52 mg natrijumove soli nusinersena. Doza natrijum nusinersena koja je ekvivalentna 12 mg nusinersena je 12.65 mg natrijumove soli nusinersena.
Antisens jedinjenje ili njegova so može da se pripremi kao rastvor za injekcije intratekalnom primenom.
Ovde opisana antisens jedinjenja mogu da se koriste za lečenje SMA kod humanog subjekta kome je to potrebno. U nekim slučajevima, SMA je SMA tipa I. U drugim slučajevima, SMA je SMA tipa II. U određenim slučajevima, SMA je SMA tipa III. U nekim slučajevima, SMA je SMA tipa IV. U drugim slučajevima, humani subjekt je presimptomatski za SMA.
Farmaceutske kompozicije
Ovo otkriće takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže ovde opisano antisens jedinjenje ili njegovu so. U određenim slučajevima, takve farmaceutske kompozicije sadrže ili se sastoje od sterilnog fiziološkog rastvora i antisens jedinjenja ili njegove soli. U nekim slučajevima, takve farmaceutske kompozicije su sterilni, puferisani, izotonični rastvori. U nekim slučajevima, farmaceutske kompozicije su bez konzervansa.
Ovde opisana antisens jedinjenja ili njihove soli mogu da se mešaju sa farmaceutski prihvatljivim aktivnim i/ili inertnim supstancama za pripremu farmaceutskih kompozicija ili formulacija. Kompozicije i postupci za formulisanje farmaceutskih kompozicija zavise od niza kriterijuma, uključujući, ali ne ograničavajući se na, način primene, obim bolesti ili dozu koja se primenjuje.
Antisens jedinjenja ili njihova so mogu da se koriste u farmaceutskim kompozicijama kombinovanjem takvih jedinjenja sa odgovarajućim farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem. U određenim primerima izvođenja, farmaceutski prihvatljiv razblaživač je fosfatni puferisani fiziološki rastvor (PBS). U određenim primerima izvođenja, farmaceutski prihvatljiv razblaživač je veštačka cerebrospinalna tečnost (aCSF).
Formulacija aCSF može da ima pH od 7.2. PH kompozicije se može podesiti, ako je potrebno, hlorovodoničnom kiselinom ili natrijum hidroksidom tokom izrade farmaceutskog preparata. U nekim slučajevima, farmaceutska kompozicija sadrži ovde opisano antisens jedinjenje ili njegovu so (npr. natrijumova so) u koncentraciji od oko 10.0 mg/mL. U određenim slučajevima, farmaceutska kompozicija sadrži ovde opisano antisens jedinjenje ili njegovu so (npr. natrijumova so) u koncentraciji od 10.0 mg/mL. U drugim slučajevima, farmaceutska kompozicija sadrži ovde opisano antisens jedinjenje ili njegovu so (npr. natrijumova so) u koncentraciji od oko 5.6 mg/mL.
U nekim slučajevima, farmaceutska kompozicija sadrži ovde opisano antisens jedinjenje ili njegovu so (npr. natrijumova so) u koncentraciji od 5.6 mg/mL. U određenim slučajevima, farmaceutska kompozicija sadrži ovde opisano antisens jedinjenje ili njegovu so (npr. natrijumova so) u koncentraciji od 3.6 mg/mL do 10.0 mg/mL. U drugim slučajevima, farmaceutska kompozicija sadrži ovde opisano antisens jedinjenje ili njegovu so (npr. natrijumova so) u koncentraciji od 4.8 mg/mL do 10.0 mg/mL. U još nekim slučajevima, farmaceutska kompozicija sadrži ovde opisano antisens jedinjenje ili njegovu so (npr. natrijumova so) u koncentraciji od 5.6 mg/mL do 10.0 mg/mL.
U nekim slučajevima, farmaceutska kompozicija sadrži oko 50 mg ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli (npr. natrijumova so). U nekim slučajevima, farmaceutska kompozicija sadrži 50 mg ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli (npr. natrijumova so). U drugim slučajevima, farmaceutska kompozicija sadrži oko 28 mg ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli (npr. natrijumova so). U nekim slučajevima, farmaceutska kompozicija sadrži 28 mg ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli (npr. natrijumova so). U nekim slučajevima, farmaceutska kompozicija je formulisana u PBS-u ili aCSF-u. U određenim slučajevima, farmaceutska kompozicija je formulisana za intratekalnu primenu.
U jednom slučaju, otkriće donosi farmaceutsku kompoziciju koja sadrži 50 mg ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli u zapremini od 5 mL farmaceutskog ekscipijensa (npr. CSF, PBS) tako da je koncentracija antisens jedinjenja 10 mg/mL. U određenim slučajevima, farmaceutska kompozicija je formulisana za intratekalnu primenu (npr. intratekalna bolus injekcija).
U drugom slučaju, otkriće donosi farmaceutsku kompoziciju koja sadrži 28 mg ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli u zapremini od 5 mL farmaceutskog ekscipijensa (npr. CSF, PBS) tako da je koncentracija antisens jedinjenja 5.6 mg/mL. U određenim slučajevima, farmaceutska kompozicija je formulisana za intratekalnu primenu (npr. intratekalna bolus injekcija).
Farmaceutske kompozicije koje sadrže antisens jedinjenja obuhvataju sve farmaceutski prihvatljive soli, estre ili soli takvih estara. Shodno tome, na primer, otkriće se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljive soli antisens jedinjenja, prolekova, farmaceutski prihvatljivih soli takvih prolekova i drugih bioekvivalenata. Pogodne farmaceutski prihvatljive soli uključuju, ali nisu ograničene na, natrijumove i kalijumove soli.
Medicinske upotrebe antisens jedinjenja ili njihovih soli
Otkriće donosi antisens jedinjenje ili njegovu so, kako je ovde opisano, za lečenje spinalne mišićne atrofije (SMA) kod humanog subjekta. U jednom slučaju, SMA je SMA tipa I. U drugom slučaju, SMA je SMA tipa II. U još jednom slučaju, SMA je SMA tipa III. U drugom slučaju, SMA je SMA tipa IV. U određenim slučajevima, humani subjekt je presimptomatski za SMA.
Otkriće takođe obezbeđuje lečenje koje može da poveća uključivanje egzona 7 u transkripte SMN2 informacione ribonukleinske kiseline (iRNK) i proizvodnju proteina SMN pune dužine kod humanog subjekta koji ima gubitak obe funkcionalne kopije gena SMN1.
Takođe je predstavljeno lečenje koje može da poveća uključivanje egzona 7 u transkripte SMN2 informacione ribonukleinske kiseline (iRNK) kod humanog subjekta koji ima mutacije u genu SMN1 koji dovode do nedostatka funkcionalnog proteina SMN.
Pored toga, otkriće se odnosi na lečenje koje može da poveća nivoe SMN2 iRNK koja sadrži egzon 7 kod humanog subjekta koji ima mutacije u hromozomu 5q koje su povezane sa nedostatkom proteina SMN ili dovode do njega. Humani subjekt može da ima homozigotnu deleciju gena, supstituciju, ili da bude složeni heterozigot.
Lečenje može da uključuje davanje humanom subjektu kome je to potrebno ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli (npr. natrijumova so). Humani subjekt može biti odrasla osoba ili dete.
U jednom slučaju, humanom subjektu se daje doza antisens jedinjenja korisnog za lečenje SMA ili njegove farmaceutski prihvatljive soli injekcijom u intratekalni prostor humanog subjekta. Intratekalna primena može biti lumbalnom punkcijom (tj. spinalnom punkcijom). Primena može da bude bolus injekcijom. U jednom slučaju, primena je intratekalnom bolus injekcijom.
U jednom slučaju, antisens jedinjenje koje se daje humanom subjektu sadrži ili se sastoji od nukleobazne sekvence navedene u SEQ ID NO:1, pri čemu je svaka internukleozidna veza oligonukleotida fosforotioatna veza, svaki nukleozid oligonukleotida je 2'-MOE nukleozid, a svaki C je 5-metilcitozin.
U određenim slučajevima, prva doza ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli se primenjuje kada je subjekt star manje od jedne nedelje. U određenim slučajevima, prva doza ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli se primenjuje kada je subjekt star manje od jednog meseca. U određenim slučajevima, prva doza ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli se primenjuje kada je subjekt star manje od 3 meseca. U određenim slučajevima, prva doza ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli se primenjuje kada je subjekt star manje ili tačno 6 meseci. U određenim slučajevima, prva doza ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli se primenjuje kada je subjekt star više od 6 meseci. U određenim slučajevima, prva doza ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli se primenjuje kada je subjekt star manje od jedne godine. U određenim slučajevima, prva doza ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli se primenjuje kada je subjekt star manje od 2 godine. U određenim slučajevima, prva doza ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli se primenjuje kada je subjekt star manje od 15 godina. U određenim slučajevima, prva doza ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli se primenjuje kada je subjekt stariji od 15 godina. U određenim slučajevima, prva doza ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli se primenjuje kada je subjekt star između 1 i manje od 18 godina. U određenim slučajevima, prva doza ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli se primenjuje kada je subjekt star 18 godina ili stariji.
U određenim slučajevima, humani subjekt ima broj kopija SMN2 koji iznosi 1. U drugim slučajevima, humani subjekt ima broj kopija SMN2 koji iznosi 2. U nekim slučajevima, humani subjekt ima broj kopija SMN2 koji iznosi 3. U drugim slučajevima, humani subjekt ima broj kopija SMN2 koji iznosi 4. U određenim slučajevima, humani subjekt ima broj kopija SMN2 koji iznosi 5.
U nekim slučajevima, ovde opisana antisens jedinjenja ili njihove soli primenjuju se kao intratekalna bolus injekcija. U nekim slučajevima, ovde opisana antisens jedinjenja ili njihove soli primenjuju se kao jedna intratekalna bolus injekcija lumbalne punkcije. Zapremina intratekalne bolus injekcije lumbalne punkcije može biti 5 mL.
Režim doziranja
Ovo otkriće sadrži poboljšane ili visoke režime doziranja antisens jedinjenja ili njihovih soli opisanih ovde za lečenje SMA. U nekim slučajevima, doza antisens jedinjenja ili njegove soli (npr. natrijumove soli) koja se koristi za lečenje SMA ekvivalentna je više od 12 mg i manje ili jednako 50 mg antisens jedinjenja opisanog ovde. U određenim slučajevima, doza antisens jedinjenja ili njegove soli (npr. natrijumove soli) koja se koristi za lečenje SMA ekvivalentna je oko 13, oko 14, oko 15, oko 16, oko 17, oko 18, oko 19, oko 20, oko 21, oko 22, oko 23, oko 24, oko 25, oko 26, oko 27, oko 28, oko 29, oko 30, oko 31, oko 32, oko 33, oko 34, oko 35, oko 36, oko 37, oko 38, oko 39, oko 40, oko 41, oko 42, oko 43, oko 44, oko 45, oko 46, oko 47, oko 48, oko 49 ili oko 50 mg antisens jedinjenja opisanog ovde. U drugim slučajevima, doza antisens jedinjenja ili njegove soli (npr. natrijumove soli) koja se koristi za lečenje SMA ekvivalentna je 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ili 50 mg antisens jedinjenja opisanog ovde. U određenim primerima izvođenja, doza se primenjuje (npr. intratekalno) u zapremini od 5 mL (npr. aCSF ili PBS). U nekim slučajevima, doza se primenjuje bolus injekcijom. U jednom slučaju, doza se primenjuje intratekalnom bolus injekcijom.
U nekim slučajevima, humanom subjektu kome je to potrebno daje se ovde opisano antisens jedinjenje ili njegova so u dozi ekvivalentnoj 18 do 50 mg antisens jedinjenja u zapremini doze od 5 mL. U drugim slučajevima, humanom subjektu kome je to potrebno daje se ovde opisano antisens jedinjenje ili njegova so u dozi ekvivalentnoj 24 do 50 mg antisens jedinjenja u zapremini doze od 5 mL. U određenim slučajevima, humanom subjektu kome je to potrebno daje se ovde opisano antisens jedinjenje ili njegova so u dozi ekvivalentnoj 28 do 50 mg antisens jedinjenja u zapremini doze od 5 mL. U još jednom slučaju, humanom subjektu kome je to potrebno daje se ovde opisano antisens jedinjenje ili njegova so u dozi ekvivalentnoj 50 mg antisens jedinjenja u zapremini doze od 5 mL. U nekim slučajevima, doza ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli, primenjuje se bolus injekcijom. U jednom slučaju, doza ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli, primenjuje se intratekalnom bolus injekcijom. U određenim slučajevima, ovde opisano antisens jedinjenje ili njegova so se primenjuje u aCSF-u ili PBS-u.
Režim doziranja može da obuhvati davanje (npr. intratekalno) humanom subjektu najmanje dve (npr.2, 3, 4, 5) ili dve doze opterećenja ovde opisanog antisens jedinjenja, ili njegove soli (npr. natrijumove soli), koje se koristi za lečenje ili prevenciju SMA, ekvivalentne 50 mg antisens jedinjenja, praćene dozama održavanja ovde opisanog antisens jedinjenja, ili njegove soli (npr. natrijumove soli), koje se koristi se za lečenje ili sprečavanje SMA ekvivalentnim 28 mg antisens jedinjenja. Svaka od doza opterećenja je ekvivalentna 50 mg antisens jedinjenja opisanog ovde. U nekim primerima izvođenja, svaka od doza održavanja može da bude ekvivalentna 28 mg antisens jedinjenja opisanog ovde. U nekim slučajevima, doze opterećenja se daju u razmaku od 10 do 20 dana (npr. u razmaku od 10 do 18 dana, u razmaku od 12 do 16 dana, na dve nedelje), a doze održavanja se daju 3 do 6 meseci (npr.4 do 5 meseci ili oko 4 meseca) nakon poslednje doze opterećenja i svakih 3 do 6 meseci nakon toga. U nekim slučajevima se daju dve doze opterećenja. U nekim slučajevima se daju tri doze opterećenja. U drugim slučajevima, primenjuju se četiri doze opterećenja. U određenim slučajevima, doze opterećenja se daju u razmaku od 10 do 18 dana, a doze održavanja se daju 3 do 6 meseci nakon poslednje doze opterećenja i 3 do 6 meseci nakon toga. U nekim slučajevima, doze opterećenja se daju u razmaku od 12 do 16 dana, a doze održavanja se daju 3 do 6 meseci nakon poslednje doze opterećenja i 3 do 6 meseci nakon toga. U određenim slučajevima, doze opterećenja se daju u razmaku od 10 do 20 dana (npr. na dve nedelje), a doze održavanja se daju 3 do 6 meseci nakon poslednje doze opterećenja i 3 do 6 meseci nakon toga. U određenim slučajevima, doze opterećenja se daju u razmaku od 14 dana, a doze održavanja se daju 3 do 6 meseci nakon poslednje doze opterećenja i 3 do 6 meseci nakon toga. U nekim slučajevima, doza/doze održavanja se daju 4 do 5 meseci nakon poslednje doze opterećenja i 4 do 5 meseci nakon toga. U nekim slučajevima, doza/doze održavanja se daju oko 4 meseca nakon poslednje doze opterećenja i oko 4 meseca nakon toga. U nekim slučajevima, doza/doze održavanja se daju 4 meseca nakon poslednje doze opterećenja i 4 meseca nakon toga. U nekim slučajevima, primenjuju se najmanje dve, najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet, najmanje šest, najmanje sedam, najmanje osam, najmanje devet, najmanje 10, najmanje 11 ili najmanje 12 doza održavanja.
U jednom primeru, humanom subjektu kome je to potrebno daje se doza opterećenja antisens jedinjenja prikazanog ispod ili njegove soli (npr. natrijumove soli):
u dozi ekvivalentnoj 50 mg antisens jedinjenja. U nekim slučajevima, humanom subjektu kome je to potrebno daju se dve doze opterećenja ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli (npr. natrijumove soli), u razmaku od 10-20, 10-18, 12-16, ili oko 14 dana, pri čemu je svaka doza opterećenja ekvivalentna 50 mg antisens jedinjenja. U nekim slučajevima, humanom subjektu kome je to potrebno daju se dve doze opterećenja ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli (npr. natrijumove soli), u razmaku od 14 dana, pri čemu je svaka od dve doze opterećenja ekvivalentna 50 mg antisens jedinjenja. U nekim slučajevima, humanom subjektu kome je to potrebno daju se dve doze opterećenja ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli (npr. natrijumove soli), na dve nedelje, pri čemu je svaka od dve doze opterećenja ekvivalentna 50 mg antisens jedinjenja. U jednom slučaju, humanom subjektu kome je to potrebno primenjuje se, 1. dana, prva doza opterećenja ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli (npr. natrijumove soli), u dozi ekvivalentnoj 50 mg antisens jedinjenja, i druga doza opterećenja ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli, 15. dana, ekvivalentna 50 mg antisens jedinjenja. U nekim slučajevima, humanom subjektu se dalje daje najmanje jedna doza održavanja ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli, pri čemu se doza održavanja daje 3 do 6 meseci, 4 do 5 meseci ili oko 4 meseca nakon primene druge doza opterećenja. U određenim slučajevima, humanom subjektu se dalje daje jedna ili više dodatnih doza održavanja ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli, 3 do 6 meseci, 4 do 5 meseci ili oko 4 meseca nakon primene prve doze održavanja. U određenim slučajevima, humanom subjektu se dalje daje jedna ili više dodatnih doza održavanja ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli, 4 meseca nakon primene prve doze održavanja.
U drugom primeru, humanom subjektu kome je to potrebno daje se doza opterećenja soli antisens jedinjenja koja je prikazana u nastavku:
u dozi ekvivalentnoj 50 mg antisens jedinjenja. U nekim slučajevima, humanom subjektu kome je to potrebno daju se dve doze opterećenja soli u razmaku od 10-20, 10-18, 12-16, ili oko 14 dana, pri čemu je svaka doza opterećenja ekvivalentna 50 mg antisens jedinjenja. U nekim slučajevima, humanom subjektu kome je to potrebno daju se dve doze opterećenja soli antisens jedinjenja u razmaku od 14 dana, pri čemu je svaka od dve doze opterećenja ekvivalentna 50 mg antisens jedinjenja. U nekim slučajevima, humanom subjektu kome je to potrebno daju se dve doze opterećenja soli antisens jedinjenja na dve nedelje, pri čemu je svaka od dve doze opterećenja ekvivalentna 50 mg antisens jedinjenja. U jednom slučaju, humanom subjektu kome je to potrebno daje se, 1. dana, prva doza opterećenja soli antisens jedinjenja u dozi ekvivalentnoj 50 mg antisens jedinjenja, i druga doza opterećenja soli antisens jedinjenja 15. dana, ekvivalentna 50 mg antisens jedinjenja. U nekim slučajevima, humanom subjektu se dalje daje najmanje jedna doza održavanja soli antisens jedinjenja, pri čemu se doza održavanja daje 3 do 6 meseci, 4 do 5 meseci ili oko 4 meseca nakon primene druge doze opterećenja. U određenim slučajevima, humanom subjektu se dalje daje jedna ili više dodatnih doza održavanja soli antisens jedinjenja 3 do 6 meseci, 4 do 5 meseci ili oko 4 meseca nakon primene prve doze održavanja.
Humanom subjektu kome je to potrebno (npr. koji ima SMA (bilo koji od tipova I do IV) ili je presimptomatski) može da se daje prva doza opterećenja ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli 1. dana u dozi ekvivalentnoj 50 mg antisens jedinjenja, druga doza opterećenja ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli oko 15. dana u dozi ekvivalentnoj 50 mg antisens jedinjenja, prva doza održavanja ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli oko 135. dana u dozi ekvivalentnoj 28 mg antisens jedinjenja, i jedna ili više dodatnih doza održavanja ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli oko 120 dana nakon prve doze održavanja, u dozi ekvivalentnoj 28 mg antisens jedinjenja. U jednom slučaju, humanom subjektu kome je to potrebno (npr. koji ima SMA (bilo koji od tipova I do IV) ili je presimptomatski) se daje prva doza opterećenja ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli 1. dana u dozi ekvivalentnoj 50 mg antisens jedinjenja, druga doza opterećenja ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli 15. dana u dozi ekvivalentnoj 50 mg antisens jedinjenja, prva doza održavanja ovde opisanog antisens jedinjenje ili njegove soli nekog od 134-140. dana u dozi ekvivalentnoj 28 mg antisens jedinjenja, i jedna ili više dodatnih doza održavanja ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli 253 do 259 dana nakon prve doze održavanja u dozi ekvivalentnoj 28 mg antisens jedinjenja. Antisens jedinjenje ima sledeću strukturu:
Ċ
So antisens jedinjenja ima sledeću strukturu:
Otkriće donosi titracioni režim doziranja za humanog subjekta kome je to potrebno. Ovaj titracioni (premošćujući) režim omogućava efikasno prelaženje subjekata na odobrenom režimu od 12 mg ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli na režim koji omogućava povećanu izloženost CSF. U jednom slučaju, titracioni režim doziranja uključuje davanje subjektu kod koga je prethodno primenjivano ovde opisano antisens jedinjenje ili njegova so u dozi ekvivalentnoj 12 mg antisens jedinjenja, doze opterećenja ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli ekvivalentne 50 mg antisens jedinjenja. U nekim slučajevima, doza opterećenja je jedna bolus intratekalna injekcija. U nekim slučajevima, doza opterećenja od 50 mg se primenjuje četiri meseca nakon poslednje primene 12 mg ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli. U nekim slučajevima, doza od 50 mg se primenjuje nakon doze od 12 mg, nakon čega sledi doza od 28 mg. U određenim slučajevima, jedna ili više doza održavanja ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli se daju subjektu u dozi ekvivalentnoj 28 mg antisens jedinjenja počevši oko 4 meseca nakon doze opterećenja. U nekim slučajevima, subjekt je primio najmanje jednu, najmanje dve, najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet ili jednu, dve, tri, četiri ili pet doza ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli ekvivalentnih oko 12 mg antisens jedinjenja pre primanja doze opterećenja. Antisens jedinjenje ima sledeću strukturu:
U nekim slučajevima, so antisens jedinjenja ima sledeću strukturu:
Ovde opisane doze su generalno obezbeđene u zapremini od oko 5.0 mL. U jednom slučaju, zapremina doze je 5.0 mL. U nekim slučajevima, razblaživač je PBS. U drugim slučajevima, razblaživač je aCSF. U određenim slučajevima, doza opterećenja se daje humanom subjektu u koncentraciji od 10.0 mg/mL. U nekim slučajevima, doza održavanja se daje humanom subjektu u koncentraciji od 5.6 mg/mL.
Doze se generalno daju intratekalno, npr. lumbalnom punkcijom. Doze se generalno daju kao intratekalna injekcija (npr. intratekalna bolus injekcija).
Biomarkeri
Biomarkeri SMA sa dijagnostičkom, prognostičkom, prediktivnom i farmakodinamičkom vrednošću korisni su za olakšavanje određivanja vremena započinjanja lečenja, određivanje odgovora na intervenciju, određivanje efekata lečenja i procenu dugoročnih ishoda. Takvi biomarkeri uključuju genetske, epigenetske, proteomske, elektrofiziološke i mere snimanja. Ovo otkriće sadrži upotrebu takvih biomarkera za olakšavanje otkrivanja stanja bolesti u poređenju sa zdravom populacijom, pružanje informacija o verovatnim zdravstvenim ishodima, evoluciji bolesti ili riziku od ponovnog pojavljivanja, olakšavanje stratifikacije fenotipske težine, identifikovanje subjekata koji će verovatno odgovoriti na lečenje i populacija pacijenata, potvrđivanje odgovora na terapiju i/ili praćenje terapijske efikasnosti.
Biomarker može biti protein neurofilamenta. Neurofilamenti su dominantni cistokeletalni element u nervnim ćelijama i igraju ulogu ne samo u pružanju mehaničke stabilnosti već i u određivanju kalibra aksona. Neurofilamenti čoveka su sačinjeni od tri proteinske podjedinice, lakog lanca neurofilamenta (NF-L), srednjeg/intermedijarnog lanca neurofilamenta (NF-M) i teškog lanca neurofilamenta (NF-H). Ovi proteini dele istu osnovnu arhitekturu kao i drugi proteini podjedinice intermedijarnog filamenta. Neurofilamenti u nervnom sistemu sisara takođe sadrže protein interneksin, a neurofilamenti u perifernom nervnom sistemu mogu da sadrže i protein periferin. Prema tome, kako se ovde koristi, pod “proteinom neurofilamenta” podrazumeva se NF-H, NF-M, NF-L, interneksin, ili periferin. Biomarker SMA može da bude jedan ili više od NF-H, NF-M, NF-L, interneksina i periferina. U određenim slučajevima, biomarker SMA je fosforilisani NF-H (pNF-H). U određenim slučajevima, biomarker SMA je fosforilisani NF-L.
U kliničkim ispitivanjima nusinersena sa odojčadi sa SMA tipova 1, 2 i presimptomatskom odojčadi, pojedinci sa SMA su se razlikovali od zdravih kontrola po pNf-H u plazmi. Započinjanje lečenja nusinersenom bilo je povezano sa brzim padom praćenim stabilizacijom pNf-H na nivoima bliskim nivoima kod zdravih kontrola. Stoga procena nivoa neurofilamenta (npr. pNf-H i/ili NfL) može da bude koristan biomarker pre ili tokom lečenja.
Nivoi neurofilamenta mogu se koristiti za utvrđivanje da li subjekt (npr. čovek) koji je primio ovde opisano antisens jedinjenje ili njegovu so odgovara na lečenje. Ovo se može proceniti dobijanjem prvog biološkog uzorka od subjekta pre, i drugog biološkog uzorka nakon, davanja terapije subjektu i merenjem nivoa neurofilamenta (npr. NF-H, NF-M ili NF-L) u takvim uzorcima. U jednom slučaju, nivo neurofilamenta je nivo pNF-H.
U određenim slučajevima, prvi biološki uzorak ili uzorci mogu da se prikupe od subjekta (npr. čoveka) u bilo koje vreme pre lečenja, na primer, nedelju dana pre, nekoliko dana pre, dan pre, nekoliko sati pre, sat pre, ili manje od sat vremena pre primene ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli. Slično tome, drugi biološki uzorak ili uzorci mogu da se prikupe od subjekta bilo kada nakon primene terapije, npr. manje od sat vremena posle, sat vremena posle, nekoliko sati posle, dan posle, nekoliko dana posle, nedelju dana posle, nekoliko nedelja posle, mesec dana posle, dva meseca posle, tri meseca posle, četiri meseca posle, pet meseci posle, 6 meseci posle, 7 meseci posle, ili 8 meseci posle primene ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli. Smanjenje nivoa neurofilamenta nakon početka lečenja ukazuje na efikasnost lečenja. U takvim slučajevima je indikovan nastavak primene terapije (npr. davanje daljih doza antisens jedinjenja u istoj ili manjoj količini kao poslednja doza primenjena pre merenja drugog nivoa neurofilamenta, i u istom ili produženom intervalu doziranja u poređenju sa poslednjom dozom primenjenom pre merenja drugog nivoa neurofilamenta). Izostanak smanjenja nivoa neurofilamenta nakon početka lečenja ukazuje na potrebu za promenom doze i/ili intervala doziranja u lečenju (npr. davanjem daljih doza antisens jedinjenja u povećanoj količini i/ili u skraćenom intervalu doziranja u poređenju sa poslednjom dozom primenjenom pre merenja drugog nivoa neurofilamenta) ili na nedostatak efikasnosti lečenja. U drugom slučaju, može se predložiti prekid lečenja i razmotriti upotrebu drugačije terapije ili terapija za lečenje SMA.
Nivo neurofilamenta može se proceniti merenjem nivoa RNK ili proteina. U nekim slučajevima se određuje nivo pNF-H. Koncentracija jednog ili više proteina neurofilamenta od interesa može da se meri bilo kojom metodom poznatom u ovoj oblasti, kao što je imunološki test. Neograničavajući primeri takvih metoda uključuju enzimski imunotest, radioimunološki test, hemiluminiscentni imunološki test, elektrohemiluminiscencijski imunotest, lateks turbidimetrijski imunotest, lateks fotometrijski imunotest, imuno-hromatografski test i western blotting. Koncentracija jednog ili više proteina od interesa može da se meri masenom spektrometrijom.
U određenim slučajevima nivo neurofilamenta (npr. pNF-H) u prvom biološkom uzorku je iznad 300 pg/mL, iznad 400 pg/mL, iznad 500 pg/mL, iznad 600 pg/mL, iznad 700 pg/mL, iznad 800 pg/mL, iznad 900 pg/mL, iznad 1000 pg/mL, iznad 1500 pg/mL, iznad 2000 pg/mL, iznad 3000 pg/mL, iznad 4000 pg/mL ili iznad 5000 pg/mL. Nivo neurofilamenta izmeren u narednom (npr. drugom) biološkom uzorku može da bude niži od nivoa neurofilamenta izmerenog u prvom biološkom uzorku. Nivo neurofilamenta izmeren u narednom (npr. drugom) biološkom uzorku može da pokaže pad veći od 30% (npr. veći od 31%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 80%, 85%, 90%, ili 95%) u odnosu na nivo neurofilamenta izmeren u prvom biološkom uzorku. Biomarker SMA može da bude bilo koji od onih opisanih u WO2011/032109.
Biomarker SMA može da bude bilo koji od onih opisanih u WO2019197954.
Biomarker SMA može da bude bilo koji od onih opisanih u WO2019/122125.
U drugom primeru izvođenja, biomarker SMA je bilo koji od onih opisanih u WO2019/147960.
Biomarker SMA može da bude bilo koji ili više od COMP, DPP4, SPP1, CLEC3B, VTN i AHSG.
Kombinacija/kombinacije bilo kojih od gore opisanih biomarkera mogu da se ispitaju iz uzorka subjekta (npr. čoveka).
Kompleti
Ovo otkriće takođe sadrži komplete za lečenje spinalne mišićne atrofije koji sadrže ovde opisano antisens jedinjenje ili njegovu so (npr. natrijumovu so). U nekim slučajevima, komplet sadrži najmanje jednu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži oko 50 mg ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli (npr. natrijumove soli) i najmanje jednu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži oko 28 mg ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli (npr. natrijumove soli). U nekim slučajevima, komplet sadrži najmanje jednu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži 50 mg ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli (npr. natrijumove soli) i najmanje jednu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži 28 mg ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli (npr. natrijumove soli). U nekim slučajevima, komplet sadrži farmaceutsku kompoziciju koja sadrži oko 50 mg ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli (npr. natrijumove soli). U nekim slučajevima, komplet sadrži farmaceutsku kompoziciju koja sadrži 50 mg ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli (npr. natrijumove soli). U drugim slučajevima, komplet sadrži farmaceutsku kompoziciju koja sadrži oko 28 mg ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli (npr. natrijumove soli). U nekim slučajevima, komplet sadrži farmaceutsku kompoziciju koja sadrži 28 mg ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli (npr. natrijumove soli). U nekim slučajevima, farmaceutska kompozicija je formulisana u PBS-u ili aCSF-u. U nekim slučajevima, komplet sadrži ovde opisano antisens jedinjenje ili njegovu so (npr. natrijumovu so) razblaženo u 5 mL PBS ili aCSF. U nekim slučajevima, komplet sadrži ovde opisano antisens jedinjenje ili njegovu so (npr. natrijumovu so) u koncentraciji od 10 mg/mL. U nekim slučajevima, komplet sadrži ovde opisano antisens jedinjenje ili njegovu so (npr. natrijumovu so) u koncentraciji od 5.6 mg/mL. U određenim slučajevima, komplet sadrži farmaceutsku kompoziciju formulisanu za intratekalnu primenu. U nekim slučajevima, komplet sadrži farmaceutsku kompoziciju formulisanu za intratekalnu bolus injekciju.
U jednom slučaju, komplet može sadržati liofilizovani oblik antisens jedinjenja ili njegove soli (npr. natrijumove soli) opisanog ovde, zapreminu (npr.5 do 10 mL) razblaživača (npr. PBS, aCSF), špric za injekcije i/ili uputstva za upotrebu.
U jednom slučaju, komplet može da sadrži najmanje jednu bočicu sa jednom dozom koja sadrži 5 mL farmaceutske kompozicije, pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži 50 mg ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli, tako da koncentracija antisens jedinjenja u bočici sa jednom dozom iznosi 10 mg/mL.
U jednom slučaju, komplet može da sadrži najmanje jednu bočicu sa jednom dozom koja sadrži 5 mL farmaceutske kompozicije, pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži 28 mg ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli, tako da koncentracija antisens jedinjenja u bočici sa jednom dozom iznosi 5.6 mg/mL. U nekim slučajevima, komplet kao što je ovde opisano dalje sadrži špric za injekcije i/ili uputstva za upotrebu.
U jednom slučaju, komplet može da sadrži (i) najmanje jednu bočicu sa jednom dozom koja sadrži 5 mL farmaceutske kompozicije, pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži 50 mg ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli, tako da koncentracija antisens jedinjenja u bočici sa jednom dozom iznosi 10 mg/mL; i (ii) najmanje jednu bočicu sa jednom dozom koja sadrži 5 mL farmaceutske kompozicije, gde farmaceutska kompozicija sadrži 28 mg ovde opisanog antisens jedinjenja ili njegove soli, tako da koncentracija antisens jedinjenja u bočici sa jednom dozom iznosi 5.6 mg/mL. U nekim slučajevima, komplet kao što je ovde opisano dalje sadrži špric za injekcije i/ili uputstva za upotrebu.
Sledeći primeri su dati za bolju ilustraciju pronalaska za koji se traži zaštita i ne treba ih tumačiti kao ograničavanje obima pronalaska. U meri u kojoj se spominju određeni materijali, to je samo u svrhu ilustracije i nema za cilj da ograniči pronalazak. Stručnjak u ovoj oblasti može da razvije ekvivalentna sredstva ili reaktante bez primene inventivnih napora i bez odstupanja od obima pronalaska.
Primeri
Primer 1: Populacione PK/PD analize nusinersena
U kliničkim studijama nusinersena kod subjekata sa SMA, subjekti koji su primali terapiju pre ili ubrzo nakon pojave simptoma i dijagnoze SMA uglavnom su imali bolje ishode od subjekata sa dužim trajanjem bolesti u vreme početka lečenja. U studiji infantilne forme SMA, većina smrtnih slučajeva među odojčadi lečenom nusinersenom dogodila se u prva 2 meseca studije, pre završetka režima doze opterećenja i postizanja ravnotežnih koncentracija nusinersena. S obzirom na brzo pogoršanje povezano sa SMA tipa I i važnost ranog lečenja, brže postizanje viših koncentracija nusinersena može dodatno da poveća efikasnost nusinersena i spreči ili dalje ublaži napredovanje bolesti kod pacijenata sa SMA. Rezultati studije infantilne forme SMA, zajedno sa rezultatima placebo-kontrolisane studije kod subjekata sa kasnijim početkom SMA podržavaju veću korist dobijenu postizanjem terapijske koncentracije ranije u toku bolesti, jer su subjekti u obe studije, koji su imali kraće trajanje bolesti u vreme uključivanja u studiju, imali bolje ishode od subjekata sa dužim trajanjem bolesti.
Primer 2: Odnos izloženosti i odgovora
Tokom programa kliničkog razvoja nusinersena, sprovedena je istraživačka analiza izloženosti-odgovora korišćenjem podataka za 14 subjekata sa infantilnom formom SMA koji su primali nusinersen. Rezultati ove analize pokazali su statistički značajnu pozitivnu korelaciju između izloženosti CSF nusinersenu i motoričke funkcije. Trend povezan sa dozom primećen je u postizanju motoričkih prekretnica kod subjekata, sa ranijim i većim poboljšanjem kod subjekata koji su primali doze opterećenja od 12 mg u poređenju sa subjektima koji su primali doze opterećenja od 6 mg 1, 15. i 85. dana. Svi subjekti su primali doze održavanja od 12 mg svaka 4 meseca nakon 85. dana. Razdvajanje krivih odgovora za 2 kohorte počelo je oko 29. dana i postalo je šire tokom studije.
Veće poboljšanje motoričke funkcije takođe je primećeno kod subjekata sa infantilnom formom SMA kod kojih je primenjeno češće doziranje (doze opterećenja od 12 mg 1, 15, 29. i 64. dana i doze održavanja od 12 mg svaka 4 meseca).
U studijama za istraživanje veze između izloženosti nusinersenu i kliničkog odgovora, korišćeni su podaci subjekata sa infantilnom formom SMA (subjekti <6 meseci starosti pri dijagnozi ili početku simptoma). Analize su sprovedene kako bi se okarakterisao kvantitativni odnos PK/PD za nusinersen i kako bi se utvrdilo da li je veća izloženost nusinersenu povezana sa dodatnom efikasnošću u populaciji sa infantilnom formom SMA. Sve u svemu, čini se da odnos PK/PD između zapažene Ctroughu CSF i krajnje tačke efikasnosti motoričke funkcije (promena u odnosu na početnu vrednost u CHOP-INTEND - Children’s Hospital Of Philadelphia Infant Test Of Neuromuscular Disorders - Test za neuromuskularne poremećaje kod odojčadi dečije bolnice u Filadelfiji) prati odnos Emax (Slika 1).
Projekcije modela sugerišu da će Ctroughu CSF od 23 ng/mL postići 90% maksimalnog zapaženog odgovora. Ova procenjena koncentracija je približno 2 puta veća od zapažene Ctroughu CSF (~10 ng/mL) postignute u ravnotežnom stanju sa odobrenim režimom doziranja od 12 mg. Ovi rezultati sugerišu da povećana izloženost CNS (do 20 ng/mL) može da proizvede kliničku efikasnost iznad nivoa primećenih u kliničkim studijama sprovedenim do danas. Pored toga, ova veća klinička izloženost potkrepljena je postojećom kliničkom bezbednošću i podnošljivošću uočenom u drugim studijama (maksimalna srednja vrednost [SD] Ctroughu CSF od 31.3 [24.8] ng/mL), kao i pretkliničkim rezultatima bezbednosti kod primata koji nisu ljudi (podaci nisu prikazani).
Gore opisani odnos PK/PD pokazan je prvenstveno u populaciji sa infantilnom formom SMA, zbog ograničenih podataka i manje izloženosti lekovima iz režima manje učestalog doziranja koji se koristi u populaciji sa kasnijim početkom bolesti (~4.77 ng/mL 273. dana studije). Međutim, subjekti sa SMA sa kasnijim početkom bolesti koji su primali odobreni režim (češćeg) doziranja imali su slične najniže koncentracije Ctroughu CSF (~10 ng/mL 302. dana) kao subjekti sa infantilnom formom SMA u istoj studiji (10.7 ng/mL 302. dana). Očekuje se da bi pozitivan odnos PK/PD primećen kod subjekata sa infantilnom formom SMA bio isti među tipovima SMA i starosnim grupama pacijenata koji dele sličan mehanizam delovanja bolesti i leka. Ovo je podržano preliminarnom analizom iz druge studije, koja je pokazala pozitivnu korelaciju između Ctroughu CSF i ukupnih rezultata motoričkih prekretnica kod subjekata sa infantilnom formom ili SMA sa kasnijim početkom bolesti koji su primili 12 mg nusinersena kao 4 doze opterećenja, praćene dozama održavanja od 12 mg svaka 4 meseca (podaci nisu prikazani).
Primer 3: Optimizacija doze opterećenja
PK simulacije su sprovedene sa ciljem da se identifikuju režimi doze opterećenja koji će brže proizvesti ciljnu veću izloženost lekovima (približno dvostruko povećanje) sa manje intratekalnih (IT) doza. Ove simulacije su izvedene i za populaciju sa infantilnom formom i za populaciju sa SMA sa kasnijim početkom bolesti nakon 2 godine lečenja i zasnovane su na populacionom PK modelu razvijenom sa podacima dobijenim za pacijente u uzrastu od ≤6 meseci do 18 godina sa infantilnom formom, formom sa kasnijim početkom ili presimptomatskom SMA. Budući da je prethodno modeliranje pokazalo da frekvencija doziranja na 4 meseca najbolje održava koncentraciju CSF postignutu u ravnotežnom stanju, procena učestalosti primene doza održavanja nije izvršena.
Koristeći 20 ng/mL kao kliničku ciljnu koncentraciju Ctroughu CSF i predviđene PK profile CSF iz režima sa 24 mg nusinersena (4 doze opterećenja praćene dozama održavanja svaka 4 meseca) kao referentnog režima doziranja, simulacije su izvedene za procenu dodatnih scenarija doziranja sa većim dozama i smanjenom učestalošću primene doza opterećenja. Kao što je gore navedeno, dodatna procena učestalosti primene doza održavanja nije izvršena, jer je prethodno modeliranje pokazalo da je učestalost doziranja svaka 4 meseca najbolje održavala koncentraciju CSF postignutu u ravnotežnom stanju. Pod pretpostavkom linearnosti PK, simulacije PK su izvedene i za populaciju sa infantilnom formom i za populaciju sa SMA sa kasnijim početkom bolesti nakon 2 godine lečenja korišćenjem populacionog PK modela razvijenog prema pacijentima u starosnom rasponu od ≤6 meseci do 18 godina. U odnosu na referentni režim doziranja, utvrđeno je da i 28 mg primenjeno kao 3 doze opterećenja (na dve nedelje) i 50 mg primenjeno kao 2 doze opterećenja (na dve nedelje), svaka praćena dozama održavanja od 28 mg na svaka 4 meseca, postižu brže željenu Ctroughu CSF (približno 20 ng/mL) na kraju perioda primene doza opterećenja. Nusinersen od 28 mg primenjen kao 3 doze opterećenja (na dve nedelje) imao je uporedivu predviđenu maksimalnu koncentraciju (Cmax) u CSF sa referentnim režimom doziranja, dok je režim doziranja od 50 mg iznenađujuće premašio Cmax predviđenu iz referentnog režima doziranja. Sprovedene su studije bezbednosti na primatima koji nisu ljudi koje procenjuju bezbednost i 28 i 50 mg i one podržavaju upotrebu ovih doza.
Primer 4: Ilustrativni režimi doziranja
• Prva doza opterećenja natrijum nusinersena se primenjuje u dozi koja je ekvivalentna 50 mg nusinersena;
• Druga doza opterećenja natrijum nusinersena se primenjuje u dozi koja je ekvivalentna 50 mg nusinersena, pri čemu se druga doza opterećenja primenjuje 10 do 20 dana; 10 do 18 dana; 12 do 16 dana; ili 14 dana nakon primene prve doze opterećenja;
• Opciono, treća i/ili četvrta doza opterećenja natrijum nusinersena u dozi koja je ekvivalentna 50 mg nusinersena, pri čemu se treća/četvrta doza opterećenja primenjuje 10 do 20 dana; 10 do 18 dana; 12 do 16 dana; ili 14 dana nakon primene druge ili treće doze opterećenja;
• Jedna ili više doza održavanja natrijum nusinersena se primenjuje u dozi koja je ekvivalentna 28 mg nusinersena, pri čemu se jedna ili više doza održavanja primenjuju počevši od oko 3 do 6 meseci; 4 do 5 meseci; ili 4 meseca nakon primene poslednje doze opterećenja i primena nastavlja jednom na oko svakih 3 do 6 meseci, 4 do 5 meseci ili 4 meseca nakon toga.
Zapremina doze: 5 mL
Razblaživač: aCSF ili PBS
Primena: Intratekalna bolus injekcija
Primer 5: Ilustrativni režim doziranja
Primer poboljšanog ili visokog režima doziranja ovde opisanih antisens jedinjenja ili njihovih soli za upotrebu kod humanih subjekata kojima je to potrebno (npr. subjekti sa infantilnom formom SMA, sa SMA sa kasnijim početkom bolesti, sa adultnom formom SMA, presimptomatski za SMA) dat je u nastavku:
Doza opterećenja: doza natrijum nusinersena koja je ekvivalentna 50 mg nusinersena koja se daje 1. i 15. dana;
Doza održavanja: doza natrijum nusinersena koja je ekvivalentna 28 mg nusinersena koja se daje počevši od 4 meseca nakon druge doze opterećenja i na svaka 4 meseca nakon toga. Zapremina doze: 5 mL
Vehikulum: aCSF ili PBS
Primena: Intratekalna bolus injekcija
Primer 6: Titracioni (premošćujući) režim doziranja
Potencijalni titracioni režimi doziranja su takođe procenjeni korišćenjem PK modeliranja i simulacija kako bi se identifikovao postupak za efikasni prelazak subjekata koji su već na odobrenom režimu doziranja od 12 mg za nusinersen. Cilj ovih procena je povećanje izloženosti CSF kod ovih subjekata ciljnim koncentracijama (približno 20 ng/mL) ostvareno pojačanim režimom ili režimom primene visokih doza.
PK simulacijama su procenjivani različiti režimi doziranja sa ciljem identifikovanja šeme titracije koja ne zahteva dodatni period primene doza opterećenja (zadržava se 4-mesečni interval primene doza održavanja) i brže postiže višu ciljnu Ctroughbez povećanja rizika za pacijente. Sve simulacije su izvedene korišćenjem ažuriranog populacionog PK modela. Titracioni režimi doziranja simulirani su nakon 1 godine lečenja odobrenim režimom doziranja nusinersena od 12 mg, koji je uključivao 4 doze opterećenja od 12 mg (1, 15, 29. i 64. dana) i 2 doze održavanja koje se primenjuju na svaka 4 meseca nakon toga. Svi titracioni režimi doziranja treba da slede učestalost doziranja na 4 meseca kako bi bili u skladu sa 4-mesečnom učestalošću primene dozira održavanja odobrenog režima doziranja od 12 mg.
Ilustrativni titracioni režim doziranja (koji može da poveća izloženost CSF kod subjekta na ciljne koncentracije od približno 20 ng/mL) za ovde opisana antisens jedinjenja (npr., nusinersen ili njegovu natrijumovu so) za upotrebu kod humanih subjekata kojima je to potrebno (npr., subjekti sa infantilnom formom SMA, sa SMA sa kasnijim početkom bolesti, sa adultnom formom SMA, presimptomatski za SMA) kojima je prethodno davano 12 mg nusinersena dat je u nastavku:
Doza opterećenja: doza natrijum nusinersena koja je ekvivalentna 50 mg nusinersena koja se daje 1. dana;
Doza održavanja: doza natrijum nusinersena koja je ekvivalentna 28 mg nusinersena koja se daje počevši od četiri meseca nakon doze opterećenja i na svaka četiri meseca nakon toga.
Zapremina doze: 5 mL
Vehikulum: aCSF ili PBS
Primena: Intratekalna bolus injekcija
Primer 7: Ostali titracioni režimi
Režim 1
• Četiri meseca nakon poslednje doze natrijum nusinersena ekvivalentne 12 mg nusinersena, pacijentu se daje doza opterećenja natrijum nusinersena ekvivalentna 50 mg nusinersena; i
• Jedna ili više doza održavanja natrijum nusinersena ekvivalentnih 28 mg nusinersena primenjuje se otprilike jednom na svaka četiri meseca nakon toga.
Zapremina doze: 5 mL
Vehikulum: aCSF ili PBS
Primena: Intratekalna bolus injekcija
Režim 2
• Četiri meseca nakon poslednje doze natrijum nusinersena ekvivalentne 12 mg nusinersena, pacijentu se daje prva doza opterećenja ekvivalentna 28 mg nusinersena; i
• Druga dozu opterećenja natrijum nusinersena ekvivalentna 50 mg nusinersena primenjuje se oko četiri meseca nakon prve doze opterećenja; i
• Jedna ili više doza održavanja natrijum nusinersena ekvivalentnih 28 mg nusinersena primenjuje se otprilike na svaka četiri meseca nakon toga.
Zapremina doze: 5 mL
Vehikulum: aCSF ili PBS
Primena: Intratekalna bolus injekcija
Ostali primeri izvođenja
Iako su aspekti pronalaska opisani zajedno sa njegovim detaljnim opisom, gornji opis ima za cilj da ilustruje, a ne da ograniči obim pronalaska, koji je definisan obimom priloženih patentnih zahteva. Ostali aspekti, prednosti i modifikacije su u okviru sledećih patentnih zahteva.

Claims (20)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Antisens jedinjenje koje ima sledeću strukturu:
    ili njegova so za upotrebu u lečenju spinalne mišićne atrofije (SMA) kod humanog subjekta kome je to potrebno, gde lečenje obuhvata davanje humanom subjektu najmanje dve doze opterećenja antisens jedinjenja ili njegove soli intratekalno, pri čemu najmanje dve doze opterećenja sadrže: (i) prvu dozu opterećenja antisens jedinjenja ili njegove soli koja je ekvivalentna 50 mg antisens jedinjenja; i (ii) drugu dozu opterećenja antisens jedinjenja ili njegove soli koja je ekvivalentna 50 mg antisens jedinjenja, primenjenu 10 do 20 dana nakon primene prve doze opterećenja.
  2. 2. Antisens jedinjenje ili njegova so za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde lečenje dalje obuhvata intratekalno davanje humanom subjektu najmanje jedne doze održavanja, pri čemu je najmanje jedna doza održavanja ekvivalentna 28 mg antisens jedinjenja.
  3. 3. Antisens jedinjenje ili njegova so za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde lečenje dalje obuhvata intratekalno davanje humanom subjektu doza održavanja antisens jedinjenja ili njegove soli, počevši oko 4 meseca nakon primene druge doze opterećenja i nastavljajući jednom na oko svaka 4 meseca nakon toga, pri čemu je svaka doza održavanja ekvivalentna 28 mg antisens jedinjenja.
  4. 4. Antisens jedinjenje ili njegova so za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde lečenje dalje obuhvata intratekalno davanje humanom subjektu doza održavanja antisens jedinjenja ili njegove soli, počevši 4 meseca nakon primene druge doze opterećenja i nastavljajući jednom na svaka 4 meseca nakon toga, pri čemu je svaka doza održavanja ekvivalentna 28 mg antisens jedinjenja.
  5. 5. Antisens jedinjenje ili njegova so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, pri čemu se druga doza opterećenja primenjuje 14 dana nakon primene prve doze opterećenja.
  6. 6. Antisens jedinjenje koje ima sledeću strukturu:
    ili njegova so za upotrebu u lečenju spinalne mišićne atrofije (SMA) kod humanog subjekta kome je to potrebno, pri čemu je humanom subjektu prethodno data jedna ili više doza antisens jedinjenja ili njegove soli, i pri čemu je jedna ili više prethodno primenjenih doza bila ekvivalentna 12 mg antisens jedinjenja, i lečenje obuhvata intratekalno davanje humanom subjektu: (i) doze opterećenja antisens jedinjenja ili njegove soli koja je ekvivalentna 50 mg antisens jedinjenja, primenjene oko 4 meseca nakon primene poslednje prethodno primenjene doze ekvivalentne 12 mg antisens jedinjenja; i (ii) doza održavanja antisens jedinjenja ili njegove soli, počevši oko 4 meseca nakon primene doze opterećenja i nastavljajući jednom na oko svaka 4 meseca nakon toga, pri čemu je svaka doza održavanja ekvivalentna 28 mg antisens jedinjenja.
  7. 7. Antisens jedinjenje ili njegova so za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, gde je kod humanog subjekta prethodno primenjena najmanje jedna, najmanje dve, najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet, ili jedna, dve, tri, četiri, ili pet doza antisens jedinjenja ili njegove soli, pri čemu je svaka od prethodno primenjenih doza ekvivalentna 12 mg antisens jedinjenja.
  8. 8. Antisens jedinjenje ili njegova so za upotrebu prema patentnom zahtevu 6 ili 7, pri čemu se doza opterećenja antisens jedinjenja ili njegove soli daje 4 meseca nakon primene poslednje prethodno primenjene doze ekvivalentne 12 mg antisens jedinjenja.
  9. 9. Antisens jedinjenje ili njegova so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 6 do 8, pri čemu se doze održavanja antisens jedinjenja ili njegove soli daju počevši od 4 meseca nakon primene doze opterećenja i nastavljajući jednom na svaka 4 meseca nakon toga.
  10. 10. Antisens jedinjenje ili njegova so za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, gde je kod humanog subjekta prethodno primenjeno najmanje pet doza antisens jedinjenja ili njegove soli, pri čemu je svaka od najmanje pet prethodno primenjenih doza bila ekvivalentna 12 mg antisens jedinjenja.
  11. 11. Antisens jedinjenje ili njegova so za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, gde je kod humanog subjekta prethodno primenjeno najmanje četiri doze antisens jedinjenja ili njegove soli, pri čemu je svaka od najmanje četiri prethodno primenjene doze bila ekvivalentna 12 mg antisens jedinjenja.
  12. 12. Antisens jedinjenje ili njegova so za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, gde je kod humanog subjekta prethodno primenjeno četiri doze antisens jedinjenja ili njegove soli, pri čemu je svaka od prethodno primenjenih doza bila ekvivalentna 12 mg antisens jedinjenja.
  13. 13. Antisens jedinjenje ili njegova so za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, gde je kod humanog subjekta prethodno primenjena jedna doza antisens jedinjenja ili njegove soli, pri čemu je prethodno primenjena doza bila ekvivalentna 12 mg antisens jedinjenja.
  14. 14. Antisens jedinjenje ili njegova so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, pri čemu humani subjekt ima (i) infantilnu formu SMA (SMA tipa I); (ii) SMA sa kasnijim početkom bolesti (SMA tipa II ili SMA tipa III); ili (iii) adultnu formu SMA (SMA tipa IV).
  15. 15. Antisens jedinjenje ili njegova so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, pri čemu je humani subjekt presimptomatski za SMA.
  16. 16. Antisens jedinjenje ili njegova so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15, pri čemu se humanom subjektu daje antisens jedinjenje ili njegova so pomoću igle za spinalnu anesteziju.
  17. 17. Antisens jedinjenje ili njegova so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 16, pri čemu se antisens jedinjenje ili njegova so daju u zapremini injekcije od 5.0 mL.
  18. 18. Antisens jedinjenje ili njegova so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 17, pri čemu su antisens jedinjenje ili njegova so rastvoreni u fosfatnom puferisanom fiziološkom rastvoru (PBS), ili u veštačkoj cerebrospinalnoj tečnosti (aCSF).
  19. 19. Antisens jedinjenje ili njegova so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 18, pri čemu je so antisens jedinjenja natrijumova so.
  20. 20. Antisens jedinjenje ili njegova so za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 18, pri čemu so antisens jedinjenja ima sledeću strukturu: Ċ .
RS20231128A 2019-07-19 2020-07-16 Postupci za lečenje ili prevenciju spinalne mišićne atrofije RS64879B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962876360P 2019-07-19 2019-07-19
EP20753556.8A EP3999643B1 (en) 2019-07-19 2020-07-16 Methods of treating or preventing spinal muscular atrophy
PCT/US2020/042312 WO2021016032A1 (en) 2019-07-19 2020-07-16 Methods of treating or preventing spinal muscular atrophy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64879B1 true RS64879B1 (sr) 2023-12-29

Family

ID=71995097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20231128A RS64879B1 (sr) 2019-07-19 2020-07-16 Postupci za lečenje ili prevenciju spinalne mišićne atrofije

Country Status (33)

Country Link
US (3) US20220325282A1 (sr)
EP (2) EP4335503A3 (sr)
JP (3) JP7279253B2 (sr)
KR (1) KR20220042113A (sr)
CN (1) CN114302727A (sr)
AR (1) AR119430A1 (sr)
AU (1) AU2020316997A1 (sr)
BR (1) BR112022000870A2 (sr)
CA (1) CA3149906A1 (sr)
CL (1) CL2021003602A1 (sr)
CO (1) CO2022001354A2 (sr)
CR (1) CR20220071A (sr)
DK (1) DK3999643T5 (sr)
ES (1) ES2966791T3 (sr)
FI (1) FI3999643T3 (sr)
HR (1) HRP20231515T1 (sr)
HU (1) HUE064071T2 (sr)
IL (1) IL289745A (sr)
JO (2) JOP20220007A1 (sr)
LT (1) LT3999643T (sr)
MA (1) MA62935B1 (sr)
MD (1) MD3999643T2 (sr)
MX (1) MX2022000441A (sr)
PE (1) PE20220941A1 (sr)
PH (1) PH12022550114A1 (sr)
PL (1) PL3999643T3 (sr)
PT (1) PT3999643T (sr)
RS (1) RS64879B1 (sr)
SI (1) SI3999643T1 (sr)
SM (1) SMT202300442T1 (sr)
TW (2) TWI841762B (sr)
UY (1) UY38790A (sr)
WO (1) WO2021016032A1 (sr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA39835A (fr) 2014-04-17 2017-02-22 Biogen Ma Inc Compositions et procédés de modulation de l'épissage du smn2 chez un patient
US10436802B2 (en) 2014-09-12 2019-10-08 Biogen Ma Inc. Methods for treating spinal muscular atrophy
RS64879B1 (sr) 2019-07-19 2023-12-29 Biogen Ma Inc Postupci za lečenje ili prevenciju spinalne mišićne atrofije
WO2024138018A1 (en) * 2022-12-23 2024-06-27 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Treatment of gemin5-mediated disorders

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8361977B2 (en) 2005-06-23 2013-01-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulation of SMN2 splicing
WO2008157753A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-24 Sma Foundation Methods of treatment for spinal muscular atrophy
PT3449926T (pt) 2009-06-17 2019-11-12 Cold Spring Harbor Laboratory Composições e métodos de modulação de excisões de smn2 em um sujeito
WO2011032109A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Sma Foundation Biomarkers for spinal muscular atrophy
US9833439B2 (en) * 2011-05-25 2017-12-05 Universite Paris Descartes ERK inhibitors for use in treating spinal muscular atrophy
WO2014110291A1 (en) * 2013-01-09 2014-07-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulation of smn2 splicing in a subject
US10436802B2 (en) * 2014-09-12 2019-10-08 Biogen Ma Inc. Methods for treating spinal muscular atrophy
IL264216B2 (en) * 2016-07-15 2024-04-01 Ionis Pharmaceuticals Inc Compounds and methods for modulation of smn2
TW201927241A (zh) 2017-12-21 2019-07-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 用於肌肉失能之數位生物標記
AU2019211446B2 (en) 2018-01-25 2025-07-03 Biogen Ma Inc. Methods of treating spinal muscular atrophy
IT201800004359A1 (it) 2018-04-10 2019-10-10 IDENTIFICAZIONE DI miRNA MUSCOLARI COME BIOMARCATORI E TRATTAMENTO CO-ADIUVANTE PER L’ATROFIA MUSCOLARE SPINALE
US20210308281A1 (en) * 2018-08-15 2021-10-07 Biogen Ma Inc. Combination therapy for spinal muscular atrophy
RS64879B1 (sr) 2019-07-19 2023-12-29 Biogen Ma Inc Postupci za lečenje ili prevenciju spinalne mišićne atrofije

Also Published As

Publication number Publication date
TW202438086A (zh) 2024-10-01
CL2021003602A1 (es) 2022-10-14
HUE064071T2 (hu) 2024-02-28
CR20220071A (es) 2022-04-22
JP2023100911A (ja) 2023-07-19
WO2021016032A1 (en) 2021-01-28
JOP20220007A1 (ar) 2023-01-30
JP2022540993A (ja) 2022-09-21
CN114302727A (zh) 2022-04-08
KR20220042113A (ko) 2022-04-04
AR119430A1 (es) 2021-12-15
MX2022000441A (es) 2022-03-25
SI3999643T1 (sl) 2024-01-31
US20240318182A1 (en) 2024-09-26
JP7665678B2 (ja) 2025-04-21
JOP20250103A1 (ar) 2025-05-05
PH12022550114A1 (en) 2023-04-17
DK3999643T3 (da) 2023-12-04
EP4335503A3 (en) 2024-06-05
MD3999643T2 (ro) 2024-02-29
SMT202300442T1 (it) 2024-01-10
TWI841762B (zh) 2024-05-11
AU2020316997A1 (en) 2022-03-10
EP3999643B1 (en) 2023-11-22
PT3999643T (pt) 2023-12-11
MA62935B1 (fr) 2023-11-30
EP3999643A1 (en) 2022-05-25
DK3999643T5 (da) 2024-08-05
ES2966791T3 (es) 2024-04-24
LT3999643T (lt) 2023-12-11
EP4335503A2 (en) 2024-03-13
JP2025096486A (ja) 2025-06-26
JP7279253B2 (ja) 2023-05-22
FI3999643T3 (fi) 2023-11-30
PL3999643T3 (pl) 2024-02-19
US20250230440A1 (en) 2025-07-17
TW202116331A (zh) 2021-05-01
UY38790A (es) 2021-01-29
PE20220941A1 (es) 2022-05-31
HRP20231515T1 (hr) 2024-03-01
CA3149906A1 (en) 2021-01-28
IL289745A (en) 2022-03-01
US20220325282A1 (en) 2022-10-13
CO2022001354A2 (es) 2022-03-18
BR112022000870A2 (pt) 2022-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Jiang et al. Gain of toxicity from ALS/FTD-linked repeat expansions in C9ORF72 is alleviated by antisense oligonucleotides targeting GGGGCC-containing RNAs
JP7665678B2 (ja) 脊髄性筋萎縮症を処置または予防する方法
Valsecchi et al. miR-206 reduces the severity of motor neuron degeneration in the facial nuclei of the brainstem in a mouse model of SMA
Willemen et al. Identification of FAM173B as a protein methyltransferase promoting chronic pain
Ravi et al. Genetic approaches to the treatment of inherited neuromuscular diseases
Zarrouki et al. Partial Restoration of Brain Dystrophin and Behavioral Deficits by Exon Skipping in the Muscular Dystrophy X‐Linked (mdx) Mouse
WO2019236750A2 (en) Targeted treatment of autism spectrum disorder and other neurological or psychiatric disorders
Lefebvre et al. Pathogenesis and therapeutic targets in spinal muscular atrophy (SMA)
CN113966396A (zh) 遗传性神经病和相关障碍的治疗和检测
KR20220035137A (ko) Ppm1a 억제제 및 그의 사용 방법
BR112021010660A2 (pt) Proteína de neurofilamento para guiar intervenção terapêutica sobre esclerose lateral amiotrófica
US20170105980A1 (en) Methods For Treating Nicotinic Acetylcholine Receptor Associated Diseases
Amado et al. AAV-based delivery of RNAi targeting ataxin-2 improves survival and pathology in TDP-43 mice
Guo et al. AAV9/SLC6A1 gene therapy rescues abnormal EEG patterns and cognitive behavioral deficiencies in Slc6a1–/–mice
Polavarapu et al. Partial loss of desmin expression due to a leaky splice site variant in the human DES gene is associated with neuromuscular transmission defects
Andreone et al. Durable suppression of seizures in a preclinical model of KCNT1 genetic epilepsy with divalent small interfering RNA
HK40108697A (en) Methods of treating or preventing spinal muscular atrophy
EA047168B1 (ru) Способы лечения или предотвращения спинальной мышечной атрофии
US20260022377A1 (en) Polynucleotide compositions and methods for treatment of neurodegenerative diseases
Merheb Understanding the Pathogenesis of Pol III-related Leukodystrophy
WO2024068997A2 (en) Antisense oligonucleotides for the treatment of canavan disease
EP4594491A2 (en) Antisense oligonucleotides for the treatment of canavan disease
WO2025068557A1 (en) Antisense oligonucleotides for the treatment of canavan disease