RS62034B1

RS62034B1 - Kompozicije za lečenje raka

Info

Publication number: RS62034B1
Application number: RS20210531A
Authority: RS
Inventors: Alan H Auerbach; Arie S Belldegrun
Original assignee: Janssen Oncology Inc
Priority date: 2006-08-25
Filing date: 2007-08-23
Publication date: 2021-07-30
Also published as: JP2010501575A; PT2061561E; CA2661422C; ES2869343T3; JP2024164147A; CY1115477T1; CN104306977A; JP2022185091A; PL2061561T3; HUE054495T2; EP2061561B1; CN101528308A; AU2007287098C1; AU2015221447B9; DK2061561T3; KR20200125776A; PT2478907T; NO20200775A1; NZ597830A; WO2008024484A1

Description

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovde su opisane kompozicije za lečenje karcinoma. Preciznije, kompozicije za lečenje karcinoma koje sadrže inhibitor 17α-hidroksilaze/C17-20-liaze, kao što je abirateron acetat (tj. 3β-acetoksi-17-(3-piridil) androsta-5,16-dien), u kombinacija sa prednizonom.

POZADINA PRONALASKA

[0002] Broj ljudi kojima je dijagnostikovan rak se značajno povećao. Od posebnog interesa su pojedinci kojima su dijagnostikovani poremećaji zavisni od androgena, poput raka prostate, i poremećaji zavisni od estrogena, poput raka dojke, jer se takve dijagnoze povećavaju alarmantnom brzinom.

[0003] Rak prostate je trenutno najčešći ne-kožni rak i drugi vodeći uzrok smrti povezane sa rakom kod muškaraca nakon karcinoma pluća. Primarni tok lečenja kod pacijenata kojima je dijagnostikovan rak prostate ograničen na organe je obično prostatektomija ili radioterapija. Ovi tretmani ne samo da su visoko invazivni i imaju neželjena dejstva, već takvi lokalizovani tretmani nisu efikasni za rak prostate nakon što je metastazirao. Osim toga, veliki procenat osoba koje primaju lokalizovane tretmane će patiti od ponovljenog karcinoma.

[0004] Pored toga, učestalost raka dojke kod žena se povećala od jedne na 20 u 1960. godini na jednu od osam žena u 2005. Osim toga, to je najčešći rak među belim ženama i Afroamerikankama. Slično lečenju karcinoma prostate, većina opcija za žene kojima je dijagnostikovan rak dojke je vrlo invazivna i ima značajne neželjene efekte. Takvi tretmani uključuju operaciju, zračenje i hemoterapiju.

[0005] Hormonska terapija je druga opcija lečenja za osobe kojima je dijagnostikovan rak prostate ili dojke. Hormonska terapija je oblik sistemskog lečenja raka prostate ili dojke, pri čemu se agensi za ablaciju hormona koriste za suzbijanje proizvodnje ili blokiranje efekata hormona, kao što su estrogen i progesteron u telu, za koje se veruje da pospešuju rast raka dojke, kao i testosterona i dihidrotestosterona za koje se veruje da pospešuju rast karcinoma prostate. Osim toga, hormonska terapija je manje invazivna od hirurgije i nema mnogo neželjenih efekata povezanih sa hemoterapijom ili zračenjem. Hormonska terapija se takođe može koristiti samostalno ili kao dodatna lokalizovanoj terapiji i pokazala se efikasnom kod osoba čiji rak je metastazirao.

[0006] Iako je hormonska terapija manje invazivna i može se koristiti na uznapredovalim stadijumima karcinoma, neki pojedinci kojima se primenjuje trenutni tretman hormonske terapije mo žda neće pokazati značajan odgovor ili uopšte neće pokazati nikakav odgovor na takve tretmane. Pored toga, neki pacijenti koji se leče trenutnim tretmanima hormonske terapije mogu takođe da pate od relapsnog ili rekuriranog karcinoma. Trenutno je takvim refraktornim pacijentima sa karcinomom ostavljeno vrlo malo mogu ćnosti za lečenje. O'Donnell et al (British Journal of Cancer, 2004, 90, 2317-2325) razmatra hormonski uticaj abirateron acetata na pacijente sa rakom prostate.

[0007] Uprkos napretku postignutom u lečenju karcinoma, ostaje potreba za efikasnijim načinima lečenja karcinoma kao što su, ali ne ograničavajući se na rak prostate i rak dojke. Pored toga, postoji potreba za efikasnim opcijama lečenja raka kod pacijenata koji ne reaguju na trenutne tretmane protiv raka. Tako đe, postoje potrebe za efikasnim opcijama lečenja raka za pacijente čiji karcinom je rekurirao.

REZIME PRONALASKA

[0008] Pronalazak je definisan patentnim zahtevima. Bilo koji predmet koji nije obuhva ćen patentnim zahtevima je naveden samo u informativne svrhe.

[0009] Pronalazak obezbeđuje abirateron acetat za upotrebu u metodi lečenja karcinoma prostate kod čoveka, pomenuta metoda sadrži adminitriranje pomenutom čoveku terapeutski efikasne količine abirateron acetata i terapeutski efikasne količine prednizona.

[0010] Pronalazak takođe obezbeđuje prednizon za upotrebu u metodi lečenja raka prostate kod čoveka, pomenuta metoda se sastoji od adminitriranja pomenutom čoveku terapeutski efikasne količine pomenutog prednizona i terapeutski efikasne količine abirateron acetata.

[0011] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u metodi lečenja karcinoma prostate kod čoveka, pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži terapeutski efikasnu količinu abirateron acetata i terapeutski efikasnu količinu prednizona.

[0012] Ovde su opisane metode lečenja karcinoma u kojima se terapeutski efikasna količina inhibitora 17αhidroksilaza/C17-20-liaze, kao što je abirateron acetat (tj. 3β-acetoksi-17-(3-piridil)androsta-5,16-dien), administrira pacijentu, na primer, pacijentu kome je to potrebno, u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom najmanje jednog dodatnog terapijskog agensa kao što je steroid. Takve metode takođe mogu pružiti efikasan tretman osobama sa refraktornim karcinomom, uključujući one koji se trenutno leče od raka. Prema tome, postupci mogu biti usmereni na lečenje refraktornog karcinoma kod pacijenta, u kome se pacijentu koji trenutno prima antikancerski agens administrira terapeutski efikasna koli čina inhibitora 17α-hidroksilaze/C17-20-liaze.

[0013] Kompozicija za lečenje karcinoma kod sisara može se sastojati od administriranja količine od oko 50 mg/dan do oko 2000 mg/dan abirateron acetata i količine od oko 0.01 mg/dan do oko 500 mg/ dan glukokortikoida kao što je prednizon.

[0014] Ovde su takođe opisane kompozicije za lečenje karcinoma koje sadrže kombinaciju terapeutski efikasne količine najmanje jednog inhibitora 17α-hidroksilaze/C17-20-liaze i terapeutski efikasne količine najmanje jednog takvog steroida kao prednizon.

[0015] Konačno, razmatraju se pojedinačni oblici doziranja koji sadrže abirateron acetat i glukokortikoid, opciono sa nosačima, diluentima ili ekscipijentima. Takođe se razmatraju kitovi koji sadrže najmanje jedan inhibitor 17α-hidroksilaze/C17-20-liaze i steroid. Na primer, kit može sadržati bočicu koja sadrži abirateron acetat i drugu bočicu koja sadrži glukokortikoid.

Definicije

[0016] Kako se ovde koristi i ukoliko drugačije nije definisana reč "kancer" se odnosi na rast, deljenje ili proliferaciju abnormalnih ćelija u telu. Karcinomi koji se mogu lečiti ovde opisanim metodama i kompozicijama uključuju, ali nisu ograničeni na, rak prostate, rak dojke, rak nadbubrežne žlezde, leukemiju, limfom, mijelom, Valdenstromovu makroglobulinemiju, monoklonsku gamopatiju, benignu monoklonsku gamopatiju, bolest teških lanaca, sarkom kostiju i vezivnog tkiva, tumore mozga, rak štitne žlezde, rak pankreasa, rak hipofize, rak oka, rak vagine, rak vulve, rak grlića materice, rak materice, rak jajnika, rak jednjaka, rak želuca, rak debelog creva, rak rektuma, rak jetre, rak žučne kese, holangiokarcinom, rak pluća, rak testisa, karcinom penisa, rak usne duplje, rak kože, rak bubrega, Vilmsov tumor i rak bešike.

[0017] Kako se ovde koristi, i ukoliko nije drugačije definisano, izrazi "lečenje", "lečiti" i "tretman" uključuju iskorenjivanje, uklanjanje, modifikovanje, upravljanje ili kontrolu tumora ili primarnih, regionalnih ili metastatskihć elija ili tkiva karcinoma i minimiziranje ili odlaganjenje širenja raka.

[0018] Kako se ovde koristi, i ukoliko nije drugačije definisano, izraz "pacijent" označava životinju, uključujuć i, ali ne ograničavaju ć i se na životinju, kao što su čovek, majmun, krava, konj, ovca, svinja, pile, ć urka, prepelica, mačka, pas, miš, pacov, zec ili zamorac. U jednom aspektu otkri ć a, pacijent je sisar. U ovom pronalasku, pacijent je čovek. U određenim realizacijama, pacijent može biti odrasli muškarac. U nekim realizacijama, pacijent je muškarac starosti oko 30 godina do oko 85 godina. U određenoj realizaciji, pacijent ima ili je podložan dobijanju raka (npr. preko genetskih faktora ili faktora okoline). U drugoj realizaciji, pacijent ima ili je podložan nastanku tumora (npr. preko genetskih faktora ili faktora okoline). U drugim realizacijama, pacijent može biti kastriran ili nekastriran.

[0019] Termin "inhibitor17α-hidroksilaza/C17-20-inaze", kako se ovde koristi, odnosi se na inhibitor 17αhidroksilaze/C17-20-liaze, (koji je enzim u sintezi testosterona) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0020] Kako se ovde koristi termin "sredstvo protiv raka", se odnosi na bilo koje terapijsko sredstvo koje direktno ili indirektno ubija ćelije raka ili direktno ili indirektno sprečava, zaustavlja ili smanjuje proliferaciju ćelija karcinoma. Treba napomenuti da iako je u celoj ovoj specifikaciji i u zahtevima izraz „sredstvo protiv raka“, napisana kao imenica u jednini; na primer, „sredstvo protiv raka“, ili „to sredstvo protiv raka“ izraz „sredstvo protiv raka“ ne bi trebalo tumačiti kao da uključuje samo jedno sredstvo protiv raka.

[0021] Kako se ovde koristi, i ukoliko nije drugačije definisano, fraza „terapeutski efikasna količina“ kada se koristi u vezi sa inhibitorom 17α-hidroksilaze/C17-20-liaze ili terapijskim sredstvom označava količinu inhibitora 17α-hidroksilaza/C17-20-liaze ili terapeutsko sredstvo efikasno za lečenje ovde opisane bolesti ili poremeć aja, kao što je rak.

[0022] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije definisano, fraza "refraktorni rak" označava rak koji ne reaguje na tretman protiv raka ili rak koji ne reaguje dovoljno na tretman protiv raka. Refraktorni rak tako đe može uključivati rekurirani ili relapsirajući rak.

[0023] Kako se ovde koristi i ako nije drugačije definisano, fraza "refraktorni pacijent" označava pacijenta koji ima refraktorni rak.

[0024] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije definisano, fraza "relapsni rak" označava rak koji je svojevremeno reagovao na lečenje protiv raka, ali više ne reaguje na takav tretman ili više ne reaguje dovoljno na takav tretman.

[0025] Kako se ovde koristi i ako nije drugačije definisano, fraza „rekurirajući rak“ označava rak koji se vratio nakon što je pacijentu ranije dijagnostikovan rak, pro šao je lečenje ili mu je prethodno dijagnostikovano da nema rak.

[0026] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije definisano, termin "derivat" se odnosi na hemijski modifikovano jedinjenje, pri čemu se hemijska modifikacija odvija na jednoj ili vi še funkcionalnih grupa tog jedinjenja. Derivat može zadržati ili poboljšati farmakološku aktivnost jedinjenja iz kojeg je izveden.

[0027] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije definisano, termin "analog" se odnosi na hemijsko jedinjenje koje je strukturno slično drugom, ali se malo razlikuje po sastavu (kao kod zamene jednog atoma atomom drugog elementa ili u prisustvu određene funkcionalne grupe).

[0028] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije definisano, fraza „farmaceutski prihvatljiva so“ se odnosi na bilo koju so inhibitora 17α-hidroksilaze/C17,20-liaze koja zadržava biološku efikasnost inhibitora 17αhidroksilaze/C17,20-lijaze. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli obuhvataju, ali nisu ograni čeni na, acetate, sulfate, pirosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, fosfate, monohidrogenfosfate dihidrogenfosfate, metafosfate, pirofosfate, hloride, bromide, jodide, acetate, propionate, dekanoate, kaprilate, akrilate, formate, izobutirate, kaproate, heptanoate, propiolate, oksalate, malonate, sukcinate, suberate, sebakate, fumarate, maleate, butin-1,4-dioate, heksin-1,6-dioate, benzoate, hlorobenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, hidroksibenzoate, metoksibenzoate, ftalate, sulfonate, ksilensulfonate, filasetate, fenilpropionate, fenilbutirate, citrate, laktate, gama-hidroksibutirate, glikolate, tartarate, alkansulfonate (npr. metansulfonate ili mezilate), propansulfonate, naftalen-1-sulfonate, naftalen-2-sulfonate i mandelate. Nekoliko zvanično odobrenih soli je navedeno u Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publ. Co., Easton.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0029] Pronalazak obezbeđuje abirateron acetat za upotrebu u metodi lečenja karcinoma prostate kod čoveka, pri čemu se pomenuta metoda sastoji od administracije pomenutom čoveku terapeutski efikasne količine abirateron acetata i terapeutski efikasne količine prednizona.

[0030] Pronalazak takođe obezbeđuje prednizon za upotrebu u metodi lečenja karcinoma prostate kod čoveka, pri čemu se pomenuta metoda sastoji od administriranja pomenutom čoveku terapeutski efikasne količine navedenog prednizona i terapeutski efikasne količine abirateron acetata.

[0031] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u metodi lečenja karcinoma prostate kod čoveka, pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži terapeutski efikasnu količinu abirateron acetata i terapeutski efikasnu količinu prednizona.

[0032] Ovde opisani postupci za lečenje karcinoma uključuju administriranje sisaru, poželjno čoveku, inhibitora 17α-hidroksilaze/C17-20-liaze pored najmanje jednog terapijskog agensa, poput steroida, naro čito glukokortikoida. Ovde opisane kompozicije sadrže inhibitor 17α-hidroksilaze /C17-20-liaze i najmanje jedno dodatno terapeutsko sredstvo, poput steroida, naročito kortikosteroida ili glukokortikoida. Drugi tretmani protiv raka, kao što je administracija još jednog sredstva protiv raka, radioterapija, hemoterapija, fotodinamička terapija, hirurška intervencija ili druga imunoterapija, mogu se koristiti sa ovim metodama i kompozicijama.

Inhibitori 17α-hidroksilaze/C17-20-liaze

[0033] Pokazalo se da su inhibitori 17α-hidroksilaze/C17-20-liaze korisni u lečenju karcinoma, posebno poremećaja zavisnih od hormona kao što su poremećaji zavisni od androgena i poremećaji zavisni od estrogena poput karcinoma prostate, odnosno karcinoma dojke, kako je u US Patentu br. 5,604,213 opisao Barrie sa saradnicima.

[0034] Inhibitor 17α-hidroksilaze/C17-20-liaze sadrži abirateron acetat ili 3β-acetoksi-17-(3-piridil) androsta-5,16-dien koji ima sledeću strukturnu formulu:

i njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0035] Poželjne soli abirateron acetata i metode za proizvodnju takvih soli takođe su opisani u Privremenoj US Prijavi br. 60/603, 559 za Hunt-a. Poželjne soli uključuju, ali nisu ograničene na, acetate, citrate, laktate, alkansulfonate (npr. metan-sulfonat ili mezilat) i tartarate. Od posebnog interesa je so abirateron acetat mezilata (tj. 3β-acetoksi-17-(3-piridil)androsta-5,16-dien mezilatna so) koja ima sledeću strukturnu formulu:

[0036] Inhibitori 17α-hidroksilaza/C17-20-laze se mogu proizvesti prema bilo kojoj metodi koja je poznata stručnjaku. Na primer, takvi inhibitori mogu biti sintetizovani prema metodi opisanoj u US Patentima Br.

5,604,213 i 5,618,807 Burry sa saradnicima. Još jedan postupak pravljenja inhibitora 17α-hidroksilaze/C17-20-liaze je otkriven u US privremenoj patentnoj prijavi Burry-ja, Br. 60/603,558.

Dodatni terapeutski agensi

[0037] Inhibitori 17α-hidroksilaze /C17-20-liaze se administriraju ili kombinuju sa steroidima, kao što je kortikosteroid ili glukokortikoid. Inhibitori 17α-hidroksilaze/C17-20-liaze i steroid mogu biti administrirani u istoj ili u različitim kompozicijama. Pogodan steroid je prednizon. Količina steroida administrirana sisaru koji ima kancer je dovoljna količina za lečenje karcinoma bilo da se administrira sam ili u kombinaciji sa inhibitorom 17α-hidroksilaze/C17-20-liaze.

[0038] U jednoj realizaciji su obezbeđene kompozicije koje sadrže i abirateron acetat i prednizon. Steroidi koji su obuhvaćeni otkrićem uključuju, ali nisu ograničeni na, (1) hidrokortizon (kortizol; ciprionat (npr. CORTEF), oralni; natrijum fosfat injekciju (HYDROCORTONE PHOSPHATE); natrijum sukcinat (npr. A-HYDROCORT, Solu-CORTEF); kortizon acetat oralni ili injekcione forme, itd.), (2) deksametazon (npr.

Decadron, oralni; injekcije Decadron-LA, itd.), (3) prednizolon (npr. Delta-CORTEF, prednizolon acetat (ECONOPRED), prednizolon natrijum fosfat (HYDELTRASOL), prednizolon tebutat (HYDELTRA-TBA, itd.)) ili (4) prednizon (npr. DELTA-SONE, itd.) i njihove kombinacije. Videti, na primer, GOODMAN GILMAN's THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 10<TM>, IZDANjE 2001.

[0039] U specifičnom aspektu otkrića se razmatraju jedinični, čvrsti oralni oblici doziranja koji sadrže abirateron acetat u iznosu od oko 50 mg do oko 300 mg i steroide u iznosu od oko 0.5 mg do oko 3.0 mg, npr. glukokortikoida u jednoj kompoziciji, opciono sa ekscipijentima, nosa čima, diluentima itd. Na primer, pojedinačni oblik doziranja može sadržati oko 250 mg abirateron acetata i oko 1.0 mg, 1.25 mg, 1.5 mg ili 2.0 mg steroida.

Administracija inhibitora 17α-hidroksilaze/C17,20-liaze i Dodatnog Terapeutskog Sredstva

[0040] U određenim aspektima otkrića, inhibitor 17α-hidroksilaze/C17-20-liaze i dodatno terapeutsko sredstvo mogu biti u odvojenim kompozicijama pre administracije.

[0041] Alternativno, inhibitor 17α-hidroksilaze /C17-20-liaze i dodatni terapeutski agens mogu biti kombinovani u jednu kompoziciju za administraciju.

[0042] Inhibitor 17α-hidroksilaze/C17,20-lizaze i dodatno terapeutsko sredstvo mogu biti administrirani sekvencijalno ili simultano. Ako se administriraju sekvencijalno, redosled administracije je fleksibilan. Na primer, acetat inhibitora 17α-hidroksilaze/C17,20-liaze se može administrirati pre administracije dodatnog terapeutskog sredstva. Alternativno, administracija dodatnog terapeutskog sredstva mo že prethoditi administraciji inhibitora 17α-hidroksilaze/C17-20-liaze.

[0043] Bez obzira da li se administriraju kao odvojene kompozicije ili kao jedna kompozicija, svaka kompozicija je poželjno farmaceutski pogodna za administraciju. Osim toga, inhibitor 17α-hidroksilaze/C17,20-liaze i terapeutsko sredstvo, ako se administriraju odvojeno, mogu biti administrirani na isti ili na razli čite načine. Primeri načina administracije uključuju parenteralnu (npr. subkutanu, intramuskularnu, intraorbitalnu, intrakapsularnu intraspinalnu, intrasternalnu, intravensku, intradermalnu, intraperitonealnu, intraportalnu, intraarterijsku, intratekalnu, transmukoznu, intraartikularnu, i intrapleuralnu,), transdermalnu (npr. lokalnu), epiduralnu i mukoznu (npr. intranazalnu) injekciju ili infuziju, kao i oralnu, inhalacionu, plu ćnu i rektalnu administraciju. U određenim realizacijama, obe su oralne.

[0044] Na primer, inhibitor 17α-hidroksilaze /C17,20-liaze može biti administriran transdermalno, a dodatno terapeutsko sredstvo može biti administrirano parenteralno. Alternativno, inhibitor 17α-hidroksilaze/C17,20-liaze može biti administriran oralno, kao što je u tableti, kapleti ili kapsuli, dok dodatno terapeutsko sredstvo može biti administrirano intravenozno. Takva terapeutska sredstva koja se administriraju intravenozno uključuju, ali nisu ograničena na injekcije docetaksela, kao što je Taxotere®; injekcije paklitaksela, kao što su Paclitaxel® i injekcije mitoksantrona, kao što je Novantrone®. Takođe, dodatni terapeutski agens može biti u obliku depoa ili implantata kao što su leuprolidni depoi i implantati, npr. Viadur® i Lupron Depot®; depoi triptorelina, npr. Trelstar®; goserelin implantati, npr. Zoladex®.

[0045] Pogodna dnevna doza inhibitora 17α-hidroksilaze/C17,20-liaze zavisi od niza faktora, uključujući, prirodu težine stanja koje treba lečiti, određeni inhibitor, način primene i starost, težinu i odgovor pojedinog pacijenta. Pogodne dnevne doze inhibitora 17α-hidroksilaze/C17,20-liaze se mogu generalno kretati od oko 0.0001 mg/kg/dan do oko 1000 mg/kg/dan, ili od oko 0.001 mg/kg/dan do oko 200 mg/kg/dan, ili od oko 0.01 mg/kg/dan do oko 200 mg/kg/dan, ili od oko 0.01 mg/kg/dan do oko 100 mg/kg/dan u pojedinačnoj ili višestrukim dozama.

[0046] U nekim aspektima, inhibitor 17α-hidroksilaze /C17-20-liaze se može administrirati u količini od oko 0.004 mg/dan do oko 5000 mg/dan, ili od oko 0.04 mg/dan do oko 3000 mg/dan, ili od oko 0.4 mg/dan do oko 1500 mg/dan. U određenim aspektima, inhibitor 17α-hidroksilaze/C17-20-liaze se može administrirati u količini od oko 0.1 mg/dan do oko 2000 mg/dan ili od oko 1 mg/dan do oko 2000 mg/dan ili od oko 50 mg/dan do oko 2000 mg/dan ili od oko 100 mg/dan do oko 1500 mg/dan ili od oko 5 mg/dan do oko 1.000 mg/dan ili od oko 5 mg/dan do oko 900 mg/dan ili od oko 10 mg/dan do oko 800 mg/dan ili od oko 15 mg/dan do oko 700 mg/dan ili od oko 20 mg/dan do oko 600 mg/dan ili od oko 25 mg/dan do oko 500 mg/dan u jednoj ili više doza.

[0047] Kompozicije za upotrebu u lečenju karcinoma kod sisara mogu sadržati određenu količinu inhibitora 17α-hidroksilaze/C17-20-liaze kao što je abirateron acetat i određenu količinu glukokortikoida kao što je prednizon.

[0048] Na primer, metoda može obuhvatati administriranje abirateron acetata u iznosu od oko 50 mg/dan do oko 2000 mg/dan i prednizona u iznosu od oko 0.01 mg/dan do oko 500 mg/dan. Takođe, metoda može obuhvatati administriranje abirateron acetate u iznosu od oko 500 mg/dan do oko 1500 mg/dan i prednizona u iznosu od oko 10 mg/dan do oko 250 mg/dan.

Kompozicije koje sadrže 17α-hidroksilaza/C17-20-liaza inhibitor i Dodatno Terapeutsko Sredstvo

[0049] U određenim aspektima otkrića, smeše mogu sadržati kombinaciju inhibitora 17α-hidroksilaze/ C17-20-liaze, poželjno abirateron acetata i prednizona. Bez obzira da li se inhibitor 17 α-hidroksilaze /C17-20-liaze i dodatno terapeutsko sredstvo administriraju u odvojenim kompozicijama ili u pojedina čnim kompozicijama, kompozicije mogu imati različite oblike. Na primer, kompozicije mogu biti u obliku rastvora, suspenzija, emulzija, tableta, pilula, kapsula, prahova ili formulacija sa produženim oslobađanjem, u zavisnosti od predviđenog načina administracije.

[0050] Za lokalnu ili transdermalnu administriraciju, kompozicije mogu biti formulisane kao rastvori, gelovi, masti, kreme, suspenzije ili melemi.

[0051] Za oralnu primenu, kompozicije mogu biti formulisane kao tablete, pilule, dra žeje, trohe, kapsule, tečnosti, gelovi, sirupi, suspenzije i slično, za oralno unošenje od strane pacijenta koji se leči.

[0052] Kompozicija takođe može biti formulisana i u vidu rektalnih ili vaginalnih kompozicija kao što su supozitorije ili retencione klizme koje sadrže konvencionalne baze za supozitorije kao što su kakao puter ili drugi gliceridi.

[0053] Pored prethodno opisanih formulacija, kompozicija takođe može biti formulisana kao depo preparat. Takve dugotrajne formulacije se mogu administriratati implantacijom (na primer subkutano ili intramuskularno) ili intramuskularnom injekcijom. Tako, na primer, terapeutska sredstva mogu biti formulisana sa pogodnim polimernim ili hidrofobnim materijalima (na primer kao emulzija u prihvatljivom ulju) ili jonoizmenjivačkim smolama ili kao teško rastvorni derivati, na primer, kao slabo rastvorna so.

[0054] Pored toga, kompozicija može biti isporučena pomoću sistema sa odloženim oslobađanjem, kao što su semi-permeabilne matriksi čvrstih polimera koji sadrže kompoziciju. Uspostavljeni su različiti oblici materijala sa produženim oslobađanjem, koji su dobro poznati stručnjacima. Kapsule sa produženim oslobađanjem mogu, u zavisnosti od njihove hemijske prirode, da oslobađaju kompoziciju tokom perioda od više sati, dana, nedelja, meseci. Na primer, kapsula sa odloženim oslobađanjem može da oslobađa kompozicije tokom perioda od 100 dana ili duže. U zavisnosti od hemijske prirode i biološke stabilnosti smeše, mogu se primeniti dodatne strategije za stabilizaciju.

[0055] Kompozicije zatim mogu da sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač. Izraz "nosač" se odnosi na diluent, pomoćno sredstvo (npr. Freundov ađuvans (kompletan i nekompletan)), ekscipijent ili nosač sa kojim se terapeutik administrira.

[0056] Za parenteralnu primenu, kompozicija može da sadrži jedan ili više sledećih nosača: sterilni diluent kao što je voda za injekcije, fiziološki rastvor, fiksirana ulja, polietilen glikoli, glicerin, propilen glikol ili drugi sintetički rastvarači; antibakterijska sredstva kao što su benzil alkohol ili metil parabeni; antioksidante kao što su askorbinska kiselina ili natrijum bisulfit; helatna sredstva kao što je etilendiamintetrasirćetna kiselina; puferi kao što su acetati, citrati ili fosfati i sredstva za podešavanje toničnosti kao što je natrijum hlorid ili dekstroza. Parenteralni preparat može biti zatvoren u ampule, špriceve za jednokratnu upotrebu ili bočice sa više doza od stakla ili plastike.

[0057] Za oralne čvrste formulacije pogodni nosači uključuju punila kao što su šećeri, npr. laktoza, saharoza, manitol i sorbitol; preparate celuloze kao što su kukuruzni skrob, pšenični skrob, pirinčani skrob, krompirov skrob, želatin, guma tragakant, metil celuloza, hidroksipropilmetil-celuloza, natrijum karboksimetilceluloza, masti i ulja; sredstva za granulaciju; i vezivna sredstva kao što su mikrokristalna celuloza, tragakant guma ili želatina; agense za raspadanje, kao što je umreženi polivinilpirolidon, agar ili alginska kiselina ili njihova so kao natrijum alginat, Primogel ili kukuruzni skrob; lubrikante, kao što su magnezijum stearat ili Steroti; glidante, kao što je koloidni silicijum dioksid; sredstvo za zaslađivanje, kao što je saharoza ili saharin; ili arome, poput arome peperminta, metil salicilata ili narandže. Ako se želi, čvrsti oblici doziranja mogu biti obloženi šećerom ili enterično obloženi primenom standardnih tehnika.

[0058] Za intravensku primenu, pogodni nosači uključuju fiziološki slani rastvor, bakteriostatsku vodu, fiziološki rastvor puferisan fosfatom (PBS). U svim slučajevima, kompozicija mora biti sterilna i fluidna do te mere da se lako može ubrizgati špricem. Mora biti stabilna u uslovima proizvodnje i skladištenja i mora biti zaštićena od zagađujućeg delovanja mikroorganizama kao što su bakterije i gljivice. Nosač može biti rastvarač ili disperzioni medijum koji sadrži, na primer, vodu, etanol, poliol (na primer, glicerol, propilen glikol i te čni polietilen glikol i slično) i njihove odgovarajuće smeše. Odgovarajuća fluidnost se može održavati, na primer, upotrebom obloge kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzije i upotrebom površinski aktivnih supstanci. Sprečavanje delovanja mikroorganizama se može postići različitim antibakterijskim i antifungalnim agensima, na primer parabenima, hlorobutanolom, fenolom, askorbinskom kiselinom, timerosalom i slično. U mnogim slučajevima bi bilo poželjno u kompoziciju uključiti izotonične agense, na primer, šećere; polialkohole kao što su manitol, sorbitol; natrijum hlorid. Produžena apsorpcija injektabilnih kompozicija se može postići uključivanjem u kompoziciju agensa koji odlaže apsorpciju, na primer, aluminijum monostearata i želatina.

[0059] Takođe, za intravensku primenu, kompozicije mogu biti formulisane u rastvorima, po željno u fiziološki kompatibilnim puferima kao što su Henksov rastvor, Ringerov rastvor ili fiziološki slani rastvor. Rastvor može sadržati formulacione agense kao što su agensi za suspendovanje, agensi za stabilizaciju i/ili dispergovanje. U poželjnom rešenju, kompozicije su formulisane u sterilnim rastvorima.

[0060] Za transmukoznu primenu, u formulaciji se koriste penetranti koji odgovaraju barijeri za permeaciju. Takvi penetranti su opšte poznati u struci i uključuju, na primer, za transmukoznu administraciju, deterdžente, žučne soli i derivate fuzidne kiseline. Transmukozna primena se može postići upotrebom nazalnih sprejeva ili supozitorija.

[0061] Za primenu inhalacijom, smeše mogu biti formulisane kao aerosoli iz pakovanja pod pritiskom ili nebulizera, uz upotrebu pogodnog propelanta, npr. dihlorodifluorometana, trihlorofluorometana, dihlorotetrafluoroetana, ugljen-dioksida ili drugog pogodnog gasa. U slučaju aerosola pod pritiskom, jedinica doze može biti određena obezbeđivanjem ventila za isporuku odmerene količine. Kapsule i ketridži želatina za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru mogu biti formulisani tako da sadr že mešavinu praškaste smeše kompozicije i odgovarajuće praškaste baze, poput laktoze ili skroba.

[0062] Farmaceutske smeše se mogu proizvesti uobičajenim postupcima mešanja, rastvaranja, granulisanja, pravljenja dražeja, levigacije, emulgovanja, inkapsuliranja ili liofilizacije.

[0063] Jedan primer kompozicije koja sadrži inhibitor 17α-hidroksilaze/C17,20-liaze i dodatni terapeutski agens je oralna kompozicija ili kompozicija pogodna za oralnu primenu koja sadr ži abirateron acetat u kombinaciji sa steroidom. Na primer, oralna kompozicija može biti čvrsti oblik doziranja kao što je pilula, tableta ili kapsula. Oralna kompozicija može sadržati oko 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, or 1000 mg abirateron acetata. Oralna kompozicija može sadržati oko 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1.0 mg, 1.25 mg, 1.5 mg, 1.75 mg, 2.0 mg, 2.25 mg, 2.5 mg, 2.75 mg, 3.0 mg, 3.25 mg, 3.5 mg, 3.75 mg, 4.0 mg, 4.25 mg, 4.5 mg, 4.75 mg, 5.0 mg, 7.5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg ili 50 mg steroida, kao što je glukokortikoid.

[0064] U jednom aspektu, oralna kompozicija može sadržati oko 50 mg do oko 500 mg abirateron acetata i količinu od oko 0.25 mg do oko 3.5 mg steroida, kao što je prednizon. U drugim slučajevima, kompozicija može sadržati oko 50 mg do oko 300 mg abirateron acetata i količinu od oko 1.0mg do oko 2.5 mg steroida, kao što je prednizon. U drugom aspektu otkrića kompozicija može sadržati oko 50 mg do oko 300 mg abirateron acetata i oko 0.5 mg do oko 3.0 mg steroida. Na primer, oralna kompozicija mo že biti tableta koja sadrži 250 mg abirateron acetata; 1.25 mg ili 2.0 mg steroida, kao što je prednizon; i jedan ili više nosača, ekcipijenata, diluenata ili dodatnih sastojaka. Pored toga, oralna kompozicija mo že biti kapsula koja sadrži 250 mg abirateron acetata; 1.25 mg ili 2.0 mg steroida, prednizona; i jedan ili vi še nosača, ekcipijenata, diluenata ili dodatnih sastojaka.

Claims

Patentni zahtevi

1. Abirateron acetat za upotrebu u metodu lečenja raka prostate kod čoveka, navedeni metod obuhvata administriranje navedenom čoveku terapeutski efikasne količine abirateron acetata i terapeutski efikasne količine prednizona.

2. Prednizon za upotrebu u metodu lečenja raka prostate kod čoveka, navedeni metod obuhvata administriranje navedenom čoveku terapeutski efikasne količine navedenog prednizona i terapeutski efikasne količine abirateron acetata.

3. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u metodu lečenja raka prostate kod čoveka, pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži terapeutski efikasnu količinu abirateron acetata i terapeutski efikasnu količinu prednizona.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5