RS57906B1

RS57906B1 - Stabilni oralni rastvori za kombinovani api

Info

Publication number: RS57906B1
Application number: RS20181221A
Authority: RS
Inventors: Daniel Cohen; Ilya Chumakov; Serguei Nabirochkin; Viviane Bertrand
Original assignee: Pharnext
Priority date: 2013-06-05
Filing date: 2014-06-05
Publication date: 2019-01-31
Also published as: DK3003268T3; EA029478B1; HRP20181607T1; US10849851B2; HUE040023T2; CA2913331C; US20160113867A1; LT3003268T; SMT201800534T1; EP3003268B1; US10300015B2; ES2691309T3; EP3003268A1; PT3003268T; MX2015016676A; BR112015030268A2; TR201815059T4; NZ714684A; CN105473131A; EA201592227A1

Description

Opis

[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na nove farmaceutske kombinacije koje obuhvataju baklofen, sorbitol i naltrekson, i na njihove upotrebe.

[0002] Nove farmaceutske kombinacije ovog pronalaska korisne su u lečenju bolesti nervnog sistema kao što su npr. Charcot-Marie-Tooth-ova bolest, neuropatski bol, prekid uzimanja droga ili alkohola, ili Parkinsonova bolest.

[0003] Nedavno je pokazano (WO2010/139627) da je oralni kombinovani tretman na bazi oralnog davanja, kao aktivnih sastojaka, baklofena, sorbitola i naltreksona efikasan u lečenju Charcot-Marie-Tooth-ove bolesti (CMT). Kako ovi aktivni farmaceutski sastojci (API) mogu da se koriste u visoko heterogenim količinama, postoji potreba za galenskim oblikom koji pruža homogenu raspodelu API u leku uz poštovanje fizičko-hemijskih zahteva svakog leka da bi se osigurala njihova stabilnost i, da se lako progutaju, podstičući dobru usklađenost.

[0004] Baklofen je mišićni relaksant koji je odobren za lečenje prolazne spastičnosti i koji je trenutnu u razvoju za lečenje alkoholne zavisnosti i prekida uzimanja alkohola. On je derivat gama-aminobuterne kiseline (GABA) i deluje kao agonist za GABABreceptore [1]. Komercijalizovan je pod različitim farmaceutskim oblicima kao mišićni relaksant. Nedavno je na tržištu u obliku tablete i kao rastvor (na primer, Lioresal, 5mg/5mL) za oralno davanje. Tečne formulacije za infuziju takođe su razvijene, kao i kreme za topikalno nanošenje zajedno sa drugim mišićnim relaksantom, anti-inflamatornim i/ili analgetskim lekovima. Baklofen je poznat kao slabo rastvorljiv u vodenim rastvorima, a jake kiseline ili baze potrebne za povećanje rastvorljivosti baklofena često su štetne i nekompatabilne sa zahtevima za bezbednost leka [2]. Intratekalni tretman (kao što je Lioresal intrathecal, razvijen od strane Novartis) je tretman izbora kod pacijenata koji ne reaguju na ili ne mogu da tolerišu oralnu terapiju [3]. Štaviše, veruje se da je ovaj put efikasniji od oralnog puta u lečenju ozbljnih spastičnih slučajeva. U vezi sa tim, nekoliko veštačkih cerebrospinalnih tečnosti takođe je razvijeno za intratekalno davanje baklofena. WO2008/157288 opisuje tečne formulacije za koncentraciju baklofena u opsegu od 2 mg/mL do 10 mg/mL, koji je u kompleksnom multivalentnom fiziološkom jonskom rastvoru.

[0005] Sorbitol, ili glucitol, je prirodni šećerni alkohol koji se prirodno javlja u nekom voću i bobičastom voću. Uglavnom se koristi kao prehrambeni aditiv (E420), visoko rastvorljiv u vodi pri čemu je loše rastvorljiv u etanolu, obično korišćen kao zaslađivač, naročito kao zamena za šećere u dijetalnoj hrani, iako je slatkoća sorbitola slaba (oko polovine one od saharoze) u poređenju sa ostalim zamenama za šećer kao što je steviozid (oko 200 puta veća od saharoze) [4]. Sorbitol može takođe da služi kao humektant, agens za kontrolu viskoznosti, punilac i konzervans. U ovom kontekstu, može biti obezbeđen u svom kristalnom obliku, kao prah ili u rastvoru, kao 70mas.% rastvor. Zbog ovih karakteristika i zbog njegove visoke stabilnosti, veoma se koristi u prerađenoj hrani, kozmetici i farmaceutskim proizvodima. U Evropi, sorbitol je takođe komercijalizovan kao laksativ koji deluje osmotski. Tečna rektalna formulacija nalazi se na tržištu u koncentraciji od 4,465 g/5 mL. Sorbitol se takođe koristi u rastvoru za navodnjavanje (na primer, Sorbitol Irrigant, 3,3 g/100 mL).

[0006] Naltrekson je opioidni antagonist širokog spektra koji se uglavnom koristi u lečenju alkoholizma i zavisnosti od droga. To je mali molekul koji može da prođe krvno-moždanu barijeru. Njegova hidrohloridna so je poželjan oblik i farmaceutski oblici obuhvataju oralne oblike (npr. kapsule, rastvor, i polimerne mikrosfere), injektibilnu formulaciju kao i implante. Naltrekson uglavnom smanjuje ponašanja teškog opijanja i žudnje [5] i deluje blokiranjem efekata heroina. Studije su pokazale da je usklađenost više povezana sa populacijom pacijenata nego putem davanja (implantirana sredstva sa produženim dejstvom versus oralne tablete) [6-8]. Oralni rastvori za naltrekson obezbeđeni su u koncentracijama u opsegu od 1 do 5 mg po mL.

[0007] Postoji širok spektar doznih oblika za davanje lekova ili kombinacija lekova. Izbor galenskog oblika za lek regulisan je pomoću nekoliko kriterijuma koji su, na primer: inherentna fizičko-hemijska svojstva od API i potencijalni problemi kompatibilnosti između mešanih API i/ili ekscipijenasa, metabolizam API, kompatabilnost između stanja pacijenta i puta davanja (na primer kapacitet pacijenta da proguta), potencijalni uticaj doznog oblika na usklađenost kod pacijenata (palatabilnost, pogodnost upotrebe), troškovi razvoja i proizvodnje (lek treba da bude što je moguće pristupačniji za pacijenta) i zahtevi skladištenja.

[0008] Najčešći oralni dozni oblici su tablete, kapsule i tečne formulacije.

[0009] Zbog njihove jednostavne i pogodne upotrebe, tablete čine veći deo doznog oblika većine lekova. One su čvrsti dozni oblici koji sadrže API(e) i najčešće ekscipijens(e) i/ili nosač(e) koji se mogu oblikovati ili sabijati da bi se dobile tablete raznih veličina i oblika.

[0010] Kapsule su drugi oralni dozni oblik koji se sastoji od omotača unutar kog su obohvaćeni API(e), u praškastom ili granularnom obliku. Ništa manje, poslednji može da ima tu nepogodnost da se teško guta, naročito za decu, starije osobe ili pacijente sa nekom bolešću koja utiče na gutanje naročito kada API količine zahtevaju veliko stanje.

[0011] Suspenzije su tečne formulacije koje ne obuhvataju rastvorljive čvrste čestice dispergovane u rastvaraču. Suspenzije mogu da budu čvrste u tečnom obliku koje je potrebno dobro promućkati pre upotrebe da bi se izbegla varijabilnost u dozi. Alternativno, one mogu da budu dispergovane u čvrstom obliku (jedinične doze praška) koji će se razblažiti pre upotrebe. Suspenzije se takođe koriste u pripremi tableta što podrazumeva upotrebu nosećeg ekscipijensa koji je čvrst ispod date temperature, a tečan iznad druge. Ovo omogućava dobijanje tableta unutar kojih su aktivni farmaceutski sastojci homogeno dispergovani.

[0012] Rastvori su takođe tečne formulacije unutar kojih su molekuli API i ostala jedinjenja, kao što su ekscipijensi, obično homogeno dispergovani u rastvaraču. Razlika sa suspenzijama je potpuno rastvaranje API(e) u nosaču. Farmaceutski sirupi su viskozne tečnosti koje obuhvataju minimalnu dozu saharoze kao što je definisano u farmakopeji i najmanje jedan API. Kada medicinskoj brigi smeta upotreba šećera, saharoza se zamenjuje zamenama za šećere ili veštačkim zaslađivačem umešanim sa zgušnjivačem. Problem sa rastvorima je da su API više podložni hemijskoj nestabilnosti nego u ostalim doznim oblicima. Štaviše, rastvorima mora da se pažljivo rukuje da bi se izbegla potencijalne kontaminacije mikrobima koje mogu da izazovu razgradnju API i/ili izazovu intoksikaciju pacijenta.

[0013] Do danas, nema formulacije koja kombinuje baklofen, sorbitol i naltrekson u jednom, stabilnom i usklađenom-kompatibilnom farmaceutskom proizvodu. Kao što je navedeno gore, baklofen i naltrekson su komercijalizovani u tečnim kao i čvrstim formulacijama (npr. Lioresal, Antaxone). Sorbitol je komercijalizovan kao prašak (Sorbitol Delalande, 5 g, Sanofi Aventis) koji će se koristiti kao oralna suspenzija ili u tečnom obliku za rektalnu injekciju (Microlax).

[0014] Tako, postoji značajna potreba za stabilnom, homogenom uprkos velikim razlikama između API koncentracija formulacijim sa promovisanjem usklađenosti takvih lekova pogodnih za dugotrajno lečenje CMT, koja je nasledna invalidska hronična bolest.

Suština pronalaska

[0015] Ovaj pronalazak odnosi se na nove oralne kombinacije pogodne za davanje kombinovanih API kao što su baklofen, sorbitol i naltrekson kao što je definisano u patentnom zahtevu 1. Kombinacije su stabilne tokom vremena i naročito prilagođene za ponovljeno uzimanje kod humanih subjekata.

[0016] Određenije, predmet ovog pronalaska je farmaceutska kombinacija koja obuhvata, u obliku rastvora:

- baklofen, sorbitol i naltrekson,

- acetatni ili citratni pufer koji ima pH obuhvaćen između 4 i 7, poželjno između 4,5 i 5,5, i - opciono, najmanje jedan konzervans i/ili najmanje jedan agens za ukus.

[0017] Dalji predmet ovog pronalaska odnosi se na postupak za pripremu kombinacije kao što je definisana gore, koji obuhvata obezbeđivanje baklofena, sorbitola i naltreksona i umešavanje pomenutih aktivnih sastojaka u rastvor u citratnom ili acetatnom puferu koji ima pH obuhvaćen između 4 i 7.

[0018] Kombinacije ovog pronalaska mogu da obuhvataju dodatne sastojke ili ekscipijense. Mogu da se formulišu u bilo kom pogodnom sredstvu kao što je epruveta, boca, plastične ili staklene jedinične doze, štapićasta pakovanja, ampula, pipeta, itd. Obim ovog pronalaska definisan je patentnim zahtevima. Bilo kakve reference u opisu koje se odnose na postupe lečenja odnose se i na jedinjenja, farmaceutske kombinacije i lekove ovog pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom (ili za dijagnozu). Drugi predmet ovog pronalaska odnosi se na postupak za lečenje CMT kod humanog subjekta, koji obuhvata davanje kombinacije ovog pronalaska subjektu.

Detaljan opis pronalaska

[0019] Ovaj pronalazak odnosi se na nove farmaceutske kombinacije u obliku tečnih rastvora koje obuhvataju baklofen, sorbitol i naltrekson kao aktivne farmaceutske sastojke ("API"). Određenije, tečni rastvori ovog pronalaska obuhvataju API-e, puferski rastvor koji ima pH obuhvaćen između 4 i 7, pri čemu je pufer citratni ili acetatni puferski rastvor, i, opciono, najmanje jedan konzervans i/ili najmanje jedan agens za ukus. Kao što je dokumentovano, takve tečne formulacije omogućavaju stabilnu i homogenu kombinaciju pomenuta najmanje tri leka, čak i kada se koriste u veoma različitim relativnim koncentracijama, na primer od oko 8,6/300/1 (maseni odnos, respektivno), i favorizuje usklađenost.

Definicije

[0020] Unutar konteksta ovog pronalaska, pojam "rastvor" odnosi se na mešavinu jedne ili više supstanci dispergovanu molekularno (tj., rastvorenu) u rastvarajućem tečnom medijumu ili nosaču. Rastvor je poželjno homogen, u smislu da je svaki API suštinski ravnomerno raspodeljen i koncentrovan u rastvoru. Tečni rastvor može biti viskozan (kao što je situp) ili ne. Kao što je već navedeno, tečni rastvor razlikuje se od suspenzije koja obuhvata čvrste čestice dispergovane kroz tečnu fazu u kojoj nisu rastvorljive.

[0021] Pojmovi "stabilan" i "stabilnost" znače da evolucija proizvoda sa vremenom i/ili pod specifičnim okolnim uslovima (tj., temperatura, vlažnost, itd.) nema značajne efekte na njen kvalitet, bezbednost i/ili efikasnost za dati vremenski period. Može da se meri kroz formiranje proizvoda razgradnje (nečistoća), varijaciju pH, izgled, mikrobni rast, i/ili boju kao što dato u primeru u eksperimentalnom delu. Obično, kombinacije prema ovom pronalasku smatraju se kao stabilne ako se najmanje 95% početne koncentracije svakog od API nalazi nakon 4 nedelja na 25°C, i/ili ako se nikakva suštinska promena u izgledu rastvora ne primećuje tokom tog vremenskog perioda i u takvim temperaturnim uslovima. Stabilnost se poželjnije procenjuje pod uslovima relativne vlažnosti od 60%.

Kombinacije

[0022] Ovaj pronalazak odnosi se na farmaceutske kombinacije u obliku tečnih rastvora, pogodnih za oralni unos, koje obuhvataju:

- baklofen, sorbitol i naltrekson,

- puferski rastvor koji ima pH obuhvaćen između 4 i 7, poželjno citratnu ili acetatni puferski rastvor, i

- opciono, najmanje jedan konzervans i/ili najmanje jedan agens za ukus.

[0023] Kao što je dato primerom u eksperimentalnom delu, takve tečne formulacije favorizuju homogenu disperziju API, nisu podložne mikrobnoj kontaminaciji, i pokazuju dobru stabilnost za svaki od API. Prema tome, formulacija tri aktivna sastojka u jedinstvenom doznom obliku je od velikog interesa u slučaju ovog leka koji će možda da se uzima tokom celog života i za koji je dobra usklađenost, prema tome, neophodna. U posebnom primeru izvođenja, jedinični dozni oblik obuhvata 1, 1/2, 1/3 ili 1/4 dnevne terapeutske doze kombinacije. U poželjnom primeru izvođenja, jedinični dozni oblik obuhvata polovinu dnevne terapeutske doze kombinacije.

Aktivni farmaceutski sastojci

[0024] Ovaj pronalazak odnosi se na nove kombinacije koje obuhvataju, kao API, kombinaciju najmanje baklofena, sorbitola i naltreksona. Ilustrativni CAS broj(evi) dati su u tabeli 1 dole.

Tabela 1

[0025] U kombinacijama ovog pronalaska, API mogu da budu ili u obliku hemijskih jedinjenja kao posebno imenovana ili u obliku njihovih bilo kojih prihvatljivih soli, hidrata, racemata, konjugata i/ili prolekova.

[0026] Pojam "so" odnosi se na farmaceutski prihvatljiv i relativno netoksičnu adicionu so sa neorganskom ili organskom kiselinom ili bazom, od API iz kombinacije ovog pronalaska. Farmaceutsko formiranje soli sastoji se od uparivanja kiselog, baznog ili cviterjonskog molekula leka sa kontrajonom da bi se obrazovala verzija soli leka. Širok spektar hemijskih vrsti može da se koristi u reakciji neutralizacije. Farmaceutski prihvatljive soli, tako, uključuju one dobijene reagovanjem glavnog jedinjenja, koje funkcioniše kao baza, sa neorganskom ili organskom kiselinom da bi se formirala so, na primer, soli sirćetne kiseline, azotne kiseline, vinske kiseline, hlorovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metan sulfonske kiseline, kamfor sulfonske kiseline, oksalne kiseline, maleinske kiseline, sukcinatne kiseline ili limunske kiseline. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju one u kojima jedinjenje funkcioniše kao kiselina i reaguje sa odgovarajućom bazom da bi se formirale, npr., natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, amonijum, ili holin soli. Izbor soli je sada uobičajena standardna radnja u postupku razvoja leka kao što opisuju H. Stahl i C.G Wermuth u njihovom priručniku [9].

[0027] Pojam "prolek" kao što se ovde koristi odnosi se na bilo koje funkcionalne derivate (ili prekursore) od API ovog pronalaska, koji, kada se daju nekom biološkom sistemu, generiše pomenuti API kao rezultat npr., spontane hemijske reakcije(a), enzimom katalizovane hemijske reakcije(a), i/ili mateboličke hemijske reakcije(a). Prolekovi su obično neaktivni ili manje aktivni od rezultujućeg leka i mogu da se koriste, na primer, radi poboljšanja fizičko-hemijskih osobina leka, radi ciljanja leka na specifično tkivo, radi poboljšanja farmakokinetičkih i farmakodinamičkih osobina leka i/ili radi smanjenja neželjenih sporednih efekata. Neke od čestih funkcionalnih grupa koje su podložne za konstrukciju prolekova uključuju, ali nisu ograničene na, karboksilne, hidroksilne, amin, fosfatne/fosfonatne i karbonil grupe. Prolekovi koji se obično proizvode modifikacijom ovih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, estre, karbonate, karbamate, amide i fosfate. Specifično tehničko uputstvo za izbor pogodnih prolekova je opšte poznat [10-13]. Dalje, priprema prolekova može da se izvede uobičajenim postupcima poznatim prosečnim stručnjacima u tehnici. Postupci koji mogu da se koriste za sintezu ostalih prolekova opisani su u brojnim časopisima na ovu temu [11,14-18]. Na primer, arbaklofen placarbil, naveden u ChemID plus Advance database (website: chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/), je dobro poznat prolek baklofena [19,20] koji može da se koristi umesto baklofena u kombinacijama ovog pronalaska. Specifični primeri ostalih prolekova baklofena dati su u Hanafi et al, 2011 [21], posebno baklofen estri i karbamati baklofen estara. Ostali prolekovi baklofena mogu se naći u sledećim prijavama patenata: WO2010/102071, US2009197958, WO2009/096985, WO2009/061934, WO2008/086492, US2009216037, WO2005/066122, US2011021571, WO2003/077902 i WO2010/120370.

[0028] Naročito poželjni API su (RS) baklofen, D-sorbitol i naltrekson HCl.

Pufer

[0029] Kao što je naznačeno, farmaceutske kombinacije ovog pronalaska kombinuju API u pogodnom puferu. Pronalazači su zaista otkrili određene puferske uslove koji omogućavaju da se kombinuju u jednom, oralnom rastvoru, tri različita API u veoma različitim koncentracijama, dok je očuvana njihova stabilnost i bezbednost. Određenije, ovaj pronalazak pokazuje da će odgovarajući pufer imati pH obuhvaćen između 4 i 7, poželjnije između 4 i 6, još poželjnije između 4,5 i 5,5. Dalje, pronalazači iznenađujuće su otkrili da se dobra stabilnost i homogeni rastvor mogu dobiti kada se sastojci formulišu u acetatnom ili citratnom puferu. Veoma izuzetno, takve formulacije manje su podložne mikrobnoj kontaminaciji (kao što je bakterijska kontaminacija), čak i u odsustvu konzervansa.

[0030] U vezi sa ovim, ovaj pronalazak odnosi se na farmaceutsku kombinaciju u obliku tečnog rastvora, pogodnog za oralno uzimanje, koja obuhvata:

- baklofen, sorbitol i naltrekson,

- citratni ili acetatni puferski rastvor koji ima pH obuhvaćen između 4 i 7, i

- opciono, neki konzervans i/ili neki agens za ukus.

[0031] Kao što je dato primerom u eksperimentalnom delu, tečni rastvori ovog pronalaska omogućavaju održavanje stabilnosti API u skladu sa uputstvima glavnih nacionalnih zdravstvenih organa. Tečne formulacije ovog pronalaska omogućavaju homogenu disperziju API, nisu podložne mikrobiološkoj kontaminaciji, i pokazuju dobru stabilnost za svaki od API.

[0032] U poželjnom primeru izvođenja, odabrani acetatni ili citratni pufer ima pH od ili obuhvaćenu između 4,5 i 5,5.

[0033] U poželjnijem primeru izvođenja, odabrani acetatni ili citratni pufer ima pH od oko 5,5.

[0034] Iznenađujuće, eksperimentalni rezultati pokazuju da acetatni ili citratni puferi, kada se uporede sa ostalim puferi (npr., fosfatnim) daju visoku stabilnost, bez ili sa malom kontaminacijom, i visoko homogene tečne formulacije tri API. Kombinacije ovog pronalaska, naročito sa acetatnim puferom, su visoko stabilne i otporne na mikrobiološku kontaminaciju, čak i u odsustvu konzervansa. Određenije, pronalazači su takođe primetili da nema potrebe za bilo kakvim konzervansom za rastvore koji obuhvataju acetatni pufer kao nosač za zadovoljenje uslova stabilnosti.

[0035] U vezi s tim, ovaj pronalazak odnosi se na farmaceutsku kombinaciju u obliku tečnog rastvora, pogodnu za oralno uzimanje, koja obuhvata:

- baklofen, sorbitol i naltrekson,

- acetatni puferski rastvor koji ima pH obuhvaćen između 4 i 7, poželjno između 4,5 i 5,5, i

- opciono, neki agens za ukus.

[0036] Uobičajeno, takva kombinacija je bez konzervansa. Poželjnije, takva kombinacija je bez jedinjenja parahidroksibenzoata (parabena).

[0037] Zbog toga, u posebnom primeru izvođenja, takva kombinacija naročito je pogodna za upotrebu kod dece.

[0038] U nekom drugom posebnom primeru izvođenja, takva kombinacija bez parabena upakovana je u jedinične doze. Takav jedinični dozni oblik obuhvata 1, 1/2, 1/3 ili 1/4 dnevne terapeutske doze kombinacije. U poželjnom primeru izvođenja, jedinični dozni oblik obuhvata polovinu dnevne terapeutske doze.

[0039] Komponente kombinacija mogu da se koriste u različitim koncentracijama ili relativnim odnosima, koji mogu da budu podešeni od strane prosečnog stručnjaka.

[0040] U nekom primeru izvođenja, baklofen i naltrekson su prisutni u relativnom masenom odnosu baklofen/naltrekson obuhvaćenom između 2 i 20, poželjno između 5 i 10, a poželjnije od oko 8,6.

[0041] U poželjnom primeru izvođenja, sorbitol i naltrekson su prisutni u relativnom masenom odnosu sorbitol/naltrekson obuhvaćenom između 100 i 500, poželjno obuhvaćenom između 200 i 400, poželjnije od oko 300.

[0042] U poželjnom primeru izvođenja, baklofen, sorbitol i naltrekson su prisutni u rastvoru u relativnom masenom odnosu baklofen/sorbitol/naltrekson od x/y/l, pri čemu je x obuhvaćeno između 2 i 20, poželjno između 5 i 10, a poželjnije od oko 8,6, i y je obuhvaćeno između 100 i 500, poželjno obuhvaćenu između 200 i 400, poželjnije od oko 300.

[0043] U vezi s ovim, predmet ovog pronalaska je farmaceutska kombinacija u obliku rastvora koji obuhvata baklofen, sorbitol i naltrekson u relativnom masenom odnosu baklofen/sorbitol/naltrekson od x/y/1, pri čemu je x obuhvaćeno između 2 i 20, poželjno između 5 i 10, a poželjnije od oko 8,6, i y je obuhvaćeno između 100 i 500, poželjno obuhvaćeno između 200 i 400, poželjnije od oko 300.

[0044] U nekom drugom primeru izvođenja, naltrekson je prisutan u rastvoru u krajnjoj koncentraciji obuhvaćenoj između 1 i 200 µg/mL, poželjno između 10 i 100 µg/mL.

[0045] U posebnom primeru izvođenja, koncentracija naltreksona je oko 7 µg/mL.

[0046] U nekom drugom posebnom primeru izvođenja, koncentracija naltreksona je oko 14 µg/mL.

[0047] Kombinacije na bazi takvih niskih doza (tj. koncentracija naltreksona jednaka je oko 7 ili 14 µg/mL) su od posebnog interesa za pedijatrijsku upotrebu. Tako, u posebnom primeru izvođenja, takve kombinacije naročito su pogodne za pedijatrijsku formulaciju.

[0048] U poželjnom primeru izvođenja, koncentracija naltreksona je oko 70 µg/mL.

[0049] U drugom poželjnom primeru izvođenja, koncentracija naltreksona je oko 140 µg/mL.

[0050] U posebnom primeru izvođenja, koncentracija nosača , npr. citratni ili acetatni pufer, rastvora prema ovom pronalasku je 0,2 M.

[0051] U nekom posebnom primeru izvođenja, rastvor prema ovom pronalasku je bez bilo kakvog jedinjenja parabena i obuhvata:

- baklofen, sorbitol i naltrekson kao aktivne sastojke u relativnom masenom odnosu od oko 8,6/300/1 respektivno, i

- acetatni pufer kao nosač pri pH od oko 5,5, i

- opciono, neki agens za ukus.

[0052] Takve kombinacije naročito su povoljne budući da su poželjne kombinacije bez parabena, uprkos nedostatku naučnih dokaza o bilo kakvoj potencijalnoj toksičnosti parabena.

Konzervansi

[0053] U zavisnosti od doze i/ili pH i/ili prirode pufera, može da bude poželjno da se kombinaciji doda konzervans, da bi se dalje povećala njena stabilnost.

[0054] Konzervansi mogu biti odabrani od farmaceutski prihvatljivh konzervanasa kao što su parabeni, askorbinska kiselina, askorbil palmitat, benzojeva kiselina, butilovani hidroksianizol, butilovani hidroksitoluen, kalcijum askorbat, kalcijum propionat, kalcijum sorbat, kaprilna kiselina, dilauril tiodipropionat, eritorbinska kiselina, guma guaiac, glutation, kalijum bisulfit, kalijum metabisulfit, kalijum sorbat, propionska kiselina, propil galat, natrijum askorbat, natrijum benzoat, natrijum bisulfit,

1

natrijum metabisulfit, natrijum propionat, natrijum sorbat, natrijum sulfit, sorbinska kiselina, kalaj(II) hlorid, sumpor-dioksid, tiodipropionska kiselina i/ili tokoferoli.

[0055] Prema tome, u nekom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na rastvor koji obuhvata:

- baklofen, sorbitol i naltrekson kao aktivne sastojke,

- citratni ili acetatni pufer sa pH od ili obuhvaćenim između 4 i 7, poželjno pH od ili obuhvaćenim između 4,5 do 5,5, i

- najmanje jedan konzervans.

[0056] Određenije, dodavanje najmanje jednog jedinjenja parabena dokazano je efikasnim u sprečavanju mikrobnog razvoja, što je naročito povoljno za tečnu oralnu formulaciju. Najmanje jedno jedinjenje parabena može biti odabrano od benzilparabena, butilparabena, etilparabena, izobutilparabena, izopropilparabena, metilparabena, propilparabena, ili bilo koje njihove soli. Natrijum metilparaben i natrijum propilparaben naročito su poželjni.

[0057] Prema tome, u nekom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na rastvor koji obuhvata:

- baklofen, sorbitol i naltrekson kao aktivne sastojke,

- citratni pufer sa pH od ili obuhvaćenim između 4 i 7, poželjno pH od ili obuhvaćenim između 4,5 do 5,5, i

- najmanje jedan paraben.

[0058] U nekom drugom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na rastvor koji obuhvata:

- baklofen, sorbitol i naltrekson kao aktivne sastojke,

- acetatni pufer sa pH od ili obuhvaćenim između 4 i 7, poželjno pH od ili obuhvaćenim između 4,5 do 5,5, i

- najmanje jedan paraben.

[0059] U posebnom primeru izvođenja, najmanje jedno jedinjenje parabena je metil paraben i/ili propil paraben. U nekom naročitom primeru izvođenja, najmanje jedno jedinjenje parabena je natrijum metil paraben i/ili natrijum propil paraben. Natrijum metil paraben i/ili natrijum propil paraben može da se koristi u koncentraciji od oko 0,18mas./vol.% i oko 0,02mas./vol.%, respektivno. Kao što je dato primerom u eksperimentalnom delu, pronalazači su otkrili stabilne rastvore u kojima API nisu sklona da se razgrađuju pri koncentracijama parabena daleko ispod bezbednih doza prema smernicama Evropske medicinske agencije, tj.166 mg/dan za metil paraben i 50 mg/dan za propil paraben [24]. Ovo je od posebnog interesa za upotrebu kod dece ili u doživotnim/hroničnim tretmanima.

[0060] Zatim, u nekom primeru izvođenja, doze metil parabena i propil parabena su manje od 166 i 50 mg/dan, respektivno.

[0061] U poželjnom primeru izvođenja, doze metil i propil parabena su manje od 80 i 25 mg/dan, respektivno.

[0062] U poželjnijem primeru izvođenja, doze metil i propil parabena su oko 18 i 2 mg/dan.

[0063] U nekom još poželjnijem primeru izvođenja, kombinacije ovog pronalaska su bez parabena.

Agens za ukus

[0064] U posebnom primeru izvođenja, kombinacije ovog pronalaska dalje sadrže najmanje jednu aromu ili agens za ukus. Takvi agensi mogu da maskiraju ukus API i/ili ostalih jedinjenja kao što je pufer, i olakšaju oralno uzimanje. Agensi za ukus mogu biti ili ekstrahovani iz prirodnih izvora, kao što su esencijalna ulja iz cveća, voća ili korenova, ili veštački sintetizovani. Veliki broj različitih farmaceutski prihvatljivih agenasa za ukus može da se koristi. Poželjni agensi za ukus ne ometaju kvantifikaciju API, i ne narušavaju stabilnost formulacija ovog pronalaska. Aroma treba da se doda kao funkcija njene sposobnosti da maskira neprijatan ukus. Agensi za ukus mogu biti odabrani od farmaceutski prihvatljivih aroma kao što su vanilin, izoamil acetat, acetaldehid, acetoin, akonitinska kiselina, anetol, benzaldehid, N-buterna kiselina, D- ili L-karvon cinamaldehid, citral, dekanal, diacetil, etil acetat, etil butirat, etil vanilin, eugenol, geraniol, geranil acetat, glicerol tributirat limonen, linalool, linalil acetat, 1-jabučna kiselina, metil antranilat, 3-metil-3-fenil glicidna kiselina, etil estar, ili piperonal. Poželjni agensi za ukus su vanilin ili izoamil acetat (ulje banane).

[0065] Poželjan rastvor prema ovom pronalasku, prema tome, obuhvata:

- baklofen, sorbitol i naltrekson kao aktivne sastojke,

- acetatni ili citratni pufer kao nosač sa pH od ili obuhvaćenim između 4 i 7, a poželjnije od ili obuhvaćenim između 4,5 i 5,5,

- opciono najmanje jedan konzervans, i

- agens za ukus, poželjno odabran od vanilina ili izoamil acetata.

[0066] Kada se koristi acetatni pufer kao nosač, izoamil acetat je naročito poželjan. Poželjna koncentracija za izoamil acetat je između 0,1 do 2,0 mg/mL, a poželjnije od oko 0,4 mg/mL.

[0067] Zbog toga, poželjniji rastvor prema ovom pronalasku obuhvata:

- baklofen, sorbitol i naltrekson kao aktivne sastojke, poželjno u relativnom masenom odnosu od oko 8,6/300/1 respektivno,

- acetatni pufer kao nosač sa pH obuhvaćenim između 4 i 7, poželjno između 4,5 i 5,5, i

- izoamil acetat, poželjno u koncentraciji obuhvaćenoj između 0,1 i 2,0 mg/mL.

[0068] Specifični primeri kombinacija ovog pronalaska detaljno su dati u tabeli 2 dole.

Tabela 2

Dodatna jedinjenja

[0069] Dodatna jedinjenja koja su kompatibilna sa oralnim farmaceutskim formulacijama mogu se dodati formulaciji ovog pronalaska kao potrebe identifikovane od strane prosečnog stručnjaka u tehnici. To može biti, na primer, najmanje jedan drugi kompatibilan lek ili dijetetski suplement, drugi kompatibilan ekscipijens, kao šećer ili zaslađivač, agens za bojenje, antioksidans, modifikator viskoznosti, poboljšivač ukusa, korastvarač ili konzervans.

[0070] Na primer zaslađivači ili šećeri mogu biti odabrani od: dekstroze, glicerina, maltitola, stevije, aspartama, sukraloze, neotama, kalijum acesulfama, i/ili saharina. U zavisnosti od količine šećera

1

dodatog rastvoru, može da se dobije sirup što može da se smatra povoljnom formulacijom u slučaju kada se rastvor specifično formuliše za decu.

[0071] Primeri agenasa za bojenje su E 102 (Tartrazin), E 103 (Hrizoin S), E 104 (Hinolin žuto), E 105 (Brzo žuto AB), E 110 (Oranž žuto S, Sunset žuto FCF), E 111 (Oranž GGN), E 120 (Cochineal, karminska kiselina), E 122 (Azorubin, Karmoizin), E 123 (Amarant), E 124 (Cochineal crveno A, Ponso 4 R), E 125 (Skarlet GN), E 126 (Ponso 6 R), E 131 (Patent plava V), E 132 (Indigotin indigo karmin), E 141 (Bakarni kompleksi hlorofila i hlorofilina), E 151 (Brilijantno crno BN, Crna PN), E 152 (Crna 7984), E 153 (Carbo medicinalis vegetalis (drveni ugalj)), E 160 (a), (Alfa-, Beta-, Gama-karoten), E 160 (b) (Biksin i Norbiksin (Roucou, Annatto)), E 162 (Cvekla crveno, betanin), E 171 (Titanijum dioksid), E 172 (Oksidi i hidroksidi železa), ili E 181 (Burnt umber).

[0072] U nekom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na postupak za pripremu jedne od gornjih kombinacija, koji obuhvata obezbeđivanje baklofena, sorbitola i naltreksona i umešavanje pomenutih aktivnih sastojaka u rastvor u citratnom ili acetatnom puferu koji ima pH obuhvaćen između 4 i 7. Postupak može dalje da obuhvata dodavanje jednog ili više dodatnih agenasa rastvoru, kao što su, naročito, neki konzervans i/ili neki agens za ukus. Kombinacije mogu takođe dalje da obuhvataju dodatne aktivne agense.

[0073] Poseban postupak za pripremu kombinacije ovog pronalaska obuhvata faze:

i) pripreme rastvora:

- pravljenjem oko 20% od željene krajnje zapremine acetatnog pufera (npr., 0,17 M),

- zatim rastvaranjem natrijum metil parabena i natrijum propil parabena,

- zatim zagrevanjem do 45-55°C, poželjno oko 50°C, uz mešanje do rastvaranja,

- zatim hlađenjem do oko 25-35, obično oko 30°C;

ii) pripreme drugog rastvora:

- pravljenjem oko 70% od željene krajnje zapremine acetatnog pufera (npr., 0,17 M),

- zatim dodavanjem sorbitola, naltreksona i baklofena,

- zatim mešanjem do rastvaranja;

iii) umešavanja rastvora dobijenih u fazi i) i ii), poželjno uz lagano mešanje tokom 5 minuta, iv) dodavanja agensa za ukus (npr., aroma banane) rastvoru dobijenom u fazi iii) i mešanje do rastvaranja,

v) po potrebi, podešavanja pH do 5,4 – 5,6 sa 50mas.% rastvorom NaOH ili glacijalnom sirćetnom kiselinom (>99,0%), i

vi) dopunjavanja do krajnje zapremine sa acetatnim puferom (npr., 0,17 M).

[0074] Drugi pogodan postupak za pripremu kombinacije ovog pronalaska obuhvata faze:

i) pravljenja oko 90% vode ukupne potrebne količine šarže,

ii) opciono, dodavanja natrijum metil parabena i natrijum propil parabena, zatim mešanje do rastvaranja,

iii) dodavanja natrijum acetat trihidrata i glacijalne sirćetne kiseline, zatim mešanje do rastvaranja,

iv) dodavanja sorbitola, naltreksona i baklofena,

v) dodavanja izoamil acetata, zatim mešanje do rastvaranja,

vi) po potrebi, podešavanja pH do 5,4 – 5,6 sa 50mas.% rastvorom NaOH ili glacijalnom sirćetnom kiselinom (>99,0%), i

vii) dopunjavanje do mase vodom.

[0075] Kombinacija može biti upakovana u bilo koje pogodno sredstvo ili kontejner, kao što je bočica, boca, stakleni ili plastični kontejner sa jediničnom dozom kao što je štapićasto pakovanje, epruveta, ampula, itd., obično u sterilnim uslovima. Češće, farmaceutske formulacije ovog pronalaska pripisuju se pacijentu u "pakovanjima za pacijenta" koja sadrže brojne dozne jedinice ili druga sredstva za davanje odmerenih jediničnih doza za upotrebu tokom određenog perioda lečenja u jednoj ambalaži, obično blister ambalaži. Uključivanje umetka ambalaže pokazalo je da poboljšava usklađenost pacijenta sa uputstvima lekara. Pakovanja za pacijenta obuhvataju setove jednodoznih kesica ili ampula koje sadrže odgovarajuću količinu tečne formulacije kao što je opisano ovde.

[0076] Alternativno, mogu da budu snabdevene u većem kontejneru kao boca, onda se ovaj pronalazak takođe odnosi na farmaceutski komplet delova koji obuhvata bocu koja sadrži bilo koju tečnu formulaciju kao što je opisano ovde, čep i/ili pipetu ili sistem pipete i čepa, i opciono uputstva.

1

[0077] Boca može da bude izrađena od bilo kog materijala pogodnog sa zahtevima skladištenja i upotrebe, koji obuhvata polimere, metal i staklo i tako dalje. Važno je da materijal boce ne reaguje sa komponentama tečne formulacije kako su opisane ovde. U nekom primeru izvođenja, izrađena je od stakla. Da bi se zaštitili API od azgradnje indukovane svetlošću, poželjni primer izvođenja obuhvata tamne staklene boce.

[0078] Kapacitet boce može biti prilagođen zapremini koja će se dati za period tokom kojeg je stabilna tečna formulacija kako je opisana ovde. Na primer, rastvor koji je stabilan tokom 10 dana nakon otvaranja povezan sa davanjem dve doze od 5 mL po danu može da se čuva u boci od oko 100 mL.

Prosečan stručnjak u tehnici lako će da prilagodi zapreminu boce onoj potrebnoj kao što je prethodno navedeno.

[0079] Pipeta se izrađuje od stakla, plastike ili bilo kog materijala pogodnog za upotrebu i čuvanje tečnih rastvora kako je opisano ovde. Pipeta može biti graduisana da bi se olakšalo davanje tečnog rastvora. U nekom primeru izvođenja, pipeta je graduisana pipeta od 5 mL.

[0080] Čep (ili zatvarač) je bilo koji predmet za zatvaranje otvora odgovarajućeg oblika. On obuhvata, ali nije ograničen na, zatvarače bezbedne po decu, vodootporne zatvarače, čepove povezane sa pipetom, čvrste čepove, plastične ili polimerne čepove. U nekom primeru izvođenja, čep je pričvršćen navojem na vrh boce ili stegnut sa vrhom boce.

[0081] Može biti potreban zaptivni element za zatvorenost sistema boca-čep ili boca-pipeta-čep ili boca-pipeta ili pipeta-čep. Ovaj element može se nabaviti sam po sebi i dalje da se podesi u vrat boce, ili oko pipete, ili u čep, ili može biti prethodno izveden na boci, čepu ili pipeti.

[0082] Ovaj pronalazak takođe se odnosi na komplet delova koji obuhvata ambalažu koja sadrži četiri boce tečne formulacije kao što je opisana ovde i četiri pipete namenjenje za izvlačenje potrebne količine tečne formulacije i/ili uputstva.

[0083] U drugom aspektu, ovaj pronalazak odnosi se na komplet delova koji omogućavaju pripremu rastvora prema ovom pronalasku bez posebne prethodne pripreme.

[0084] U poželjnom aspektu, ovaj pronalazak odnosi se na komplet delova koji obuhvataju nekoliko jediničnih doza kao što su ampule, štapićasta pakovanja, epruvete, itd. Ove jedinične doze su od posebnog interesa za ponovljeno davanje. Takav jedinični dozni oblik obuhvata 1, 1/2, 1/3 ili 1/4 dnevne terapeutske doze kombinacije. U nekom drugom primeru izvođenja, jedinični dozni oblik obuhvata polovinu dnevne terapeutske doze kombinacije.

1

[0085] Farmaceutske kombinacije ovog pronalaska mogu da se koriste kod subjekata sisara, naročito humanih subjekata, za lečenje bilo koje bolesti za koju je ova kombinacija efikasna, naročito bolesti nervnog sistema (npr., CMT (posebno CMT1A), neuropatski bol, prekid uzimanja droga ili alkohola, i Parkinsonova bolest). One su, određenije pogodne za lečenje CMT.

[0086] Zbog toga, u nekom primeru izvođenja, ovaj pronalazak takođe se odnosi na kombinaciju ovog pronalaska za upotrebu za lečenje CMT.

[0087] Ovaj pronalazak takođe se odnosi na postupak za lečenje bolesti nervnog sistema (npr. CMT, neuropatski bol, prekid uzimanja droga ili alkohola, Parkinsonova bolest, ...), a određenije na postupak za lečenje CMT kod subjekta kom je to potrebno, koji obuhvata davanje pomenutom subjektu neke efikasne količine kombinacije ovog pronalaska.

[0088] Dalji aspekti i prednosti ovog pronalaska biće opisni u eksperimentalnom delu koji sledi, što predstavlja ilustraciju ovog pronalaska.

Primeri

I. Rastvor kao dozni oblik

[0089] Razmatrana je upotreba i rastvora i čvrste suspenzije u formulaciji u kapsuli. Ovaj poslednji dozni oblik bazira se na upotrebi nosećeg ekscipijensa koji je čvrst ispod 40°C, i u rastopljenom stanju na oko 55°C. Tako, može da se razmatra kao dozni oblik izbora da bi se osigurala homogena disperzija naltreksona (aktivni princip prisutan je u najmanjoj količini u leku). D-alfa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat (VETPGS) odabran je kao nosač jer se naširoko koristi i dobro okarakterisan GRAS ekscipijens.

[0090] Stabilnost jedinjenja u rastvoru ili suspenziji ocenjena je merenjem preostale koncentracije API ili pojave proizvoda razgradnje nakon jedne nedelje na 25°C. Iznenađujuće, u polučvrstoj formulaciji, koncentracija baklofena pala je na oko 14%, pri čemu je nečistoća A (glavni proizvod razgradnje baklofena) porasla za 75% tokom jedne nedelje na 25°C, što pokazuje suštinski zavisnu od temperature i vremena razgradnju baklofena u polučvrstoj formulaciji, dok su API bili stabilni u rastvoru. Rezultati su sumirani u tabeli 3 dole.

Tabela 3

1

[0091] Ovi rezultati potvrđeni su testovima stabilnosti izvedenim tokom jedne nedelje na 50°C koji se smatraju indikativnim za dugotrajnu stabilnost jedinjenja prema uputstvima farmakopeje.

II. Priprema i fizičkohemijska svojstva rastvora ovog pronalaska

[0092] Tabele 4.A i 4.B dole prikazuju kombinacije u obliku rastvora koje su pripremljene (zapremina je podešena na 100 mL puferom):

Tabela 4.A

1

Tabela 4.B

1

[0093] Stabilnost ovih kombinacija u različitim uslovima je testirana. Kao što je prikazano dole, otkriveno je da su rastvori ovog pronalaska stabilni u brojnim ispitivanjima. Na primer, oni ostaju čisti i stabilni, bez pojave taloga ili razgradnje aktivnih sastojaka (cf. rezultati hemijske stabilnosti, dole). Štaviše, rastvori su podvrgnuti naizmeničnim uslovima ohlađenosti i sobne temperature, bez uočavanja bilo kakve promene u izgledu i stabilnost rastvora.

A. Hemijska stabilnost/mikrobni razvoj

[0094] Različite formulacije su ispitivane za njihovu stabilnost: promene u pogledu pH, izgleda i obojenja proveravane su tokom jednog meseca na 5°C, 25°C i 40°C u jednonedeljnim intervalima (podaci su sumirani u tabeli 5.A). I rastvori sa citratnim puferom i rastvori sa acetatnim puferom bili su stabilni u pogledu pH, obojenja i izgleda (tabela 5.A), kao i rastvori sa fosfatnim puferom. Početno posmatranje u vremenskoj tački od 1 nedelje potvrdilo je da su pH, boja i izgled rastvora br.14 i 15 bili stabilni na 25°C, 40°C i 5 - 40°C tokom 24-časovnog temperaturnog ciklusa. Rastvori br.14 i 15 dalje nisu bili podložni promenama u sadržajima baklofena, naltreksona ili sorbitola pod svakim ispitivanim uslovom (tabela 5.B). Najbolja stabilnost primećena je sa acetatnim puferom pri pH 5,5. U pogledu API razgradnje, rastvori sa citratnim i acetatnim puferom bili su veoma stabilni, čak i u odsustvu konzervansa. Otkriveno je da su formulacije sa fosfatnim puferom podložne mikrobiološkoj kontaminaciji; rastvori sa citratnim puferom, mada u manjoj meri, takođe su bili u odsustvu konzervansa (tabela 6).

[0095] Što se tiče hemijske stabilnosti API, formulacija je smatrana stabilnom kada je API koncentracija pala za manje od 5% nakon 4 nedelje na 25°C (tabela 5.A). Rastvori koji obuhvataju acetatni pufer kao nosač (br.1-3) pokazali su najbolju stabilnost. Smanjenje sadržaja baklofena primećeno je u formulacijama koje koriste fosfatni pufer kao nosač, naročito za rastvor br.5 pri čemu je primećen pad od 40% (u odnosu na početnu koncentraciju) sadržaja baklofena. Smanjenje koncentracije naltreksona primećeno je u rastvoru br.5 (sa fosfatnim puferom, pH 5,0). Smanjenje koncentracije sorbitola takođe je primećeno u rastvorima sa fosfatnim puferom (br.4 i 6).

2

[0096] Prema tome, izgleda da su acetatni i citratni puferi najbolji nosač u pogledu stabilnosti rastvora i hemijske stabilnosti API. Važno je pomenuti da rastvori sa acetatnim puferom nisu podložni mikrobiološkoj kontaminaciji (tabela 6).

Tabela 5.A

Tabela 5.B

[0097] Nekoliko konzervanasa ispitivano je (na primer propilen glikol ili parabeni) za dalje povećanje stabilnosti, naročito za kombinacije sa citratom. Otkriveno je da upotreba parabena (natrijum metil paraben i natrijum propil paraben, tabela 7) dovodi do otpornosti rastvora na bazi citrata na mikrobiološku kontaminaciju. Nasuprot tome, rastvori na bazi fosfatnog pufera nisu mogli da se stabilizuju, niti da izbegnu mikrobiološku kontaminaciju, čak i u prisustvu konzervanasa (tabele 6 i 7).

B. Palatabilnost i usklađenost

[0098] Palatabilnost je naročito važna kada su u pitanju oralni lekovi, i direktno je povezana sa usklađenošću pacijenata, naročito kada leče hronične bolesti. Preduslov za agense za ukus je da ne ometaju API i time ne ometaju njihovu stabilnost. Određenije, ne bi trebalo da utiču niti na kvalitativne niti na kvantitativne analize API.

[0099] Ispitivano je nekoliko aroma. Neke od njih su konačno odbačene jer su uticale na API i time ometale njihovu dalju kvantifikaciju. Vanilin i izoamil acetat ispitivani su za njihovu palatabilnost.

Ukratko, jedna kap svake ispitivane formulacije stavljena je na jezik volontera. Zatim su upitani da ocene palatabilnost rastvora od 0 (veoma neprijatan) do 10 (veoma prijatan).

[0100] Rastvor koji sadrži izoamil acetat dobio je najbolju ocenu.

C. Regulatorni zahtevi

[0101] Svi lekovi moraju biti u saglasnosti sa farmakopejskim smernicama koje postavljaju granice za koncentraciju nečistoća u farmaceutskim proizvodima. Potrebni kriterijumi definisani su od strane ICH (Međunarodna konferencija o harmonizaciji tehničkih zahteva za registraciju lekova za humanu upotrebu).

[0102] Ispitivana je stabilnost rastvora br.13; ostavljen je na sobnoj temperaturi tokom produženog vremenskog perioda prema specifikacijama od ICH: izgled proizvoda razgradnje API i srodnih proizvoda ocenjivan je tokom 24 meseca za rastvore čuvane na 25°C/60% relativnoj vlažnosti (RV).

[0103] Nečistoća A, to jest laktam (RS)-4-amino-3-(4-hlorofenil) buterne kiseline (Relativno retenciono vreme (RRT, HPLC analiza) 0,82-0,83), poznato je da se generiše tokom procesa sinteze baklofena i poznato je da raste tokom čuvanja leka kao proizvod razgradnje.

[0104] Supstance srodne sorbitolu koje su istraživane su manitol (RRT 1,21-1,23) i iditol (RRT 0,88-0,89).

[0105] Kao što je prikazano u tabeli 8, karakteristike proizvoda bile su kompatibilne sa regulatornim specifikacijama.

Tabela 8

2

[0106] Nakon početnog posmatranja od jedne nedelje, rastvori 14 i 15 takođe su prošli postojeće specificirane granice proizvoda leka. Kombinacije iz tabele 9 predstavljaju naročito povoljne primere izvođenja ovog pronalaska.

Tabela 9

D. Priprema proizvoda

[0107] Dva poboljšana postupka razvijena su za pripremu kombinacija ovog pronalaska. Ovi postupci opisani su dole na dva dijagrama.

2

[0108] Sledeći dijagram obezbeđuje prvi postupak proizvodnje kombinacija ovog pronalaska.

2

[0109] Kombinacije dobijene ovim postupcima reaguju na presovanje potrebno za formulacije koje kombinuju API-e sa velikom razlikom u koncentracijama u stabilnom obliku, opciono bez parabena, koje mogu da budu od posebnog interesa za decu i ljude koji moraju da uzimaju lek tokom celog života. Upotreba staklenih boca sa graduisanom pipetom ili pakovanja jediničnih doza je od velikog interesa budući da poboljšava usklađenost kod doživotnih/hroničnih invalidskih bolesti kao što je Charcot-Marie-Tooth-ova bolest.

Bibliografija

[0110]

1 Gerber U & Gähwiler BH (1994) GABAB and adenosine receptors mediate enhancement of the K+ current, IAHP, by reducing adenylyl cyclase activity in rat CA3 hippocampal neurons. J.

Neurophysiol.72, 2360-7.

2 Oka K, Yamamoto M, Nonaka T & Tomonaga M (1996) The significance of artificial cerebrospinal fluid as perfusate and endoneurosurgery. Neurosurgery 38, 733-6.

2

3 Avellino AM & Loeser JD (2000) Intrathecal baclofen for the treatment of intractable spasticity of spine or brain etiology. Neuromodulation 3, 75-81.

4 Keast RSJ, Canty TM & Breslin PAS (2004) Oral zinc sulfate solutions inhibit sweet taste perception. Chem. Senses 29, 513-21.

5 Maisel NC, Blodgett JC, Wilbourne PL, Humphreys K & Finney JW (2013) Meta-analysis of naltrexone and acamprosate for treating alcohol use disorders: when are these medications most helpful? Addiction 108, 275-293.

6 Friedmann PD, Mello D, Lonergan S, Bourgault C & O'Toole TP (2013) Aversion to injection limits acceptability of extended-release naltrexone among homeless, alcohol-dependent patients. Subst. Abus.34, 94-96.

7 Hulse GK, Morris N, Arnold-Reed D & Tait RJ (2009) Improving clinical outcomes in treating heroin dependence: randomized, controlled trial of oral or implant naltrexone. Arch. Gen. Psychiatry 66, 1108-1115.

8 Hulse GK & Basso MR (2000) The association between naltrexone compliance and daily supervision. Drug Alcohol Rev.19, 41-48.

9 Stahl PH & Wermuth CG (2008) Pharmaceutical Salts Wiley.

10 Ettmayer P, Amidon GL, Clement B & Testa B (2004) Lessons learned from marketed and investigational prodrugs. J. Med. Chem.47, 2393-404.

11 Beaumont K, Webster R, Gardner I & Dack K (2003) Design of ester prodrugs to enhance oral absorption of poorly permeable compounds: challenges to the discovery scientist. Curr. Drug Metab.4, 461-85.

12 Heimbach T, Oh DM, Li LY, Rodriguez-Hornedo N, Garcia G & Fleisher D (2003) Enzymemediated precipitation of parent drugs from their phosphate prodrugs. Int. J. Pharm.261, 81-92.

13 Steffansen B, Nielsen CU, Brodin B, Eriksson AH, Andersen R & Frokjaer S (2004) Intestinal solute carriers: an overview of trends and strategies for improving oral drug absorption. Eur. J. Pharm. Sci.21, 3-16.

14 Stella VJ (2007) Prodrugs: challenges and rewards. (A. Press and Springer, eds.) Springer Singapore Pte. Limited, New-York.

2

15 Stella VJ (2004) Prodrugs as therapeutics. Expert Opin. Ther. Pat.14, 277-280.

16 Stella VJ & Nti-Addae KW (2007) Prodrug strategies to overcome poor water solubility.Adv. Drug Deliv. Rev.59, 677-94.

17 Higuchi T & Stella VJ (1975) Pro-drugs as Novel Drug Delivery System, ACS Sympos American Chemical Society, Washington, DC.

18 Roche EB (1977) Design of biopharmaceutical properties through prodrugs and analogs: a symposium, American P The Academy, Washington, DC.

19 La1 R, Sukbuntherng J, Tai EHL, Upadhyay S, Yao F, Warren MS, Luo W, Bu L, Nguyen S, Zamora J, Peng G, Dias T, Bao Y, Ludwikow M, Phan T, Scheuerman RA, Yan H, Gao M, Wu QQ, Annamalai T, Raillard SP, Koller K, Gallop MA & Cundy KC (2009) Arbaclofen placarbil, a novel R-baclofen prodrug: improved absorption, distribution, metabolism, and elimination properties compared with R-baclofen. J. Pharmacol. Exp. Ther.330, 911-21.

20 Xu F, Peng G, Phan T, Dilip U, Chen JL, Chernov-Rogan T, Zhang X, Grindstaff K, Annamalai T, Koller K, Gallop MA & Wustrow DJ (2011) Discovery of a novel potent GABA(B) receptor agonist. Bioorg. Med. Chem. Lett.21, 6582-5.

21 Hanafi R, Mosad S, Abouzid K, Niess R & Spahn-Langguth H (2011) Baclofen ester and carbamate prodrug candidates: a simultaneous chromatographic assay, resolution optimized with DryLab. J. Pharm. Biomed. Anal.56, 569-76.

22 Leach AR & Gillet VJ An Introduction to Chemoinformatics (Springer-Verlag New York Inc, ed.).

23 Rahman SA, Bashton M, Holliday GL, Schrader R & Thornton JM (2009) Small Molecule Subgraph Detector (SMSD) toolkit. J. Cheminform.1, 12.

24 Committee for Medicinal Products for Human (2013) Reflection paper on the use of methyland propylparaben as excipients in human medicinal products for oral use.

EMA/CHMP/SWP/272921/2012.

2

Claims

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska kombinacija koja obuhvata, u obliku rastvora:

- baklofen, sorbitol i naltrekson kao aktivne sastojke,

- acetatni ili citratni pufer koji ima pH obuhvaćen između 4 i 7, poželjno između 4,5 i 5,5, i

- opciono, najmanje jedan konzervans i/ili najmanje jedan agens za ukus.

2. Kombinacija prema zahtevu 1, u kojoj su sorbitol i naltrekson prisutni u relativnom masenom odnosu (sorbitol/naltrekson) obuhvaćenom između 100 i 500, poželjno između 200 i 400.

3. Kombinacija prema bilo kom od prethodnih zahteva, u kojoj su baklofen i naltrekson prisutni u relativnom masenom odnosu (baklofen/naltrekson) obuhvaćenom između 2 i 20, poželjno između 5 i 10.

4. Kombinacija prema bilo kom od prethodnih zahteva, u kojoj su baklofen, sorbitol i naltrekson prisutni u relativnom masenom odnosu od oko 8,6/300/1.

5. Kombinacija prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je pH pufera oko 5,5.

6. Kombinacija prema bilo kom od prethodnih zahteva, u kojoj je najmanje jedan agens za ukus izoamil acetat ili vanilin.

7. Kombinacija prema bilo kom od prethodnih zahteva, u kojoj najmanje jedan konzervans predstavlja paraben.

8. Kombinacija prema bilo kom od prethodnih zahteva, u kojoj najmanje jedan konzervans obuhvata metil paraben i/ili propil paraben.

9. Kombinacija prema zahtevu 8, kod koje su metil paraben i/ili propil paraben korišćeni u koncentraciji od oko 0,18mas./vol.% i oko 0,02mas./vol.%, respektivno.

10. Kombinacija prema bilo kom od prethodnih zahteva koja obuhvata:

- baklofen, sorbitol i naltrekson kao aktivne sastojke u relativnom masenom odnosu od oko 8,6/300/1,

- acetatni pufer koji ima pH od oko 5,5,

- oko 0,18mas./vol.% metil parahidroksibenzoata i 0,02mas./vol.% propil parahidroksibenzoata, i

- oko 0,04mas./vol.% izoamil acetata.

11. Kombinacija prema bilo kom od prethodnih zahteva 1-6, koja ne sadrži paraben i u kojoj je pufer acetatni pufer.

12. Kombinacija prema bilo kom od prethodnih zahteva, koja obuhvata najmanje jedno dodatno jedinjenje odabrano od antioksidansa(antioksidanasa), emulgatora, modifikatora viskoznosti, zaslađivača, poboljšivača ukusa, agensa(agenasa) za bojenje, korastvarača i/ili poboljšivača rastvorljivosti.

13. Kombinacija prema bilo kom od zahteva 1 do 12, za upotrebu u lečenju Charcot-Marie-Tooth-ove bolesti kod subjekta.

14. Kontejner koji obuhvata kombinaciju prema bilo kom od prethodnih zahteva.

15. Komplet koji obuhvata kontejner prema zahtevu 14 i uputstva.

16. Postupak za pripremu kombinacije prema bilo kom od zahteva 1 do 12, koji obuhvata obezbeđivanje baklofena, sorbitola i naltreksona i umešavanje pomenutih aktivnih sastojaka u rastvor u citratnom ili acetatnom puferu koji ima pH obuhvaćen između 4 i 7.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5

1